Résumé :L’hépatite virale B (HVB) est un problème de santé majeur dans le monde. Au Maroc on estime le nombre de porteurs chroniques entre 2,7 et 3,6%. Une infection aiguë par le virus B évolue rarement vers la chronicité ce risque est non seulement plus important chez l’enfant et le nouveau né (90 %), mais aussi chez l’immunodéprimé et chez les hémodialysés. Il y a 8 génotypes du virus B (A à H) ces 8 génotypes se repartissent de manière différente à travers le monde. Le génotype D est le plus fréquent dans la méditerranée.
Le diagnostic biologique repose sur la sérologie. Il ne faut jamais demander le seul Ag HBS pour faire le diagnostic d’une HVB et il faut toujours l’associer à l’anti HBc. Deux marqueurs permettent d’évaluer la réplication virale, l’Ag HBe et l’ADN du VHB. Au Maroc l’Ag HBe est souvent négatif même en présence d’une réplication vu la fréquence de la variante préc ; c’est pourquoi on sera toujours amené à demander une ADN virale pour savoir si le patient réplique ou pas. Beaucoup de progrès ont été réalisés ces dernières années sur le plan thérapeutique.
Seuls les patients avec lesion histologiques modérés ou sévéres, transamines élevés et replication virale doivent être traité.
Les nouvelles molécules et les nouvelles stratégies thérapeutiques en cours d’évaluation vont sûrement améliorer l’efficacité du traitement dans le proche avenir.
Mots-clés :Hépatite virale B.
Hépatite Virale B : actualités diagnostiques et
thérapeutiques
Hepatitis B :
new diagnostic and therapeutic strategies
M. Benazzouz
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Tiré à part :M. Benazzouz. Service de Médecine C. Hôpital Ibn Sina - Rabat - Maroc.
Abstract :Hepatitis B is a public haelth problem in the world. The prevalence in Morocco is 2,7 - 3,6%. In adult the acute infection resolve spontaneansly in most cases. The proportion of patient who develop chronic infection is 90% in infants. The eight HBV genotypes (A-H) show a distinct geographic distribution. The genetype D is the most frequent in the mediterranean erea.
The diagnosis is made by serology. For HBV infection diagnosis we have to check for both HBS Ag and anti HBC. HBe Ag and HBV DNA are the most important marquers for replication. In Morocco the negative HBeAg variante is most frequent, and to check for replicative statut in this case we need HBV DNA. Considerable progress has been achieved in the efficacy of thecapy.
only patients with moderate or severe histologic lesions, viral replication and elevated transaminasis have to be tracted. New drags and new therapeutic strategies wich are under evaluation could further improve the efficacy of therapy in the future.
Key-words :Hepatitis B.
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Introduction
L’hépatite virale B (HVB) est un problème de santé majeur dans le monde. On estime à 360 millions le nombre de porteurs chroniques et entre 500.000 et 1,2 millions le nombre de décès par an. Au Maroc on estime le nombre de porteurs chroniques entre 2,7 et 3,6 %.
Histoire naturelle (figures 1 et 2)
Une infection aiguë par le virus B évolue rarement vers la chronicité. La majorité des patients vont guérir spontanément (90 %), une minorité risque de faire une hépatite fulminante (1 %) et seulement 5-10 % vont
évoluer vers la chronicité. Une partie de ces patients resteront des porteurs chroniques inactifs, les autres vont faire une hépatite chronique qui, si elle n’est pas traitée, évoluera vers la cirrhose, avec risque de carcinome hépatocellulaire ; estimé à 3 % / an.
Le risque d’évolution vers la chronicité est plus important chez l’enfant et le nouveau né (90 %), mais aussi chez l’immunodéprimé et chez les hémodialysés. Vu ce risque important d’évolution vers la chronicité chez le nouveau né, il est indispensable de dépister l’hépatite B chez la femme enceinte pour instaurer une sérovaccination à la naissance chez le nouveau né de mère Ag HBS (+).
Mais le problème qui se pose au Maroc est la non disponibilité des immunoglobulines spécifiques anti HBS.
A la phase chronique l’hépatite B évolue en 3 phases : phase d’immunotolérance, phase caractérisée par une forte réplication virale, des transaminases normales et des lésions histologiques minimes. La deuxième phase dite d’activité immunitaire est caractérisée par une diminution de la réplication virale avec augmentation des transaminases et des lésions histologiques modérées à sévères. La troisième phase est une phase de faible réplication virale avec transaminases normales ; c’est une phase de rémission mais une réactivation reste possible .
Variabilité génomique et variantes
Il y a 8 génotypes du virus B (A à H) ces 8 génotypes se répartissent de manière différente à travers le monde. Le génotype D est le plus fréquent dans la méditerranée. En Europe on trouve le génotype A, en Asie le génotype B et C, en Amérique du nord on trouve le génotype A, B et C par contre en Amérique du sud on trouve le génotype F et H.
