69 ont été publiées : une étude de phase 2 portant sur 20 patients avec
une AMP ayant débuté durant la petite enfance (type 1)4 et une étude de phase 1 avec 28 patients âgés de 2 à 14 ans avec une AMP de type 2 ou 3.5
Dans l’étude de phase 2, le nusinersen a significativement augmenté les scores HINE-2 et CHOP-INTEND en comparaison des valeurs ini- tiales. Dans l’étude de phase 1, le nusinersen a augmenté les scores de l’échelle HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Ex- panded) à 3 mois et 9-14 mois après la dose, sans que des effets in- désirables graves aient été rapportés.
PHARMACOLOGIE
Classe Oligonucléotide antisens
Voie d’administration Intrathécale
Formulation Flacons à usage unique à 12 mg/5 ml
Métabolisme Hydrolyse médiée par les exonucléases (3’ et 5’) Elimination Probablement rénale
Demi-vie (terminale) ~135-177 jours (LCR) ; 63-87 jours (plasma)
EFFETS INDÉSIRABLES – Dans l’étude contrôlée par injections factices, les effets indésirables les plus fréquents du nusinersen ont été des infections des voies respiratoires inférieures ou supérieures, et une constipation. Les observations effectuées durant l’étude sug- gèrent que le nusinersen pourrait provoquer des retards de crois- sance. Des effets indésirables en relations avec la ponction lombaire (PL), y compris des céphalées, des douleurs dorsales et des syn- dromes post-PL se sont produits.6 Des hyponatrémies et des érup- tions cutanées ont aussi été rapportées. Des thrombocytopénies, des anomalies de la coagulation et une toxicité rénale se sont pro- duits après l’administration de certains oligonucléotides antisens, et des baisses des plaquettes ainsi que des augmentations de la protéi- nurie ont été observées lors des essais cliniques chez quelques pa- tients traités avec le nusinersen.
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’études adéquates avec le nusinersen chez les femmes enceintes. Aucun effet embryo- fœtal n’a été observé chez des souris et des lapines à qui le médica- ment a été administré par voie sous-cutanée. Aucune donnée concernant la présence du nusinersen dans le lait maternel n’est disponible.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Le Spinraza est dis- ponible en flacons à usage unique contenant 12 mg de nusinersen
dans 5 ml. Le dosage recommandé est de 12 mg par voie intrathécale ; 5 ml de liquide céphalorachidien doivent être retirés avant l’adminis- tration. Les patients peuvent recevoir une sédation avant le traite- ment. L’utilisation de techniques d’imagerie (p. ex. fluoroscopie) peut être envisagée pour guider l’injection intrathécale, en particulier chez les patients avec une scoliose marquée ou porteurs de matériel chirur- gical. Lors de l’instauration du traitement de nusinersen, les 3 pre- mières doses doivent être administrées à 14 jours d’intervalle et la quatrième dose 30 jours après la troisième. Des doses d’entretien doivent être ensuite administrées une fois tous les quatre mois.
Aux Etats-Unis, le Spinraza est disponible seulement par le bais d’une pharmacie spécialisée. Le coût d’un flacon de 5 ml de nusi- nersen est de 125 000 USD.7 Le site internet du médicament (www.
spinraza-hcp.com) comporte un guide de 73 pages pour le rembour- sement du nusinersen. Le fabricant offre un programme de cofinan- cement complet du traitement et de son administration pour la plupart des patients qui souscrivent une assurance non gouverne- mentale. Pour ceux qui ne sont pas admissibles à ce programme de cofinancement, le fabricant dit qu’il aidera à trouver une organisa- tion de bienfaisance susceptible de fournir une assistance tierce.
CONCLUSION – L’oligonucléotide antisens nusinersen est le pre- mier médicament destiné à améliorer la fonction motrice chez les nouveau-nés et les enfants atteints d’une atrophie musculaire pro- gressive (AMP). On ignore toujours s’il peut prévenir les insuffi- sances respiratoires et les décès en cas d’AMP ayant débuté dans la petite enfance et dans quelle mesure il peut atténuer le handicap chez les enfants plus âgés. Le coût du médicament pourrait limiter son utilisation.
