CAS CLINIQUE /CASE REPORT
Cryoglobulinémie mixte symptomatique au cours de l ’ hépatite virale C
Symptomatic mixed cryoglobulinaemia associated with hepatitis C
T. Kharrasse · N. Lakhrib · W. Hliwa · R. Alaoui · A. Cherkaoui
© Springer-Verlag France 2011
Résumé Introduction : Les cryoglobulines sont des immu- noglobulines qui précipitent au froid et qui peuvent être à l ’ origine de vascularites à complexes immuns parfois sévè- res. Leurs étiologies sont nombreuses et restent dominées par l ’ infection à virus de l ’ hépatite C (VHC). L ’ objectif de ce travail est de mettre en exergue les aspects diagnostiques et thérapeutiques des cryoglobulinémies associées à cette infection.
Observation : Il s ’ agissait d ’ une patiente de 55 ans, suivie pour hypertension artérielle. Elle était hospitalisée pour ascite pauvre en protéines. L ’ examen clinique avait trouvé du purpura et des œ dèmes des membres inférieurs, un syn- drome de Raynaud ainsi qu ’ une protéinurie et une hématurie à la bandelette urinaire. La patiente avait une sérologie virale C positive, mais le bilan endoscopique, morphologique et biologique n ’ avait pas trouvé de signes d ’ hypertension portale. Le bilan rénal avait révélé une insuffisance rénale avec protéinurie par glomérulonéphrite membranoproliféra- tive. La biopsie cutanée avait mis en évidence une vas- cularite leucocytoclasique. L ’ enquête immunologique avait conclu à une cryoglobulinémie mixte de type IIb associée à l ’ hépatite virale C. La patiente était mise sous traitement antiviral associant la ribavirine à l ’ interféron pégylé.
L ’ évolution était favorable avec un recul d ’ un an.
Commentaire : La cryoglobulinémie est la forme la plus fréquente des manifestations extrahépatiques de l ’ infection par le VHC, mais elle est rarement symptomatique. La com- binaison peg-interféron-alpha et ribavirine permet d ’ obtenir une réponse virologique et clinique de la vascularite cryoglobulinémique chez un grand nombre de patients.
Pour citer cette revue : J. Afr. Hépatol. Gastroentérol. 5 (2011).
Mots clés Cryoglobulinémie · Hépatite virale C · Diagnostic · Traitement
Abstract Cryoglobulins are immunoglobulins that reversi- bly precipitate in the cold. They may lead to an immune complex-mediated vasculitis, which may sometimes be severe. A wide range of conditions may be related to cryo- globulinaemia, and the most frequent of them is chronic hepatitis C. The purpose of this work was to emphasize the diagnostic and therapeutic characteristics of cryoglobulinae- mia associated with hepatitis C. A 55-year-old woman, with a history of arterial hypertension, was admitted with transu- dative ascites. Clinical investigation revealed purpuric lesions and oedema of the lower limbs with Raynaud pheno- menon. Proteinuria and haematuria were detected in the urine test strip. The patient had a positive serology for hepa- titis C, but no signs of portal hypertension. Further investi- gations showed renal failure with nephrotic syndrome. Renal biopsy showed membranous proliferative glomerulonephri- tis with parietal and mesangial deposits of IgM and IgG antibodies. Skin biopsy showed leucocytoclastic vasculitis.
Immunological investigations found type IIb mixed cryoglo- bulinaemia associated with hepatitis C. The patient was trea- ted by pegylated interferon and ribavirin. She showed a satisfactory clinical and a sustained virological response for 1 year after the withdrawal of therapy. Mixed cryoglobuli- naemia is the main extrahepatic manifestation of hepatitis C, but it is rarely symptomatic. The combination of peg- interferon- α and ribavirin leads to virological and clinical responses of vasculitis in most patients. To cite this journal:
J. Afr. Hépatol. Gastroentérol. 5 (2011).
Keywords Cryoglobulinaemia · Hepatitis C · Diagnosis · Treatment
Introduction
Les cryoglobulines sont des immunoglobulines qui précipi- tent au froid. Elles peuvent être à l ’ origine de vascularites à
T. Kharrasse (*)
No64, rue Elhoceima, quartier les Abattoirs, Settat, Maroc e-mail : kharrasse.tarik1@gmail.com
T. Kharrasse · N. Lakhrib · W. Hliwa · R. Alaoui · A. Cherkaoui Service d’hépatogastroentérologie, CHU Ibn-Rochd,
Casablanca, Maroc
J. Afr. Hépatol. Gastroentérol. (2011) 5:228-231 DOI 10.1007/s12157-011-0282-2
complexes immuns touchant électivement la peau, les arti- culations, les reins et le système nerveux. Les étiologies des cryoglobulinémies sont très nombreuses, et restent dominées par l ’ infection à virus de l ’ hépatite C (VHC). Cette associa- tion est néanmoins rarement symptomatique, et soulève des problèmes physiopathologiques et thérapeutiques.
