Sur l'absorption du salicylate de méthyle par voie cutanée et par voie pulmonaire · BabordNum

FACULTÉ

DE

MÉDECINE

ET DE PHARMACIE DE BORDEAUX

ANNÉE _{1896-1897 Hfo 5}

SUR L'ABSORPTION

DU

SALICYLATE ^DE MÉTHYLE

Par voie

cutanée

et par

voie pulmonaire

THÈSE POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE

présentée et soutenue

publiquement

le C Novembre 1896

PAR

Pierre-Emile-Benjamin LE STRAT

Néà Paris(Seine) le29Octobre1872 Elève du Service de Santé de la Marine

/ MM. ARNOZAN. professeur Président.

Examinateursdela Thèse:

)

₎

?°RaAC"E-

_{SIGALAS. agrégé}

lirofesseur-

• • •

(

_{• Juges.}^,

AUCHÉ. agrégé.

Le Candidat répondra aux questions qui lui seront faites sur les diverses parties de l'Enseignement médical.

BORDEAUX

IMPRIMERIE DU MIDI - PAUL CASSIGNOL

81 ^— RUE PORTE-DIJEAUX — 91 1896

Faculté de Médecine et de Pharmacie de Bordeaux

M. PITRES Doyen.

PROFESSEURS

MM. MIGÉ ) ^{„ *}

AZAM

[ Professeurs honoraires.

Cliniqueinterne Clinique externe...

Pathologie interne.

Pathologie et théra¬

peutique générales.

Thérapeutique Médecineopératoire.

Clinique d'accouche¬

ments Anatomie

que Anatomie

Anatomie générale et histologie

MM.

PICOT.

PITRES.

DEMONS.

LANEhONGUE.

DUPUY.

YERGELY.

ARNOZAN.

MASSE.

MOUSSOUS.

COYNE.

BOUCHARD.

VIAULT.

Physiologie Hygiène Médecinelégale Physique Chimie

Histoire naturelle ...

Pharmacie

Matière médicale....

Médecine expérimen¬

tale

Clinique ophtalmolo¬

gique

Clinique des maladies chirurgicales des en¬

fants

Clinique gynécologique

MM.

JOLYET.

LAYET.

MORACHE.

BERGONIÉ.

BLAREZ.

GUILLAUD.

FIGUIER.

de NABIAS.

FERRÉ.

BADAL.

PIECHAUD.

BOURSIER.

AGREGES Eilî EXERCICE :

sectiondemédecine (Pathologie interneetMédecine légale.) MM. MESNARD. | MM.

SABRAZÈS.

CASSAET. | Le DANTEC.

AUCHÉ.

section de chirurgie et accouchements

(MM. YILLAR. | Accouchemeuts

iMM. RIVIÈRE.

Pathologieexterne BINAUD. |

ACCoucnemenis...

■ CHAMBRELENT

l

BRAQUEHAYE

j

sectiondes sciencesanatomiques et physiologiques

IMM. PRINCETEAU | Physiologie MM. PACHON.

"j

CANNIEU. I Histoire naturelle BEILLE.

Anatomie..

section dessciencesphysiques MM. SIGALAS. | Pharmacie...

DENIGÈS. I

Physique MM. SIGALAS. | Pharmacie M. BARTHE.

Chimieet Toxicologie

COURS CORPIiÛLRII ATAIRIIS :

Clinique interne des enfants MM. MOUSSOUS.

Clinique des maladies cutanéeset syphilitiques DUBREUILH.

Clinique des maladies des voies urinaires POUSSON.

Maladies du larynx, desoreilles etdunez MOURE.

Maladies mentales RÉGIS.

Pathologieexterne

DENUCÉ.

Accouchements RIVIERE.

Chimie DENIGÈS

Le Secrétaire de la Faculté: LEMAIRE.

Par délibération du 5 août1879, la Faculté aarrêté que les opinions émises dans les Thesesqui lui sontprésentées doiventêtreconsidérées comme propres à leurs auteurs, et qu'elle n'entend leur donner ni approbation ni improbation.

A MES MAITRES

DES ÉCOLES DE MÉDECINE NAVALE DE BREST ET DE BORDEAUX

A MES MAITRES

DE LA FACULTÉ ET DES HOPITAUX DE BORDEAUX

A MES CAMARADES

DES CORPS DE SANTÉ DE LA MARINE ET DES COLONIES

A MONSIEUR LE DOCTEUR SIGALA S

PROFESSEUR AGRÉGÉ A LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE BORDEAUX

A mon Président de Thèse

MONSIEUR LE DOCTEUR ARNOZAN

PROFESSEUR BE THÉRAPEUTIQUE ^A LA FACULTÉ DE BORDEAUX

MÉDECIN DES HOPITAUX

OFFICIER DE L'INSTRUCTION PUBLIQUE

INTRODUCTION

« L'idée d'utiliserla peau pour faire absorber certains mé¬

dicaments estune idée très ancienne. Pendant de longs siè¬

cles, et

jusqu'à

nosjours, l'usage des pommades, fomenta¬

tions, bains médicamenteux, est le témoin de la _croyance générale à

l'absorption

cutanée »

(Linossier).

Dans ces dernièresannées, Sciolla tenta des applications

cutanées du gaïacol comme traitement

antithermique

et obtint de bons résultats. Plus récemment

Bourgetappliqua

de même au traitement du rhumatismeaigu l'acide

salicylique

auquel Linossier et Lannoisont substitué depuis le

salicy-

late de

méthyle.

Les observations nombreuses qu'ils ont relatées montrent que l'efficacitéde ce mode de traitement n'est pas douteuse.

Les faits

cliniques

faisaient ressortir

l'importance

de cette méthode

thérapeutique.

