MACROLIDES & APPARENTES

(1)

LES MACROLIDES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

(2)

2



Antibiotiques antibactériens



Origine naturelle (Streptomyces)



Semi-synthèse



_{Structure hétérosidique}

Lactone macrocyclique (olide) + oses aminés



Activité bactériostatique

Spectre étroit : G+ et mycoplasmes

(3)

Introduction des classes

d’anti-infectieux en thérapeutique

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000…. Penicillines 1940 Tetracyclines 1949 Chloramphenicol 1949 Aminosides 1950 Macrolides 1952 Polypeptides 1958 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2000 TMP 1970 Glycylcyclines 2005

Abelardo Aguilar is the Filipino doctor

who co-created the drug Erythromycin

(4)

Définition - Importance – Historique I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure 2. Classification 3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques II. ETUDE BIOLOGIQUE

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion

LES MACROLIDES

(5)

1. STRUCTURE GENERALE

 Structure hétérosidique qui libère à l'hydrolyse pour

aglycone une lactone macrocyclique :

 Lactone (= ester dans un cycle) à 14, 15 ou 16 atomes

LES MACROLIDES

(6)

1. STRUCTURE GENERALE

 Structure hétérosidique qui libère à l'hydrolyse pour

aglycone une lactone macrocyclique :

 Lactone (= ester dans un cycle) à 14, 15 ou 16 atomes

 Reliée à trois oses aminés au maximum

 Ce cycle lactonique porte deux types de substituants :

 des hydroxyles en nombre limité

 des groupements méthyles

(7)

 La lactone est reliée directement par une ou deux

liaisons osidiques aux oses

 L'une des liaisons osidiques implique toujours

l'hydroxyle porté par C5

 La partie osidique est constituée d'hexoses

 Ces oses sont souvent déshydroxylés (désoxy-oses)

et aminés (désosamines)

 Un de ces oses est toujours diméthyl-aminé

1. STRUCTURE GENERALE

(8)

OH OH O CH₃ 4 5 3 2 1 O N O O HO CH₃ CH₃ + Oses aminés 2 à 3 oses

1. STRUCTURE GENERALE

LES MACROLIDES

C O O Lactone macrocyclique (Olide)

(9)

i. Macrolides à cycle lactone à 14 atomes

Erythromycine, Oleandomycine

ii. Macrolides à cycle lactone à 15 atomes :

a. Azalides : Azithromycine

b. Triamilides : Tulathromycine,

iii. Macrolides à cycle lactone à 16 atomes

Spiramycine, Tylosine, Josamycine, Kitasamycine = Leucomycine

 Selon le nombre d’atomes de la lactone, on distingue :

9

2. CLASSIFICATION

(10)

O OH O 1 14 ₂ 3 5



Macrolides à cycle lactone à 14 atomes

 Erythromycine, Oleandomycine

CLASSIFICATION DES MACROLIDES

9

12 LACTONE

(11)

PROPIOCINE®

LACTONE

(12)

O

OH

O

N

H

1 15 2 3 5

 Macrolides à cycle lactone à 15 atomes : Triamilides, Azalides

 Tulathromycine, Azithromycine

CLASSIFICATION DES MACROLIDES

(13)

Tulathromycine : DRAXXIN®

(14)

Azithromycine : ZITHROMAX®

CLASSIFICATION DES MACROLIDES

(15)

 Macrolides à cycle lactone à 16 atomes

 Spiramycine, Tylosine, Josamycine,

kitasamycine = Leucomycine, tilmicosine

CLASSIFICATION DES MACROLIDES

O OH O 1 16 ₂ 3 5 LACTONE

(16)

Spiramycine : ROVAMYCINE®

(17)

CLASSIFICATION DES MACROLIDES

(18)

Macrolides naturels



Bactéries du genre streptomyces

 _{S. erythreus  érythromycine} _{S. ambofaciens  spiramycine} Tylosine Tilmicosine Erythromycine Tulathromycine

3. ORIGINE-PREPARATION

LES MACROLIDES

L'érythromycine est un mélange d'érythromycines A, B, C et D.

Macrolides de semi-synthèse

(19)

 Les macrolides ne sont pas des composés à haut poids

moléculaire ; leur poids moléculaire est habituellement compris entre 500 et 1 000 Daltons.

 Les macrolides sont peu solubles dans l'eau,

 Solubles dans les solvants organiques  liposolubles

 peu d'hydroxyles ou de groupements polaires

 cycle lactonique apolaire assez volumineux

 La présence de plusieurs carbones asymétriques leur

confère une action sur la lumière polarisée variable selon les composés.