Nous rapportons une observation illustrant l ’ association de cryoglobulinémie symptomatique et d ’ hépatite virale C, et nous proposons à travers une revue de la littérature de mettre en exergue les aspects diagnostiques et thérapeutiques de la cryoglobulinémie, et les particularités de cette association.
Observation
Il s ’ agissait d ’ une patiente de 55 ans, suivie pour hyperten- sion artérielle. Elle était hospitalisée dans le service d ’ hépa- togastroentérologie pour ascite pauvre en protéines chiffrées à 21 g/l. L ’ examen clinique avait trouvé des lésions purpuri- ques pétéchiales des deux membres inférieurs étendues jusqu ’ à l ’ abdomen, avec des œ dèmes des membres infé- rieurs, un syndrome de Raynaud ainsi qu ’ une protéinurie et une hématurie à la bandelette urinaire. L ’ échographie abdo- minale mettait en évidence, en plus de l ’ ascite, un foie dys- morphique avec splénomégalie mesurant 15 cm de grand axe, sans circulation veineuse collatérale. Sur le plan biolo- gique, il y avait une hypoalbuminémie à 24 g/l (N : 38 à 54), un taux de prothrombine = 78 % (N : 70 – 140) et une numé- ration plaquettaire = 153 000/mm
3(N : 150 000 – 400 000), une cholestase biologique avec un taux de phosphatases alcalines à 1 203 UI/l (N : 30 à 270) et un taux de gamma- glutamyltranspeptidase à 113 UI/l (N : 7 à 32). Le taux d ’ aspartate aminotransférase était à deux fois la normale et celui d ’ alanine aminotransférase était normal. La sérologie de l ’ hépatite B était négative ; par contre, celle de l ’ hépatite virale C était positive, avec une charge virale = 328 000 UI/ml et un génotype 1b. La fibroscopie digestive haute n ’ avait pas trouvé de signes endoscopiques d ’ hypertension portale. La biopsie du foie, réalisée par voie transjugulaire, mettait en évidence une hépatite chronique active avec un score Métavir A2F3. La biopsie des lésions cutanées mettait en évidence une vascularite leucocytoclasique. Le bilan rénal révélait une insuffisance rénale avec une urée = 1,35 g/l, une créatini- némie = 14,3 mg/l avec un débit de filtration glomérulaire à 65 ml/min et une protéinurie à 3,2 g/24 h. La ponction-biopsie rénale concluait à une glomérulonéphrite membranoproliféra- tive avec dépôts pariétaux et mésangiaux d ’ IgM et d ’ IgG, faisant suspecter l ’ existence d ’ une cryoglobulinémie mixte.
Le premier bilan immunologique à la recherche de cryoglo- bulines était négatif, mais le deuxième révélait l ’ existence d ’ une cryoglobulinémie mixte de type IIb avec une concen- tration en cryoglobulines = 320 mg/l, un test Latex positif à
2 560 UI/ml et un test Waaler-Rose positif à 4 096 UI/ml.
La recherche d ’ anticorps antimitochondries de type M2, anti-SLA, anti-LKM1 et anti-muscle lisse était négative. Un bilan neurologique, cardiaque et pulmonaire, fait dans le cadre de la vascularite cryoglobulinémique, était sans particu- larité. Le diagnostic de cryoglobulinémie mixte symptoma- tique associée à l ’ hépatite virale chronique C étant posé, la patiente était mise sous traitement antiviral associant la riba- virine 1 000 mg/j à l ’ interféron pégylé α -2a 180 µg par semaine pour une durée de 48 semaines, en plus d ’ un traite- ment néphroprotecteur à base d ’ inhibiteurs d ’ enzyme de conversion. L ’ évolution était marquée par la disparition des cryoglobulines sériques et des lésions cutanées, avec norma- lisation de la fonction rénale après un mois de traitement. Un mois plus tard, il y avait un assèchement de l ’ ascite, avec disparition de la protéinurie et de l ’ hématurie. Sur le plan virologique, la patiente avait une réponse virale prolongée avec un ARN viral négatif, un an après l ’ arrêt du traitement antiviral.
Discussion
Une cryoglobulinémie est définie par la présence persistante dans le sérum d ’ immunoglobulines dont la particularité est de précipiter, de se gélifier ou de se cristalliser à une tempé- rature inférieure à 37 °C et de se redissoudre lors du réchauf- fement [1,2].