MM. Linossier et Lannois se sont alors attachés à démontrer le fait

physiologique

de

l'absorp¬

tion cutanée du gaïacol et du salicylate de

méthyle

eten ont recherché le mécanisme. Ils ont conclu

qu'après

uneapplica.

tion cutanée de ces médicaments l'absorption se faisait sous forme de vapeurtandis que la quantité absorbée par le pou¬

mon était

négligeable.

Ces conclusions nousdonnèrent l'idée de reprendre leurs expériences et d'étudier expérimentalement

l'absorption

du

salicylate

de méthyle par voie pulmonaire et par voie cuta¬

née : c'est là l'objetdu

présent

travail dont l'intérêt pratique

ressort des travaux récents qui tendent à faire prendre au

— 12 ^—

salicylate

de méthyle

une

place importante dans le traitement

des affections rhumatismales.

Notrethèse comprend quatre

chapitres

:

I. De l'absorption cutanéeen

général. Des applications

cu¬

tanées desubstances médicamenteuses;

II. Du salicylate de

méthyle. Ses propriétés. Méthode d'ex¬

périmentation.

Recherche et dosage de l'acide salicylique

dans l'urine_;

III. Expériences sur

l'absorption du salicylate de méthyle

parvoie

pulmonaire et

par

voie cutanée.

IV. Expériences sur

l'état du tégument externe après les applications du médicament. Nous donnons ensuite

nos conclusions.

Avant d'aborder le sujet de notre travail nous sommes heureux de pouvoir remercier ici M.

le professeur agrégé

Sigalas qui a bien

voulu

nous

donner le sujet de

ce

travail et

nous aider de ses conseils dans la conduite denosrecherches qui ont

été faites

au

laboratoire des travaux pratiques de

physique

médicale de la Faculté.

Que M. le professeur Arnozan, dans le service

duquel ont

été prises nos

premières observations, veuille bien recevoir

l'expression de nos

plus sincères remerciements

pour

l'hon¬

neur

qu'il

nous

fait

en acceptant

la présidence de notre thèse

inaugurale.

CHAPITRE PREMIER

De

l'absorption cutanée

en

général.

Des

applications

cutanées des substances médicamenteuses.

L'épiderme

joue à l'égard de l'organisme le rôle devernis protecteur, destiné à mettre cetorganisme à l'abri des subs¬

tances toxiques avec lesquellesil pourrait se trouver en con¬

tact. Ce rôle protecteurest indiscutable: maissans le nier on

peut très bien admettre_quela peau, même saine, laisse pas¬

sercertainessubstances.

Les

expériences,

tentées pour le prouver, montrent que

l'absorption

par le tégument externe est un fait indiscutable chez les invertébrés et les vertébrés inférieurs. Claude Ber¬

nard en effet a pu déterminer des empoisonnements chez la grenouille en

déposant

simplement sur la peau un alcaloïde qui ne détruisait en rien l'intégrité de cette dernière. Mais rien ne prouvequ'il ensoit de même _pourles vertébrés supé¬

rieurs. « L'absorption, dit Bouchard, n'obéit pas seulement à des conditions physiques; si l'on doit tenir grand compte des lois de l'osmose et de la diffusion, il ne faut _pas oublier que chez l'être vivant les phénomènes sont toujours com¬

plexes : l'absorption est due à des affinités

chimiques

et biologiques, elle est liée à la vie des cellules quisemodifient

ets'usent dans cette fonction

(!)

». Or, chez les mammifères, fi)Bouchard, Pathologie générale, t. I, p. 847.

— 14 —

lescellules vivantes du tégument

externe sont recouvertes

d'unecouche de cellules

kératinisées

ou

mortes et d'un

en¬

duit sébacé,

continuellement déversé à

sa

surface par des

glandes

placées à cet effet dans

son

épaisseur.

Dans ces conditions, on

comprend

que

les substances toxi¬

ques ou

médicamenteuses

ne

puissent venir se mettre au

contact descellules vivantes,

qui prennent

sans

discerne¬

ment aux liquides

ambiants, les substances bienfaisantes ou

nuisibles.

Mais, l'occlusion

est-elle parfaite? C'est là

un

important et

difficile

problème, qui

a

été bien souvent agité par les auteurs

et résolu par eux

dans divers

sens,

suivant les méthodes

d'expérimentation.

Les uns nient le passage

à travers la

peau

saine des subs¬

tancessous quelque

forme

quece

soit

: gazeuse,

liquide ou

solide,l'attribuant

uniquement à l'absorption pulmonaire.

Les autres, touten

n'admettant

pas

le

passage sous

forme

deliquides ou

de dissolutions, pensent

que

les ^gaz et les

vapeurs

peuvent

passer

à la faveur d'une respiration cuta¬

née, qui, bien que

très faible, existe cependant.

D'autres enfin, admettentque

les liquides, ainsi

que

les

substancesfixes en dissolution peuvent

être absorbés

par

la

peausaine.

Il serait impossible

de relater tout

au

long les expériences

contradictoires des nombreux auteurs qui se

sont occupés

delà question.

Aussi,

nous

contenterons-nous d'exposer,

aussi brièvement que

possible, leurs conclusions les plus

importantes, en

renvoyant

pour une

bibliographie plus

complète aux

Traités et

aux

Dictionnaires de physiologie et

de médecine

(1).

Les anatomistes Sappey,

Robin, Bouchard (de Bordeaux),

nient lapossibilité de

l'absorption cutanée. C'est aussi l'opi¬

nion d'un grand nombre de

physiologistes, Claude Bernard

(fi Diction. Jaccoud et Dechambre. ^— Diction,

phys. de Ricbet (Art.