Références
1. Prior TW, et al. Newborn and carrier screening for spinal muscular atrophy.
Am J Med Genet A 2010;152A:1608.
2. Farrar MA, et al. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Ann Neurol 2016 Dec 27 (epub).
3. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin 2015;33: 831.
4. Finkel RS, et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet 2016;
388:3017.
5. Chiriboga CA, et al. Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS- SMN(Rx)) in children with spinal muscular atrophy. Neurology 2016;86:890.
6. Haché M, et al. Intrathecal injections in children with spinal muscular atro- phy: nusinersen clinical trial experience. J Child Neurol 2016;31:899.
7. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 mars 2017. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2017. www.fdbhealth.
com/policies/drug-pricing-policy.
Exablate Neuro pour traiter le tremblement essentiel
La FDA des Etats-Unis a approuvé l’utilisation de l’Exablate Neuro dans la thalamotomie unilatérale afin de traiter le tremblement es- sentiel réfractaire aux médicaments chez des patients âgés de ≥ 22 ans. L’Exablate Neuro utilise des ultrasons focalisés guidés par réso- nance magnétique (magnetic resonance-guided focused ultrasound : MRgFUS) pour créer des lésions dans le noyau ventral intermédiaire du thalamus. Les MRgFUS sont également homologués aux Etats- Unis pour le traitement des fibromes utérins et le traitement palliatif des douleurs dues à des métastases osseuses.
TRAITEMENT DU TREMBLEMENT ESSENTIEL – Le tremble- ment essentiel est une maladie neurologique fréquente qui provoque des secousses involontaires et rythmiques, en particulier au niveau des mains, de la tête, du cou et de la voix. Le tremblement ne menace pas la vie, mais il peut être pénible et rendre les activités quotidiennes difficiles. Les médicaments les plus efficaces pour traiter cette ma- ladie sont le bêtabloquant propranolol (Propranolol Teva et autres – F ; Inderal et autres – CH, B) et l’antiépileptique primidone (hors indica- tion) (Mysoline – F, CH, B) ; ils diminuent le tremblement d’environ 60 % chez à peu près 50 % des patients. L’antiépileptique topiramate (Epitomax et autres – F ; Topamax et autres – CH, B) représente une alternative fréquemment utilisée. Des injections de toxine botulinique ont été utilisées pour traiter le tremblement de la tête et de la voix.1,2
L’ablation chirurgicale du noyau ventral intermédiaire du thalamus est une option thérapeutique pour les cas réfractaires aux médica- ments. La stimulation cérébrale profonde au moyen d’électrodes im- plantées et la thalamotomie par radiofréquence se sont toutes deux montrées très efficaces pour supprimer le tremblement, et cela de manière immédiate. Les deux méthodes nécessitent une crânio- tomie. La stimulation cérébrale profonde provoque moins d’effets indésirables tels que des troubles de la parole, de la marche et de la cognition, et elle est réversible.
La thalamotomie par scalpel gamma (gamma knife) utilise des radia- tions pour supprimer le noyau ventral intermédiaire et ne nécessite pas de crâniotomie. Cette méthode a réduit le tremblement dans plusieurs études, mais le bénéfice peut mettre des semaines ou des mois à apparaître et des effets indésirables tardifs graves ont été rapportés.1
THALAMOTOMIE PAR MRgFUS – L’Exablate Neuro utilise des vagues d’ultrasons focalisés à haute fréquence guidés par réso- nance magnétique pour chauffer des régions précises du noyau ventral intermédiaire du thalamus à environ 55-60°C pour les dé- truire.3,4
INTERVENTION – Avant le traitement, une tomodensitométrie et une IRM de la tête du patient sont effectués pour déterminer l’épais- seur et la densité du crâne et localiser les zones cibles. La tête du patient est rasée, traitée avec un anesthésique local et immobilisée dans un cadre stéréotaxique.