La recherche, le typage et la quantification des cryoglo- bulines requièrent le respect strict du protocole de dosage en raison, d ’ une part, des propriétés physiques de la cryoglobu- line et, d ’ autre part, des faibles concentrations parfois retrou- vées [3]. Toutes les étapes du prélèvement (recueil sur tube sec, transport, centrifugation) doivent être réalisées dans une atmosphère proche de 37 °C. Le sérum est alors conservé à 4 °C pendant au moins une semaine. La recherche d ’ une cryoglobuline est jugée négative en cas d ’ absence de préci- pité au fond du tube, à l ’œ il nu, après un délai de sept jours à +4 °C [4]. Une fois la cryoglobulinémie détectée, il faut compléter l ’ analyse par le dosage quantitatif et le typage immunochimique.
Les cryoglobulinémies sont classées en trois types en fonction de leurs caractères immunochimiques selon la clas- sification de Brouet et al. (1974). Les cryoglobulinémies de types I sont composées d ’ une immunoglobuline mono- clonale unique. Les cryoglobulinémies de types II et III représentent les cryoglobulinémies mixtes, car elles sont composées d ’ immunoglobulines polyclonales associées (type II) ou non (type III) à un ou plusieurs constituants monoclonaux [5].
Cette classification permet, en partie, d ’ orienter la recher- che étiologique. Ainsi, les cryoglobulinémies de type I sont toujours secondaires à une hémopathie lymphoïde B
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maligne. En revanche, pour les cryoglobulinémies mixtes, les pathologies causales ou associées sont très diverses com- prenant des infections virales, bactériennes, fungiques et parasitaires, des connectivites, notamment le syndrome de Goujerot-Sjögren et le lupus, des néoplasies et des hémopa- thies lymphoïdes B. Dans 10 à 30 % des cas, la recherche étiologique peut rester négative, il s ’ agit alors de cryoglobu- linémies mixtes essentielles [4,5].
La relation entre cryoglobulinémie mixte et hépatite virale C a été évoquée depuis la découverte du VHC en 1989. Elle est actuellement démontrée. En effet, une grande proportion de patients ayant une cryoglobulinémie mixte présente des anticorps anti-VHC dans leur sérum. Aussi, la cryoglobulinémie mixte représente l ’ une des manifestations extrahépatiques les plus fréquentes de l ’ infection virale C (36 à 55 % des patients) [4]. Plusieurs arguments plaident en faveur de l ’ implication du virus C dans la cryoglobuliné- mie mixte. En effet, des séquences d ’ ARN du virus C ont été détectées dans le sérum et le cryoprécipité des malades avec cryoglobulinémie mixte et anticorps anti-VHC [6 – 8].
L ’ ARN du VHC a également été trouvé dans certaines lésions actives tissulaires des malades ayant une cryoglobu- linémie mixte [8,9]. Aussi, la disparition ou l ’ amélioration des signes cliniques et biochimiques de la cryoglobulinémie mixte sous traitement antiviral conforte l ’ implication du virus C dans la cryoglobulinémie mixte. Le cas de notre patiente, où le traitement antiviral C a entraîné la disparition des signes de la vascularite, s ’ ajoute à la littérature pour appuyer ces constatations.
Sur le plan clinique, la majorité des patients ayant une cryoglobulinémie mixte associée à l ’ hépatite virale C reste asymptomatique, alors que près du quart d ’ entre eux peuvent présenter des symptômes de la vascularite [10]. Les facteurs associés à la survenue de manifestations cliniques sont l ’ âge avancé, une infection chronique et surtout les caractéris- tiques de la cryoglobulinémie (type II, isotype IgM kappa, taux sériques élevés) [4 – 16]. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont cutanées, articulaires, neurologiques et rénales.
L ’ atteinte cutanée est la plus fréquente, à type de purpura pétéchial intermittent non prurigineux [4 – 11]. Histologique- ment, il s ’ agit d ’ une vascularite leucocytoclasique. Des ulcè- res supramalléolaires peuvent survenir et posent de difficiles problèmes thérapeutiques. Un syndrome de Raynaud et une acrocyanose se rencontrent chez 25 % des patients [11].
Notre patiente avait un syndrome de Raynaud et des lésions purpuriques pétéchiales des deux membres inférieurs éten- dues jusqu ’ à l ’ abdomen, dont la biopsie avait révélé la vas- cularite leucocytoclasique telle qu ’ elle est décrite dans la littérature.
L ’ atteinte articulaire se manifeste essentiellement par des arthralgies d ’ allure inflammatoire touchant les grosses arti- culations, bilatérales, symétriques, non migratrices et non
déformantes. Une arthrite vraie ou une atteinte du rachis sont plus rares [4].