Absorption). — Traité de Patbol. gén., publié par

Ch. Bouchard,

t.

I,

p. 833,848.

entre autres. Ivuss et Duval croient, au contraire, qu'elle est théoriquement possible, mais qu'en pratiqueon peut la con¬

sidérer comme

négligeable.

Les premiers travauxsur la question remontent au siècle dernier et sont dus à Seguin, qui essaya d'établir le fait de

l'absorption

cutanée, au moyen de pesées rigoureuses faites

avantet après l'immersion dans un bain simple. Il remar¬

qua quele sujet en expérience perdait, à temps

égal,

un peu moins de son poids dans l'eau que dans l'air. Mais, il en convientlui-même,laméthode despesées esttrèsdéfectueuse.

De plus, il n'osa pas conclure, pensant que la pression de l'eau s'opposait à latranspiration cutanée, causedeperte de poids à l'air libre. Cette, cause d'erreur serait négligeable,

mais il en estbien d'autresbeaucoup plusgraves, inhérentes à la méthode etsurlesquellesnous ne pouvons nousétendre ici.

Homolle, Parizot, Oré reprirentcesexpériences enjoignant

à l'eau des substances solubles lesplusdiverses eten recher¬

chant ensuite leur

présence

dans les urines ^ou leur action

sur l'organisme. Leurs conclusions restèrent négatives.

Parizot, cependant, en faisant surle front des frictions avec une solution de sulfate

d'atropine

dans le chloroforme, déter¬

mina en cinq minutes une dilatation considérable de la pupille.

Manouvrier, s'appuyantsur une trentaine d'observations, crutpouvoir affirmer que l'intoxication saturnine se faisait directement par la peau encontact avec les sels toxiques. Ce qui expliquerait la localisation des paralysies saturnines.

Grisolles combat cette manière de voir, et Layet, dans un important travail sur

l'hygiène

professionnelle, nie le pas¬

sage directpar la peau et explique la localisation des para¬

lysies en faisant remarquerjudicieusement queles muscles atteints de paralysie

après

intoxication saturnine sont ceux

qui, dans

chaque

profession, fatiguent le plus.

Westrumb plongea son bras dans des bains chargés de

muscet de ferrocyanure de potassium et conclut à l'absorp-

- 16 ^—

tion cutanée aprèsavoir trouvé le

ferrocyanure

dans l'urine etl'odeurdu musc dans les gaz de la respiration.

Rorig et Winternitz déterminèrent des empoisonnements

enemployant, comme Parizot, les alcaloïdes en solutions.

Ils

expérimentèrent

ainsi le _curare, la sthrychnine, la digi¬

taline, etc., dissous dans le chloroforme et Pétlier, ^{et en} affirmèrent

l'absorption

cutanée. Mais ils reconnurent que ces mêmes substances dissoutes dans l'eau ne traversaient plus

l'épi

derme intact.

Von Wittich, employant des pommades et des pulvérisa¬

tions à l'iodurede potassium, ne put en ^aucune circons¬

tance retrouver de traces de ce corps dans les urines.

Braune et Salvatori Tliomasi, après de nombreuses expé¬

rience, arrivèrentaux mêmesrésultatsnégatifs. Ces auteurs reprirent aussi ^les expériencesde Rorig et de Winternitz et ne purent reproduire les empoisonnements _par les alca¬

loïdes.

Laurent, Fleisher, ^Roussin prouvèrent que les différentes solutions salines ne pouvaient passer dans l'organisme par la voie cutanée.

Traube

etMengarini,

après avoir fait observer _que les fric¬

tions en détruisant le vernis

épidermique

et en vertu même de la force mécanique pouvaient amener la pénétration des substances employées, se contentèrent de faire de légers

badigeonnages

etcrurent pouvoir, à la suite de nombreuses expériences rigoureusement conduites,conclureà laperméa¬

bilité de la peau saine.

Guinard et Bouret dans leurs expériences sur la

résorp¬

tion par la peau des substances

incorporées

dans la graisse, la vaseline, la lanoline, ont admis _quemême après plusieurs heures

d'application

ni l'ioduredepotassium, ni lastrychnine

ni

l'atropine

n'étaient absorbés. Et cela pas plus chez l'homme _que chezles animaux _{tels que} le chien, le bœuf, le lapin quand on prend les précautions nécessaires _pour qu'ilsne puissent lécher les médicaments.

Paschkis et

Obermayer

choisirentpour leurs expériences

un sel fixe, le chlorure de lithium en solution aqueuse

à

100/0 et à l'aide du spec.troscope ils purent déceler dans

l'urine des traces infinitésimales de chlorure de lithium.

Résumant les conclusions des auteurs

précédents,

Sclium

divise les substances en oxydantes ou

kératolytiques

et en réductrices ou

kératoplastiques.

Les

premières

au

nombre

desquelles il place

l'acide

salicylique, le

salol, l'alcool

tra¬

verseraient seules la peau saine, tandis queles secondes

comme l'iodure depotassium, le salicylate de soude, le tanin,

la résorcine ne seraient pas absorbées.

Reconnaissant l'impossibilité de traiter la question d'une façon

générale, plusieurs

auteurs sesont

bornés à étudier

la question, pour un corps en

particulier. Laissant de côté

l'iodure de potassium et les

alcaloïdes

qui

n'avaient

donné

aucun résultat sérieux on s'est, attaché dans ces dernières années à étudier la question pour lemercure,

l'acide salicy¬

lique

ainsi

que pour

le gaïacol.

Mergetdans son ouvrage sur «

L'action physiologique et

thérapeutique

du

mercure

(lj

^»

relate les nombreuses expé¬

riences qu'il fit pour

déterminer les voies d'absorption du

mercure

employé à l'usagé

externe.