4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES

LES MACROLIDES

(20)

3 propriétés chimiques importantes :

i. Structure d'hétérosides aminés à l'origine

d'une bonne stabilité

ii. Plusieurs fonctions basiques portées par les oses

(oses aminés), et dans le cas des azalides (tulathromycine) incluses dans la structure macrocyclique

iii. Présence d'hydroxyles qui permet la préparation

d'esters

4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES

LES MACROLIDES

(21)

 Assez bonne (hétérosides aminés)

 Groupements basiques dans leur structure

protège de l'hydrolyse les liaisons osidiques ; par effet répulsif à l'encontre des molécules d'eau

 Stabilité aussi bien aux agents physiques (chaleur) que chimiques (acides, bases).

4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES

LES MACROLIDES

 Propriétés chimiques

(22)

 Stabilité à pH acide  Administration per os

 Stabilité de l'érythromycine est nettement

inférieure à celle des autres macrolides. Elle est plus sensible aux acides et aux bases

 Ses solutions aqueuses doivent être

tamponnées ou préparées extemporanément

4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES

LES MACROLIDES

 Propriétés chimiques

(23)

 Fonctions amines tertiaires

 Caractère de bases

faibles : pKa de 7-9

 Préparation de sels

utilisés en thérapeutique

4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES

LES MACROLIDES

 Propriétés chimiques

(24)

 Préparation de sels :

diverses fonctions basiques permettent la préparation d'une grande diversité de sels :

Action d’acides minéraux ou organiques

Pour les sels minéraux (pH )

Intolérances au point d’injection

4. PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES

LES MACROLIDES

 Propriétés chimiques

(25)

 l'érythromycine est employée sous forme de

thiocyanate, de glucoheptonate, de lactobionate,de stéarate et d'estolate (ou laurylsulfate de propionate)

 la spiramycine est employée sous forme de chlorhydrate,

d'adipate et d'embonate (pamoate)

 la tylosine sous forme de phosphate et de tartrate

 la tilmicosine sous forme de phosphate

LES MACROLIDES

(26)

 Certains sels, ceux facilement ionisables et dissociables,

sont hydrosolubles. Ils permettent la préparation de solutions aqueuses injectables.

 Il s'agit de tous les sels d'acides minéraux (chlorhydrate, phosphate) et de quelques sels d'acides organiques

(thiocyanate, glucoheptonate, lactobionate, tartrate).

 Sels de base faible et d'acide fort  solutions aqueuses

un pH acide assez éloigné de la neutralité à l'origine d'intolérances locales au point d'injection.

LES MACROLIDES

(27)

Spiramycine adipate embonate chlorhydrate Tylosine phosphate tartrate Hydrosolubilité Liposolubilité

+

LES MACROLIDES

 Sels employés

(28)

OH COOH CH₂ OH COOH liposoluble Embonate (pamoate) (spiramycine)

LES MACROLIDES

 Sels employés

HOOC CH CH COOH OH OH Tartrate (tylosine) hydrosoluble

(29)

29 thiocyanate glucoheptonate lactobionate stéarate estolate (laurylsulfate de propionate) hydrosoluble hydrosoluble hydrosoluble liposoluble liposoluble CH₃ (CH₂)₁₆ COOH N C SH CH₂OH (CHOH)₅ COOH C₁₁H₂₁O₁₀ COOH CH₃ (CH₂)₁₀ CH₂OSO₃H

LES MACROLIDES

 Sels d’érythromycine

(30)

 La présence d'hydroxyles assez nombreux permet

la préparation d'un certain nombre d'esters qui sont généralement insolubles dans l'eau

 Les plus importants sont :

 l'éthylcarbonate  l'éthylsuccinate  le propionate  l'estolate d'érythromycine

LES MACROLIDES

 Préparation d'esters

(31)

Principaux esters employés en thérapeutique

LES MACROLIDES

 Préparation d'esters

éthylcarbonate C2H5O COOH liposoluble

éthylsuccinate C2H5O CO CH2 CH2 COOH liposoluble

(32)

32 Définition - Importance – Historique

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure

2. Classification 3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques II. ETUDE BIOLOGIQUE

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion

LES MACROLIDES

(33)

 Le devenir dans l'organisme des macrolides est

principalement conditionné par 3 propriétés :

Lipophilie

Bonne stabilité

Caractère basique

1. PHARMACOCINÉTIQUE

(34)

 Résorption orale satisfaisante

 Rapide et complète du fait du caractère lipophile

 Résorption de l'érythromycine sous forme de base est

incomplète à cause de son instabilité à pH acide

 On utilise des esters insolubles dans l'eau qui évitent le contact avec les molécules d'eau environnantes et la protègent ainsi de l'hydrolyse