L ’ atteinte neurologique est présente chez 9 à 45 % des patients, avec des lésions prédominantes du système nerveux périphérique sous la forme d ’ une polyneuropathie sensitive ou sensitivimotrice distale atteignant électivement les mem- bres inférieurs [12]. L ’ atteinte nerveuse centrale est excep- tionnelle : convulsions, encéphalopathie avec coma, atteinte des nerfs crâniens, voire accident vasculaire cérébral [4].
L ’ atteinte rénale est habituellement retardée et se mani- feste par une protéinurie, une hématurie microscopique ou parfois une insuffisance rénale chronique modérée. Un syndrome néphrotique impur ou un syndrome néphrétique aigu peuvent survenir [13]. Une hypertension artérielle est fréquente dès l ’ apparition de la néphropathie. Histologique- ment, il s ’ agit d ’ une glomérulonéphrite membranoproliféra- tive [4]. Notre patiente présentait un syndrome néphrotique impur associé à une insuffisance rénale chronique, et les données de la biopsie rénale, compatibles avec celles retrou- vées dans la littérature, ont attiré l ’ attention sur ce diagnostic.
D ’ autres manifestations sont beaucoup plus rares : les manifestations cardiaques peuvent être soit en rapport avec une valvulopathie mitrale, une vascularite coronaire avec risque d ’ infarctus de myocarde, une péricardite ou une insuf- fisance cardiaque congestive. L ’ atteinte pulmonaire est souvent asymptomatique, mais elle peut se traduire par une dyspnée d ’ effort, une toux sèche, une pleurésie ou des hémoptysies. Des manifestations digestives à type de douleurs abdominales pseudochirurgicales et d ’ hémorragies digestives peuvent révéler une vascularite mésentérique. Enfin, une fièvre prolongée s ’ associe fréquemment aux manifestations cliniques de la maladie [4].
Sur le plan thérapeutique, la cryoglobulinémie mixte symptomatique liée au VHC justifie un traitement indépen- damment de la sévérité de l ’ atteinte hépatique. La base de ce traitement est une bithérapie antivirale optimale avec peg- interféron-alpha plus ribavirine. Ce traitement assure un bénéfice clinique (sur la vascularite), immunologique (dispa- rition des cryoglobulines) et virologique chez 70 à 80 % des patients, y compris en cas d ’ atteinte neurologique et rénale [4]. Notre patiente a été mise sous traitement antiviral, ce qui a permis la disparition des signes cliniques et biologiques de la vascularite en plus de la réponse virologique.
Depuis quelques années, plusieurs auteurs ont rapporté l ’ efficacité d ’ un anticorps anti-CD20 (rituximab) chez des patients présentant une vascularite cryoglobulinémique liée au VHC [17]. Ce traitement semble donner des résultats encourageants, avec comme avantage une réponse clinique et immunologique rapide, et comme inconvénient un taux de rechute important quelques mois après la fin du traitement [14].
Des recommandations associant le traitement antiviral au rituximab ont été récemment proposées pour traiter les
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formes sévères de la vascularite, avec des résultats encoura- geants. Elles consistent à l ’ administration dans un premier temps du rituximab (375 mg/m
2par semaine pendant quatre semaines consécutives) pour agir sur la composante immu- nologique de la maladie, suivi d ’ une bithérapie par peg- interféron-alpha + ribavirine pendant 13 mois afin d ’ obtenir une clairance virale prolongée [17].
Les autres modalités thérapeutiques reposent surtout sur la corticothérapie, la plasmaphérèse, les immunosuppres- seurs et les traitements néphroprotecteurs [4 – 8]. Les corti- coïdes peuvent être utiles à la phase initiale d ’ une forme sévère de vascularite. Des séances de plasmaphérèses peu- vent être indiquées dans les manifestations rénales sévères isolées ou associées à des atteintes viscérales compromettant le pronostic vital. L ’ utilisation du cyclophosphamide, autre- fois fréquente, est limitée par son efficacité inconstante et le risque infectieux lié à l ’ immunosuppression profonde qu ’ il engendre [4 – 15]. En cas de glomérulonéphrite membrano- proliférative, l ’ utilisation d ’ un inhibiteur de l ’ enzyme de conversion ou un antagoniste des récepteurs de l ’ angioten- sine est conseillée pour réduire la protéinurie [4]. Notre patiente a été mise sous inhibiteur de l ’ enzyme de conver- sion dans un but néphroprotecteur.
Conclusion
La cryoglobulinémie est la forme la plus fréquente des mani- festations extrahépatiques de l ’ infection par le VHC. Toute- fois, elle est rarement symptomatique. Elle doit être évoquée et recherchée devant certaines lésions notamment cutanées, nerveuses et rénales. La présence d ’ une cryoglobulinémie symptomatique en cas d ’ hépatite virale C impose le traite- ment antiviral, d ’ autant plus que ce traitement est le meilleur garant de la régression de la vascularite.
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