Merget n'est

pas

le seul

qui se

soit occupé de cet important et difficile problème.

Gluber, avant lui, prétendit que

les

vapeurs

mercurielles,

par suite

de leur mouvement diffusif, pénètrent dans les

orifices, les conduits et les

cavités des glandes cutanées, et

de là dansle torrent circulatoire.

Pour Rabuteau aussi, les vapeurs mercurielles

pénètrent

par

diffusion. Cet auteur fait

remarquer

à l'appui de

sa

thèse,

que des

fumigations mercurielles, faites la tète étant mise

complètement

à l'abri, amènent la pénétration du

mercure dans l'organisme. D'autre part,

dit-il, il

se

produit

pour

le

mercure ce qui se passe pour

les

vapeurs

d'acide sulfhy-

drique qui sont

absorbées

par

la

peau

saine ainsi

que

l'ont

démontré les expériences de

Ghaussier

et

de Liebkuchner.

(!)Merget, Action physiologique,thérapeutique ettoxique

du

mercure.

Le Strat

— 18 ^—

Rorig croit que cette

absorption

existe mais en propor¬

tions

négligeables,

assertion sans

importance,

fait remar¬

querMerget, car elle _manque de preuves.

Fleislier

(d'Erlangen)

fît des

expériences

en

plaçant

de l'oléate de mercure dans un vase obturé par une peau de lapin. Dans les expériences de ce genre on n'ajamais noté le passage du mercure même en

employant

^un réactif des plus sensibles, lepapier à l'azotated'argentammoniacal _que Merget substitua aux feuilles d'or et decuivre. Cette expé¬

rience condamne

l'opinion

de Gluber et de Rabuteau qui ont prétendu que le passage des_vapeursmercurielles se faisait par

simple

diffusion.

Fùrbringer,

après avoir exposé un membre à des fumiga¬

tions mercurielles, vit ce membre secouvrir d'un

dépôt

gris clair, maisneretrouva de mercure, ni entre les cellules de la couche cornée, ni dans les_canauxexcréteurs des

glandes,

ni dans les folliculespileux.

Neumann, au contraire, prétend,

après

de

simples

frictions à la pommade mercurielle, avoir retrouvé du mercure

dans les glandes cutanées où il s'alliait,

d'après

lui, ^avec

les acides graspourpasserensuite

dansletorrentcirculatoire.

Millier alla plus loin et affirma avoir retrouvé du mercure dans les déjections alvines.

Merget

refît toutesles expériences tentées

jusqu'à

lui eten inventa de nouvelles en mettant le sujet à l'abri de

l'absorp¬

tion pulmonaire des vapeurs mercurielles. Merget conclut que lespommades mercurielles ne

fournissent

du mercure à l'économie

qu'à

« l'état de _vapeurs dont

l'absorption

ci lieu exclusivement _par le poumon ». Cette théorie donna à Mer¬

get l'idée

d'employer

des flanelles mercurielles qui, si l'on

encroit les observations recueillies à

l'hôpital

de

Bordeaux,

livreraient leur _mercure à l'organisme plus rapidement et plus abondamment_que les pommades.

En 1893, Sciolla

01e

premiereut l'idée de tenter les badi- geonnages augaïacol comme traitement

antithermique.

(Ç Ci'onica délia clinica medicadi Genova, 1803.

Guinard et Stourbe

(*), tout

^en

reconnaissant l'action anti-

tliermique du gaïacol ainsi appliqué,

nièrent qu'il

^y

eût

absorption cutanée. Ils attribuèrent cette action antithermi¬

que indéniable du gaïacol à une action

réflexe.

Le

gaïacol,

d'aprèscesauteurs, n'agiraitque sur les

terminaisons

ner¬

veuses sans passer dans le sang, car si on badigeonne ^au

préalable

la peau avec une solution forte de cocaïne le pou¬

voir antithermique reste nul.

Pour Saillet

(2),

au contraire,

l'absorption

cutanée

parait

évidente.

Linossier et Lannois

(3)

quisesontsurtout

occupés de l'ab¬

sorption de l'acide salicylique et deses

composés

ont essayé

aussi le gaïacol et ontcru pouvoir

affirmer qu'il

y

avait

absorption abondante par la peau. Nous aurons

d'ailleurs

l'occasion de revenir sur les travaux de ces auteurs.

L'acidesalicylique offrait sur les autres corps

employés

jusqu'alors, et surtout sur le mercure

l'avantage d'être

facilement décelé dansles urinesetà des dosesinfinitésima¬

les.

En 1884, Unna

(4)

et

Yulh démontrèrent

que

des solutions

d'acide salicylique

étaient facilement absorbées

par

la

peau tandis que les solutions ^aqueuses

de salicvlate de soude

ne l'étaient pas.

En 1885, Ritter

(5) arrive

aux

mêmes conclusions et affirme

de plus que l'acide

salicylique libre favorisait le

passage

des

autressubstances médicamenteuses, ^en particulier,del'iode

etdes iodures.

En 1886, Ingria

(G)

qui a

donné

un

procédé commode

pour (') Société Biologique, 2 février 1894.

(*) Bulletinde thérapeutique, 1892.

(:l) LinossieretLannois,Bulletin^dela Société^de thérapeutique,

1894.

p) UeberdietherapeutischeVenvedenvonsalben und Pflastermulparparaten (Berl. Klin. Wochnschr, 1881. XXVII, 389, 392).

(:>) Ritter,Ueber dierésorption fœhigkeit der Menschlichen Haut (Arch.

f.Klin. Med. 1883).

(«)Sull' assorbimento dell' acide salicilico per cute(Chroniq. Med. di

Palermo, 1886).