LES MACROLIDES

Résorption

(35)

 Résorption parentérale des solutions aqueuses

assez rapide et complète

 La tilmicosine et la tulathromycine

sont présentées en solutions à effet retard

Assurent des concentrations thérapeutiques

suffisantes par une seule injection pour tout le traitement (15 j)

LES MACROLIDES

Résorption

(36)

 Lipophilie et caractère basique faible

 Distribution intracellulaire (et piégeage ionique)

 Concentrations jusqu'à 5 ou 10 fois supérieures aux

concentrations plasmatiques

 20 fois  macrophages

 Les macrolides atteignent dans le tissu pulmonaire

des teneurs de 3 à 8 fois supérieures aux taux plasmatiques

LES MACROLIDES

Distribution

(37)

 Ils se concentrent dans les liquides acides :

 Lait (pH ≈ 6,5 - 6,8) :

concentrations 3 fois sup. aux teneurs plasmatiques Intérêt pour le traitement des mammites

par la voie générale

 Salive de l'homme (pH ≈ 6,5 - 7,2) et à un moindre

degré des carnivores (pH ≈ 7,3).

Intérêt dans le traitement des infections bucco-dentaires chez l'homme et les carnivores

LES MACROLIDES

Distribution

(38)

 Les macrolides subissent des biotransformations

modérées dans l'organisme

 La fonction lactone de l'érythromycine peut être en

partie hydrolysée dans l'estomac  inactivation !

 Tous les macrolides subissent surtout

des glucurono-conjugaisons hépatiques

LES MACROLIDES

Biotransformations

(39)

 Voie biliaire (≈ 80 %) sous forme de dérivés conjugués

qui peuvent ultérieurement subir un cycle entéro-hépatique (spiramycine +++)

 Les sous-groupes des azalides et des triamilides

avec la tulathromycine se distinguent par une ½ vie d’élimination très longue : 4 jours environ

 Chez les bovins : 1 seule injection conduit à des teneurs efficaces dans les poumons pendant 15 j

LES MACROLIDES

Elimination

(40)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Mécanisme d’action

 Antibiotiques bactériostatiques qui bloquent

la biosynthèse des protéines bactériennes

 Temps-dépendants

 Etant des substances basiques ionisables

 Leur pénétration est influencée par le pH du milieu ; ils sont plus actifs à pH basique où ils sont le moins ionisés

(41)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Mécanisme d’action

 L'action antibactérienne des macrolides résulte de

leur fixation sur la sous-unité 50S des ribosomes.

 Ils empêchent la translocation de l'ARN messager

et ainsi l'allongement de la chaîne peptidique en formation.

 Les macrolides sont également à l'origine d’un effet

post-antibiotique : EPA (bactériopause)

(42)



Blocage de biosynthèse protéique

(sous-unité 50 S)

_{Blocage de la translocation de l'ARNm}

et de la transpeptidation

Antibiotiques

BACTERIOSTATIQUES TEMPS-DEPENDANTS

EPA : effet post-antibiotique

(ou bactériopause)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

(43)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

(44)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Spectre d'activité

 Etroit  Bactéries à G +

 Pasteurellaceae (G -)

(Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica)

 Mycoplasmes

 Triamilides et Azalides : spectre élargi vers

d’autres bactéries à G -

(45)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Spectre d'activité

 Les CMI de la spiramycine et de la tylosine vis-à-vis

de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica sont beaucoup plus élevées que celles de la

tilmicosine ou de la tulathromycine.

 Mycoplasma hyopneumoniae est naturellement

(46)

Gram positif

Gram négatif

Clostridium Staph. (pénicillinase +) Staph. (pénicillinase -) Streptocoques Corynebact- erium Pasteurella Salmonella Escherichia coli Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Proteus HS HS HS HS R R

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Spectre d'activité

(47)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Résistances acquises

 Les principales résistances acquises aux macrolides

sont plasmidiques.

 L'un des principaux mécanismes biochimiques

de résistance aux macrolides consiste en une méthylation de l'ARN ribosomal qui modifie l'affinité des macrolides pour leur cible.