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Pendant l’intervention, de l’eau froide circule autour de la tête pour refroidir le crâne, car la température de l’os peut augmenter durant l’application de l’énergie des ultrasons.3 Des sonications sublétales à basse énergie sont initialement délivrées pour tester la précision et la réponse du patient. Une fois que la précision du ciblage est confirmée, l’énergie est graduellement augmentée jusqu’à des tem- pératures suffisantes pour l’ablation des tissus (~55-60°C) et le pa- tient est testé pour estimer la réduction du tremblement. Le patient reste éveillé pour répondre aux questions durant le traitement.
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de l’Exablate Neuro était basée sur les résultats d’une étude randomisée en double aveugle, avec traitement factice, portant sur 76 patients avec un tremblement essentiel modéré à sévère n’ayant pas répondu à au moins deux trai- tements médicamenteux. Les patients ont été randomisés pour rece- voir une thalamotomie focalisée par ultrasons unilatérale ou un traitement factice. Trois mois après l’intervention, les scores moyens de tremblement controlatéral s’étaient améliorés de 47 % par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités avec les ultrasons foca- lisés et de 0,1 % chez ceux du groupe témoin (intervention factice) ; une amélioration de 40 % des scores de tremblement des mains per- sistait 12 mois après l’intervention chez les patients ayant bénéficié du traitement actif. Le score de handicap total a diminué de 62 % et celui de la qualité de vie s’est amélioré de 46 % par rapport aux va- leurs initiales chez les patients ayant reçu le traitement actif, en com- paraison d’une variation de 3 % pour les deux scores dans le groupe de l’intervention factice. Seules des améliorations minimes ont été observées pour les tremblements de la tête, du cou et de la voix et il n’y a eu aucune réduction du tremblement ipsilatéral de la main.5 Chez certains patients, le traitement par MRgFUS n’a pas permis un échauffement suffisant pour être efficace, ce qui pourrait être lié aux caractéristiques de la boîte crânienne. Dans une étude rétrospective sur 25 patients ayant eu un traitement par MRgFUS, le volume du crâne était négativement corrélé à la température maximale, alors que le rapport de densité crânienne (rapport entre os cortical et spongieux) était positivement corrélé aux températures maximales.6 Dans l’étude pivot, un des critères pour l’inclusion était un rapport de densité crânienne ≥ 0,45.
EFFETS INDÉSIRABLES – L’Exablate Neuro est seulement homo- logué pour les thalamotomies unilatérales. Les thalamotomies bila- térales ont été associées un taux plus élevé d’effets indésirables.1 Dans l’étude en double aveugle, les effets indésirables les plus fré- quemment rapportés pendant l’intervention ont été un inconfort au niveau de la tête (30 %), des vertiges (21 %) et des nausées (20 %).
Les effets indésirables postopératoires les plus fréquents ont été des paresthésies et des troubles de la démarche, qui sont survenus chez respectivement 38 et 36 % des patients du groupe actif, et ces effets persistaient à 12 mois chez 14 et 9 % des patients.
Les autres effets indésirables possibles du traitement par MRgFUS incluent des lésions des régions voisines au point de focalisation, des hémorragies nécessitant un traitement urgent, des ulcérations cutanées, la formation de cicatrices et des caillots sanguins.7 Le traitement avec l’Exablate Neuro est contre-indiqué chez les pa- tients qui ne peuvent pas avoir une IRM, comme les porteurs de dis- positifs métalliques implantés. La grossesse, une maladie rénale avancée, une hypertension sévère et des antécédents de saigne- ments anormaux sont également des contre-indications à l’utilisa- tion des traitements par MRgFUS. Celui-ci n’est pas non plus recommandé chez les patients avec des antécédents d’AVC ou de tumeurs cérébrales, ou chez ceux qui reçoivent un médicament anti- coagulant.
CONCLUSION – La thalamotomie unilatérale par ultrasons foca- lisés guidés par résonance magnétique avec l’Exablate Neuro a signi- ficativement amélioré le tremblement controlatéral de la main chez des patients présentant un tremblement essentiel réfractaire au trai- tement médicamenteux, mais les paresthésies et les troubles de la démarche postopératoires étaient fréquents et ont persisté pendant au moins une année chez certains patients. Cette intervention n’a pas été comparée à la stimulation cérébrale profonde, qui est égale- ment efficace pour réduire le tremblement et qui, contrairement à la thalamotomie, est réversible.