— 20 ^—

la recherche de l'acide

salicylique

dans les urines prétend qu'une

simple

application de quarante minutes d'une pom¬

made

salicylée

permetde retrouver ce corpsdans l'urine.

Guttman

(/),

en 1887, nie au contraire le passage de cet acide, même incorporé à de la lanoline dont on vantait alors la propriété de rendre la peau perméable aux substances médicamenteuses.

Bourget

(2),

en 1893, persuadé que

l'absorption

cutanée était non seulement

théoriquement

possible mais encore

pratiquement considérable, eut l'idée

d'employer

des pom¬

mades salicylées dans le rhumatisme aigu, pensant ainsi agir directement au niveau de l'articulation malade, sans

fatiguer l'estomac _par l'ingestion de

salicylate.

Bourget affirme _{que ce} mode

d'application

de la médication salicylée

lui a donné de bons résultats.

Fubini et Piérini

(3),

en 1893, comme introduction à une

«étude surla cataphorèse

électrique

», étudient

l'absorption

cutanéede différentes substances, en particulier de l'acide salicylique. Après de nombreuses expériences, faites en se mettant à l'abri de

l'absorption

pulmonaire, ilsconcluentque la peau saine n'absorbe _pas les substances volatiles. Au contraire, disent-ils, si Ton vient à

expérimenter,

comme le fait Sciolla, avec le gaïacol, substance volatile,

l'absorption

peut avoir lieu, surtout sion ne se met pas complètement à l'abri de

l'absorption

par le poumon.

MM. Linossier et Lannois

(4),

après une première série

d'expériences

sur le gaïacol, prétendent « que le gaïacol appliquéen

badigeonnages

est absorbé par la peau et que cette

absorption

se produit au moins en grande partie, à l'état _{de vapeur ».} Ils purent retrouver « dans l'urine totale des

vingt-quatre

heures

jusqu'à

55 0/0 du gaïacol appliqué (9 Guttman, Ueber résorption ^vonArneimitteln inLanolin-Salbin (Ztschr.

f. klin. Med. Berl., 1887, XII, 276-289).

(s) Bourget, Revive médicalede la Suisse Romande, 1893.

(3) Fubini et Piérini, Arch. italiennesde biologie, 1893.

(*) Linossier et Lannois, De l'absorption des médicaments _parla peau saine. Application àla médicationsalicylée (Lyon médical, 1896).

— 21 —

surla peau. La

quantité absolue maxima éliminée

en

vingt-

quatre heures a

été de 3

gr.

3, après

un

badigeonnage de

10 grammes.

Reprenantles

mêmes expériences

en

remplaçant le gaïacol

par le

salicylate de méthyle, ils ont trouvé dans les urines

après un badigeonnage

de

4grammes

de salicylate de mé-

tliyle

jusqu'à

858

milligrammes d'acide salicylique. Ce qui correspond

à

l'absorption d'une dose considérable de salicy¬

late de méthyle.

Il nesemble pas que ces

auteurs

se

soient mis strictement

à l'abri des causes d'erreurs pouvant

résulter de l'absorp¬

tion par le poumon

d'une quantité notable de médicaments

employés. Ils ^se

contentèrent,

en

effet, d'enfermer le mem¬

bre badigeonné dans un sac de

caoutchouc. Or,

nous nous

sommes rendu compte dans le cours

de

nos

expériences

que ce

mode d'occlusion n'interceptait

pas

complètement les

vapeurs de

salicylate de méthyle. Il doit

en

être de même

pourle gaïacol.

Quoi qu'il en soit,

ils concluent

que «

les corps volatils, et

notammentceux qui, malgréun

point d'ébullition élevé

pos¬

sèdent une certaine tension devapeurs

à la température

or¬

dinaire, peuvent

être absorbés

par

la

peau

saine bien au delà

des doses thérapeutiques. »

Transportant sur

le terrain clinique leurs expériences,

ils montrèrent _que « le

salicylate de méthyle agit bien dans

le rhumatisme articulaire aigu,

mais

ne

doit être employé

dans ce cas que si

l'ingestion des médicaments salicylés a

échoué en raison des difficultés de son

application

sur

des

articulations très douloureuses. Au contraire,

dans les for¬

mes suraiguës et

chroniques, dans les poussées doulou¬

reuses qui se

produisent de temps à autre dans les diverses

variétés de rhumatismedéformant,

l'absorption

sur

place du

salicylate de

méthyle agit aussi bien

^que

l'absorption buc¬

cale des médicaments

salicylés

et

lui est souvent supé¬

rieure

(*).

(!) Linossier et Cannois,

Communication

au

Congrès de Nancy, 1896.

En présence de ces faits contradictoires il est difficile de tirer des conclusions fermes. Etant donnée

l'importance

des applicationscutanées des substancesmédicamenteuseset en

particulier de celle quepeut avoir dans certains cas le sali¬

cylate, nous avons cru devoir reprendre les recherches de MM. Linossier etLannois et faire desexpériences ayantpour but de nous fixersur l'intensité de

l'absorption

et sur son

mécanisme. A cet effet :

Nous avons d'abord vérifiéle fait de

l'absorption

du médi¬

cament en applications ^{cutanées sans} nous préoccuper de

sa voie de

pénétration.

Nous avons ensuite recherché l'intensité de

l'absorption.

I. Par voie pulmonaire.

II. Par voie cutanée.

en faisant la part pour ce derniermode de pénétration :

a)

de

l'absorption

à l'état de vapeur.

b)

de

l'absorption

directe au contact du

salicylate

de mé-

thyle

liquide.