(48)

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

LES MACROLIDES

Résistances acquises

 Ce sont des résistances croisées entre tous les

antibiotiques du groupe et des antibiotiques

apparentés : lincosamides et composant B des streptogramines (synergistines)

 on parle de résistances MLSB

(macrolides-lincosamides-streptogramines B)

 Ces résistances concernent les staphylocoques

(49)

 Infections pulmonaires

Bovins

 Mycoplasmoses aviaires

 Mammites

 _{Streptococciques et staphylococciques (vache, brebis)}

 Voie générale et locale

 Infections Bucco-dentaires (carnivores) Prostatiques (carnivores)

3. USAGES THERAPEUTIQUES

LES MACROLIDES

Indications

(50)

• Présentations injectables

solutions ou suspensions aqueuses

• Présentations orales

comprimés, solutés et suspensions

buvables

prémélanges médicamenteux

• Présentations locales

crèmes intra-mammaires

3. USAGES THERAPEUTIQUES

LES MACROLIDES

Formes pharmaceutiques

(51)

Spécialités pharmaceutiques

DENOMINATION

COMMUNE NOM DEPOSE

Érythromycine Oléandomycine Spiramycine Tylosine Tilmicosine Tulathromycine ERYTHROCINE, ERYTHROMYCINE, ERYTHROVET, VÉTAGALLI, IN AMPIMIX, ABBOTICINE (H) in MASTALONE,

CAPTALIN, SUANOVIL, ROVAMYCINE, in SPIRAPHAR, IN STOMORGYL

TYLAN MICOTIL

(52)

Associations

Antibiotiques bactéricides sur germes au repos aminosides quinolones Effet additif

Antibiotiques bactéricides actifs sur bactéries en phase de croissance

ß-lactamines Antibiotiques bactériostatiques tétracyclines phénicols macrolides sulfonamides diaminopyrimidines Antagonisme

(53)

 Faible toxicité dans la plupart des espèces animales.

 Ils peuvent cependant être à l'origine d’accidents

dans certains cas particuliers, surtout :

i. Intolérances locales au point d'injection,

ii. Troubles digestifs

iii. Cardiotoxicité

iv. Interaction médicamenteuse avec les AB

ionophores

53

Effets indésirables ou toxiques

LES MACROLIDES

(54)

 Possibles avec l'emploi de beaucoup de solutions

par suite de leur pH trop acide.

 Solutions ne sont jamais utilisées

par voie intra-musculaire ou sous-cutanée chez les équidés et les carnivores.

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

i. Intolérance locale au point d'injection

Effets indésirables ou toxiques

(55)

 Intolérances digestives graves, voire mortelles

 Perturbation de la flore caecale à Gram positif :

 Chez le cheval avec l'érythromycine

et la tylosine

 Chez le lapin avec la tylosine

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

ii. Troubles digestifs

(56)

 Toxicité digestive chez les équidés est directement

proportionnelle aux doses administrées.

 Se manifeste aussi bien par voie orale que

parentérale en raison de leur élimination biliaire

 L’érythromycine et la spiramycine sont mieux

tolérées chez le poulain non sevré que chez le poulain sevré et le cheval adulte.

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

ii. Troubles digestifs

(57)

 Une cardiotoxicité a été démontrée lors de faible

surdosage par voie parentérale pour la tilmicosine.

 Cette toxicité ne se manifeste que par voie

injectable et non par voie orale.

 Elle impose de respecter strictement les doses

recommandées.

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

iii. Cardiotoxicité

(58)

 Le risque de cardiotoxicité est réel à partir

du double de la dose prévue pour l’animal.

 Les ovins, les caprins et le cheval y sont même

sensibles à la dose thérapeutique bovine.

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

(59)

 A la suite de 2 accidents mortels aux Etats-Unis

 éleveurs qui se sont injectés la solution destinée à des bovins (tilmicosine)

 MICOTIL® ne peut être utilisé et administré

que par des vétérinaires.

 Les éleveurs n’ont pas le droit d’utiliser

ce produit eux mêmes.

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

(60)

 Les macrolides sont capables d’inhiber les CYT P₄₅₀

 Ceci conduit à une interaction médicamenteuse

toxique entre les macrolides et les antibiotiques

ionophores incorporés à titre d’anticoccidiens

dans les aliments de la volaille

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

iv. Interaction médicamenteuse avec les AB ionophores

(61)

 Il peut s’ensuivre une baisse de la consommation

d'eau et d'aliment

 Entraînant une baisse du gain de poids, constatée

chez le poulet lors d'utilisation simultanée de certains macrolides (érythromycine) avec les

antibiotiques ionophores.

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

iv. Interaction médicamenteuse avec les AB ionophores

Effets indésirables ou toxiques

(62)

• Absolues

Tylosine : cheval, lapin

Intolérances digestives mortelles • Relatives

Spiramycine, érythromycine : cheval

LES MACROLIDES

Contre - Indications

Bien respecter les voies d'administration recommandées

(63)

 Des limites maximales résiduelles (LMRs)

définitives ont été fixées pour l'érythromycine,

la spiramycine, la tylosine, la tilmicosine et la

tulathromycine… chez les espèces animales de rente

LES MACROLIDES

4. TOXICITE

Résidus

(64)