Références
1. Zesiewicz TA, et al. Practice parameter: therapies for essential tremor:
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2005;64:2008.
2. Zesiewicz TA, et al. Evidence-based guideline update: treatment of essen- tial tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2011;77:1752.
3. Ghanouni P, et al. Transcranial MRI-guided focused ultrasound: a review of the technologic and neurologic applications. AJR Am J Roentgenol 2015;205:150.
4. Exablate Model 4000 Type 1. Information for prescribers. Disponible à:
www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf15/p150038c.pdf. Consulté le 16 mars 2017.
5. Elias WJ. A randomized trial of focused ultrasound thalamotomy for essen- tial tremor. N Engl J Med 2016;375:730.
6. Chang WS, et al. Factors associated with successful magnetic resonance- guided focused ultrasound treatment: efficiency of acoustic energy deli- very through the skull. J Neurosurg 2016;124:411.
7. FDA. Summary of safety and effectiveness data (SSED). Disponible à:
www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf15/P150038B.pdf. Consulté le 16 mars 2017.
Acide obéticholique pour traiter la cholangite biliaire primitive
L’acide obéticholique (Ocaliva – F ; non commercialisé – CH, B), un agoniste du récepteur farnésoïde X, a été approuvé par la FDA des Etats-Unis pour le traitement de la cholangite biliaire primitive ; il est indiqué pour une utilisation en combinaison avec l’acide urso- désoxycholique (AUDC ; Delursan et autres – F ; De-ursil et autres – CH ; Ursochol et autres – B) chez les adultes avec une réponse insuffi- sante à l’AUDC et en monothérapie chez les adultes ne tolérant pas l’AUDC. L’acide obéticholique est le deuxième médicament approuvé pour cette indication ; l’AUDC était le premier.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE – La cholangite biliaire primi- tive, auparavant connue sous le nom de cirrhose biliaire primitive, est une maladie autoimmune évolutive rare des canaux biliaires in- tralobulaires pouvant conduire à une fibrose, une cirrhose et une in- suffisance hépatique.1 Elle touche le plus souvent les femmes âgées de > 40 ans.
TRAITEMENT STANDARD – L’AUDC, un acide biliaire hydrophile naturel, remplace les acides biliaires hydrophobes toxiques qui s’ac- cumulent dans le foie, favorise la cholérèse, inhibe l’apoptose des hépatocytes et exerce des effets immunomodulateurs. Il a montré qu’il réduisait le risque de cirrhose et de transplantation hépatique et qu’il améliorait la survie, mais environ un tiers des patients répondent de manière insuffisante. Le budésonide (Entocort et autres – F ;
Budenofalk et autres – F, B), le méthotrexate (Novatrex et autres – F ; Methotrexat Sandoz et autres – CH ; non commercialisé dans cette forme galénique – B), le rituximab (Mabthera – F, CH, B), les fibrates et d’autres médicaments ont été ajoutés à l’AUDC lorsque la mono- thérapie ne suffisait pas, mais les bénéfices ne sont pas clairs.2 MÉCANISME D’ACTION – L’acide obéticholique est un dérivé de l’acide chénodésoxycholique (ACDC), un acide biliaire primitif humain ; c’est un agoniste plus puissant du récepteur farnésoïde X (RFX) que l’ACDC. La stimulation des RFX, qui sont exprimés par le tissu entérohépatique, supprime la synthèse des acides biliaires et favorise leur transport hors des hépatocytes.
PHARMACOLOGIE
Classe Agoniste du récepteur farnésoïde X Formulation Comprimés à 5 et 10 mg
Voie d’administration Orale
Tmax 1,5 heure, 10 heures pour les conjugués actifs Métabolisme Conjugaison avec la taurine et la glycine
puis sécrétion dans la bile
Elimination Dans les fèces (87 %) après déconjugaison dans l’iléon et le côlon