III. Pour savoir si la peaureste saineaprèsles applications

d'étherméthyl-salicylique,

nous avons recherchési certaines substances

(iodure

de potassium, bromure de

lithium)

qui,

en solution dansl'eau, ne traversént pas la peausaine, pénè¬

trent dans l'organisme, par voie cutanée, après l'action du

salicylate

de méthyle.

Pour donner à nos résultats

plus d'autorité,

nous

indique¬

rons avec détails, dans un chapitre à part, notre méthode

d'expérimentation

et la marche_{que nous avons} suivie dans la recherche etle dosage de l'acide

salicylique

dans l'urine des sujets en

expérience.

CHAPITRE II

Propriétés du salicylate de méthyle. Méthode d'expérimentation.

Recherche et

dosage de l'acide salicylique dans l'urine.

Propriétés du salicylate de méthyle.

^—

Obtenu et étudié

pour la

première fois

par

Cahours, le salicylate de méthyle

ou acide méthyl-salicylique

C8H803

constitue les

9/10 de l'es¬

sencecommerciale deWintergreen. On l'obtienten soumet¬

tant à la distillation un mélange de deux parties d'acide salicylique,

de deux parties d'alcool méthylique et d'une

partie

d'acide sulfurique à 66°.

C'est un

liquide incolore dont la densité est de 1,8 à 10°. Il

est onctueuxet laisse surle papier des

taches ressemblant à

des taches d'huile. Peu soluble dans l'eau, il est aucontraire très soluble dans l'alcool et dans l'éther. C'est lui qui com¬

munique à l'essence

de Wintergreen

son

odeur forte et très

persistante.

La température

d'ébullition du salicylate de méthyle est

très élevée

(222°). Mais il émet cependant

aux

plus basses températures des

vapeurs

abondantes,

comme

l'on peut s'en

rendre compte en

faisant

passer

de l'air

sur

du salicylate de

méthyle et

barboter ensuite dans

une

solution de perclilo-

rurede fer.

Il était intéressant pour nous de

savoir quelle était la

quantité de salicylate de méthyle évaporée à l'air libre

en un temps

donné.

- 24 ^—

Dans ce but, nous avons fait une série

d'expériences

dans les conditions énoncées ci-dessous :

Dansunrécipient de 100 centimètrescarrés desurface dont le fond fut recouvert d'une couche de ouate de 1 centimètre

d'épaisseur

furent répandues des quantités variables d'es¬

sence de

Wintergreen.

La tare du

récipient

ayant été faiteau débutde

l'expérience,

la balance nous donnait très simple¬

ment la quantité de liquide évaporée après un temps donné.

Une première détermination fut faite à la

température

ambiante et dura douze heures : la

température

ayant varié pendant

l'évaporation

entre 20° le matin, 25° à midi et 22° le soir : les expériences suivantes furent faites ^en portant, à l'ëtuve réglée entre 37°et 40°, le vase contenant l'essence de

Wintergreen. Le tableau suivant donne les résultats obte¬

nus.

Poidsd'essencede Durée de Température Poids du liquide

Wintergreen l'expérience _évaporé.

6 _gr. 50 12 h. 22-25o 0 gr. 110

6 » 12 » 37-40 _{0 »} 635

6 » 6 » 37-40 0 » 345

6 » 6 » 37-40 0 » 340

6 » 6 ^» 37-40 0 »» 345

4 » 6 » 37 0 ^» 345

Il ne faut pas s'étonner du résultat de la dernière expé¬

rience. Car, dans la formule de* Dalton, ^sur

l'évaporation

des

liquides,

=

K. S (F

-

f)

^

H

dans laquelle Iv est un coefficient variable avec la nature du

liquide, S la surface

d'évaporation,

F la tension maxima de la vapeur à la température de

l'expérience,

f la tension actuelleet H la pression

atmosphérique,

le poids Pdu

liquide

n'intervient nullement.

Le

salicylate

de

méthyle

possède une saveur chaude un

peu

brûlante

;

mais il

ne

blanchit

pas, ou

à peine, les

mu¬

queuses sur

lesquelles

011

l'applique.

Il ne coagulepas l'albumine et

peut être injecté impuné¬

ment dans le sang.

D'après Rabuteau (D qui, le premier,

a expérimenté l'action

physiologique de

ce corps

il posséde¬

rait une action anesthésique

légère

sur

la grenouille et à

peine

appréciable

sur

le cobaye.

On en a donné à l'intérieur, à la dose de 25

centigrammes,

jusqu'à 1 gramme par

jour,

comme

succédané du salicylate

de soude, soiten capsules,

soit dissous dans

un peu

d'alcool

et mélangéau moment du

besoin

avec

de l'eau (2).

Appliqué sur

la

peau,

le salicylate de méthyle détermine,

au bout de quelque

minutes,

une

sensation de cuisson

se rapprochant de

celle ressentie après l'application de teinture

d'iode, mais bien moins vive.

Lorsqu'on enlève le

panse¬

ment,

après quelques heures d'application,

on

peut constater

une légère rougeur du

tégument,

rougeur

qui

ne

tarde

pas, d'ailleurs, à disparaître.

Dans le sang, au contact

des sels alcalins, le salicylate de

méthyle se

transforme

en

salicylate de soude

sous

quelle

forme il passe dans les

urines.

D'après certains

auteurs, le salicylate de méthyle ne s'éli¬

minerait pas

seulement

sous

forme de salicylate de soude,

mais encore sous trois autres formes : 1° Acide salicylique libre;

2° Acide salicylurique;

3° Composé

indéterminé et insoluble dans l'éther.

Au point de vue

de la recherche dans les urines,

ces

trans¬

formations sont indifférentes, car elles réagissent toutes

d'une façon identique en

présence du perchlorure de fer.

Dispositif adopté dans les expériences.

—

Le salicylate de

méthyle émet, comme no as

l'avons

vu,

des

vapeurs

à la

température

ordinaire, quoique ayant

un

point d'ébullition

(Û Rabuteau, C. R. de la Société de Biologie, 1885, t. II.

(2) Dknigès, Cours de Chimiemédicale.

- 2(3 —

élevé. Pourarriver à des résultats probants sur

l'absorption

cutanée de cette substance, il fallait donc se mettre à l'abri des causes d'erreursqu'aurait pu apporter

l'absorption

pul¬

monaire.

Dans unepremière

expérience,

nous avons

badigeonné

le membre d'un malade de

salicylate

de

méthyle.

Le membre fut ensuite enveloppé d'une épaisse couche de ouate, recou¬

verteelle-même d'une large feuille de gutta-percha

laminée,

venant doubler de tous côtés le pansement. Cela fait, le tout fut solidement maintenu _{par une} large bande de toile. Ces précautions furent reconnues insuffisantes.En effet, ^au bout de quelques

heures,

non seulement le lit et le

voisinage

du malade furent envahis par l'odeur pénétrante du

salicylate

de méthyle, mais encore toute la vaste salle

d'hôpital

dans

laquelle

séjournait le sujet en

expérience.

Dans une seconde expérience, la gutta-percha fut rem¬

placée par un

épais

sac de

caoutchouc,

fortement serré au-dessus du _{genou par une} bande de même matière. Pen¬

dant

l'application,

le sujet avait respiré au dehors à l'aide d'un masque et aussitôt après il _passa dans une autre

pièce

largementventilée. Malgré toutes ces

précautions,

au bout d'une heure _{il était} facile de reconnaître dans la pièce une forte odeur d'essence de

Wintergreen.

Les vapeurs d'aci de

méthyl-salicylique

avaient diffusé au travers du caout¬

chouc.

Il nousfallait donc trouver un

dispositif,

rendantnulles les quantités d'éther

méthyl-salicylique

susceptibles d'être absorbées _par le poumon.

Nous avons penséun moment à

l'emploi,

_{pendant toute}

l'expérience,

d'un_masque ou d'un embout de caoutchouc qui aurait permis au sujet de respirer dans une

atmosphère

privée de toute trace de

salicylate

de méthyle. Mais le mas¬

que, et surtout l'embout de caoutchout, sont

impropres

^aux expériences de

longue

_durée, comme celles _{que nous} vou¬

lions tenter. Ces appareils deviennent promptement

insup¬

portablesausujet, qui est obligé de les enlever de

temps

en

tempspour respirer à l'air libre.

Nous nous sommes alors arrêté à un dispositif, qui nous mità l'abri de toute cause d'erreur.

Le sujet futplacé sur un lit accolé à une porte fermant hermétiquement. Dans cette porteon fitau

niveau du lit

une ouverture de 10 centimètres de diamètre. Sur cette ouver¬

turefut clouée une

épaisse

lame de caoutchouc, percée en

soncentred'un trou fait à

l'emporte-pièce

et

du diamètre

d'une

pièce

de cinq francs. Le bras du sujet fut

passé

dans

la

pièce

voisine par l'ouverture ainsi faite.

La lame de caoutchouc,

percée

d'une ^ouvertured'un ^dia¬

mètre beaucoup moindre que celui du bras, interceptait déjà tout passage d'air

d'une pièce

dans l'autre. Pour plus

de précaution, le bras lui-même fut introduit

dans

un cy¬

lindre de cuivrelargement ouvert à une de ses

extrémités,

tandis que l'autre se terminait par un tube. A l'extrémité largement ouverte fut adaptée ^une seconde

lame

de caout¬

chouc identique à

la première qui,

comme

elle,

se

moulait

exactementà la forme de la section du membre. A l'autre extrémité fut adapté un long tube de caoutchouc destiné

à

porter au loin

l'excédent

des vapeurs émises au cours

de

l'expérience.

Les fenêtres des deux pièces furent maintenues ouvertes :

cequi assurait uneventilation

suffisante.

Dans

l'une où

se trouvait lebras, ^on put seulement au bout de six

heures

retrouver une très légère odeur d'essence de Wintergreen.

Dans l'autre, à aucun moment de l'expérience ilne futpossi¬

ble d'en déceler la moindre trace.

Ce dispositif

livrait à l'expérimentation

^une

surface d'ab¬

sorption

amplement suffisante, constituée

par

la surface de

lamain, de l'avant-bras et de

la

moitié

inférieure du bras.

D'autrepart,

il permet de supporter des expériences d'une

durée deplus do

six heures.

Ainsi conduites, les expériences purent être considérées

commeexemptes

de

toutes causes

d'erreur du fait de l'ab¬

sorption

pulmonaire.

Recherche du

salicylate dans les urines.

—

Les procédés,

— 28 ^-

employés

pour s'assurer du _passage dans l'organisme d'une substance

quelconque

sontau nombre de trois

A. Les pesées avant et après.

Il n'est pas nécessaire de s'appesantir^sur le _peu d'exacti¬

tude de cette méthode. Seguin, qui l'a

employée,

reconnaît lui-même ne pouvoir accorder grande confiance aux résul¬

tats obtenus.

B. L'examen desphénomènes

physiologiques.

Ce procédé, le seul qui soit applicable à l'étudede certaines substances, les alcaloïdes _par exemple, ne l'est pas avec le salicylate de

méthyle. L'absorption

de ce corps ne produit,

en effet, chezl'homme sain,aucun phénomène

physiologique

bien caractéristique. 11 nous a semblé, cependant, au cours de nos expériences, que

l'absorption

d'une quantité notable de cecorps amenait un léger

assoupissement,

suivi de maux de tête et

d'inappétence.

Mais lesphénomènesressentis étaient très peu marqués et ne peuvent être attribués d'une

façon

certaine à l'action du

salicylate.

La diminution des urines seule a paru constante, comme on peut s'en convaincre en examinant lesquantités d'urines éliminées en vingt-quatre heures dans les différentes expé¬

riences:325grammes,1.000_grammes,

870grammes,

785gram¬

mes.

Aaucun moment, malgré le grand nombre

d'expériences

faites sur le même sujet, l'examen des urines n'a révélé la présence ni d'albumine ni desucreni dematières colorantes anormales. Il semble qu'il y a, lorsqu'on verse de l'azotate d'uranedans les urines, une grande quantité de

phosphates

:

peut-être y aurait-il lieu de faire des analyses comparatives à cepoint de ^vueavant et après

l'usage

du médicament.

G. L'examen des urines.

Ce troisièmeprocédé n'est pas lui-même à l'abri de toute

critique. En effet, la totalité des substances absorbées ne

s'élimine _passeulement _par les urines. ^En particulier pour lesalicylate de méthyle il est d'autres voies d'élimination.

« Nousavonspu constater, eneffet, que l'éliminationintesti-

- 20 ^-

nale de l'acidesalicylique est très

considérable après

une application cutanée

de salicylate de métliyle. Les excréments

en renferment une grande proportion.

Peut-être s'en éli-

mine-t-il aussi parla sueur, mais

probablement

assez peu,

car nous n'avons pu le déceler dans

quelques gouttes de

ce liquide

(4)». D'après

une

expérience de Rabuteau (2), expé¬

rience qui paraît concluante,

le salicylate de métliyle s'élimi¬

nerait aussi par le poumon,

après injection hypodermique

et par conséquent

après absorption cutanée.

Quoiqu'il en soit, ce

procédé permet de s'assurer du

pas¬

sage de quantités

infinitésimales d'éther méthyl-salicylique

et dans tous lescas, s'il ne donne pas de

résultats absolus,

il donne des.résultats toujours comparatifs. Cequinous

suf¬

fisaitamplement.

Le réactif de choix de l'acidesalicylique est le

perchlorure

de fer avec lequel il donne une

belle coloration violette due

à la formation de salicylate de fer.

Essai

quantitatif.

^—

On peut déceler la présence de l'acide

salicylique

directement,

en

ajoutant à l'urine quelques gout¬

tes de perchlorure de

fer. Mais la réaction est souvent voilée

par un

précipité abondant de phosphates, qui

se

dissolvent il

est vrai, dans un excès de

réactif. Mais

alors la

coloration

rouge brun du

perchlorure de fer vient

masquer

la colora¬

tion violette du salicylate de fer. Aussi

est-il préférable,

avant de tenter l'essai direct, de précipiter d'abord les phos¬

phates par

de l'azotate d'urane et de filtrer.

Essai

qualitatif.

^-■ Les

procédés de dosage de l'acide sali¬

cylique sont

nombreux. Nous décrirons seulement celui

que

nous avonsemployé. Il est basé sur

la propriété

que

possè¬

dent l'éther et la benzine d'enlever les acides organiques

à

leurs solutions aqueuses

(méthode

du coefficient de par¬

tage).

Il n'est pas

indifférent d'employer tel

ou

tel dissolvant.

(') Linossieret Lannois, Loc. cit.

(a) Rabuteau, c.li. de la Société de Biologie,t. II,

1885.

Leprocédé d'extraction _parla

benzine,

qui réussit trèsbien dans

l'analyse

des vins

salicylés (*),

ne nous a pas donné de très bons résultats, caril est difficile d'éviteravec la benzine la formation d'une émulsion persistante qui gêne

beaucoup

pour un

dosage

exact.

L'étheranhydre, que nous avons

employé

ensuite, nous a paru de

beaucoup

préférable.

Dansles différents

dosages

que nous avons eu à faire,

nous avons constamment procédé de la

façon

suivante : 10 centimètres cubes d'urine sont introduits dans une

éprouvette graduée, en évitant d'en mouiller la paroi

supé¬

rieure. On

ajoute

un centimètre cube d'acide

clilorhydrique

pur eton versepar-dessus20 centimètrescubesd'étheranhy¬

dre. Le tube étantbouché, ^onle retourneavecprécautionsur lui-même une vingtaine de fois. On s'assure _que Pémulsion n'a pas de tendance à se produire et alors seulement, on

agite doucementd'abord, violemment ensuite pendant une à deux minutes. On laisse se faire la séparation de l'éther et del'urine. Cette séparation doit êtrecomplète en

quelques

secondes, quand on a pris soin de procéder comme il 'a été dit plus hautet surtout quand on a

employé

de l'éther anhy¬

dre. Avecl'éther ordinaire du commerceà 65", Pémulsion est presque inévitable et persistante.

La séparation faite, on note la quantité d'éther surnageant qui est toujours moindre _que celle primitivement

employée

(19c. c. à 19 c. c. 5 sur 20 c.

c.).

On en prend 15 centimètres cubes que l'on met dans unecapsule et que l'on faitévaporer

ou bain-marie. Le résidu est traité par 2 c. c. 5 d'eaudistillée dans

laquelle

il doit se

dissoudre,

puis par 2 c. c. 5 d'une solution officinale de perchlorure de fer à 0,50 0/00. Ces pro¬

portions de sel ferrique ont été choisies, _parce qu'elles sont plus que suffisantes pour saturer une solution d'acide sali-

(') Foui-plus de détails, voirBlarez, Dosage de l'acidesalicylique dans les boissons fermentées, et Sauvaître, Sur le dosage des acidesorganiques parla méthode ducoefficient de partage.