L’impact de ces différents génotypes sur l’histoire naturelle et sur la réponse au traitement est en cours d’évaluation. à coté des génotypes il y a des variantes . la variante prec est la plus fréquente. Cette variante est incapable d’exprimer l’AgHBe, seul l’anti Hbe est positif, cette variante est secondaire à une mutation au niveau de la région prec. C’est la variante la plus fréquente chez nous au Maroc et même en Europe. En médecine C 34 % des infections au virus B étaient dues à la variante prec en 1989, ce pourcentage est de 94 % en 2004. En France cette variante représentait 22 % des infections à VHB en 1994, en 2004 ce pourcentage est de 57 %. Cette variante se voit chez les sujets entre 30-40 ans, c’est une étape tardive dans l’évolution de l’infection car la plupart de ces adultes sont souvent infectés à la naissance. L’hépatite virale B à variante prec est souvent associée à une évolution fluctuante des transaminases et de l’ADN virale et souvent à l’histologie on trouve des lésions sévères. En plus son traitement nécessite une durée plus prolongée que la forme sauvage.
Figure 1. Hépatite virale aiguë : histoire naturelle
Figure 2. Hépatite chronique B, histoire naturelle.
Diagnostic biologique (Figure 3)
Le diagnostic biologique repose sur la sérologie. Il ne faut jamais demander le seul Ag HBS pour faire le diagnostic d’une HVB et il faut toujours l’ associer à l’ anti HBc. Une fois le diagnostic d’une hépatite virale B est posé sur les données de la sérologie , se pose la question de la présence ou de l’ absence de la réplication virale . Deux marqueurs permettent d’évaluer la réplication virale, l’Ag HBe et l’ADN du VHB . Au Maroc l’Ag HBe est souvent négatif même en présence d’ une réplication vu la fréquence de la variante préc ; c’est pourquoi on sera toujours amené à demander une ADN virale pour savoir si le patient réplique ou pas . En plus il très important de savoir le taux de l’ADN du VHB car celui-ci déterminera si on est en phase active ou pas . On considère que l’hépatite est active si le taux d’ADN par PCR quantitative est supérieur à 100 000 copies / ml .
Cas particuliers :
➣Porteur chronique inactif
C’est une situation fréquente, où le patient est Ag HBS (+), avec des transaminases normales, avec un examen clinique normal, une ADN virale par PCR quantitative inférieure à 100.000 copies /ml. L’échographie hépatobiliaire est normale et si une biopsie du foie (PBF) est faite, les lésions sont souvent minimes ou la PBF est normale. ces patients n’ont pas de besoins de traitement, seule une surveillance est nécessaire car une réactivation est possible. Cette surveillance est clinique, biologique (Transaminases, ADN virale) et échographique tous les 6 mois à un an.
➣Infection occulte par le VHB
Ceux sont des patients Ag HBS (-) avec anti HBC (+) et ADN (+), parfois tous les marqueurs sérologiques sont négatifs et seule l’ADN est positive. Cette situation est secondaire le plus souvent à une mutation au niveau de l’Ag HBS. Cette mutation est secondaire à une immunisation passive ou active. L’histoire naturelle de cette entité est encore mal connue.
Traitement de l’HVB - But du traitement
- ADN virale et échographique tous les 6 mois à un an.
Infection occulte par le VHB
Ceux sont des patients Ag HBS (-) avec anti HBC (+) et ADN (+), parfois tous les marqueurs sérologiques sont négatifs et seule l’ADN e
- prévenir le carcinome hépatocellulaire (CHC).
- prolonger la survie.
- Indication du traitement
- Hépatite chronique active modérée ou sévère à la PBF.
- Transaminases supérieures à 2 fois la normale.
- Réplication virale avec ADN > 105 copies / ml.
- Existence de manifestations extra hépatiques.
- Cirrhose bien compensée si traitement par interféron envisagé.
- Moyens thérapeutiques
- L’interféron standard (INF) est utilisé depuis 1992. La dose généralement utilisée est de 4 à 6 millions 3 fois / semaine en s/c pendant 6 mois si l’AgHBe est (+) et pendant une durée minimale de 12 mois si le patient est infecté par la variante prec. Les facteurs prédictifs d’une bonne réponse à l’interféron chez les patients Ag HBe (+) sont :
- la faible charge virale.
- ALAT supérieur à 3 fois la normale.
- infection récente.
- lésions histologiques modérées à sévères.
- patient immunocompétent.
- L’interferon pegylé utilisé tout récemment (2005) dans le traitement de l’hépatite B chronique active est constitué d’INF standard conjugué à du polyéthylène glycol. Les doses utilisées sont de 180 microg / semaine en S/C pour l’INF pegylé alfa 2a et de 1,5 microg / Kg / semaine en S/C pour l’INF pegylé alfa 2b. Actuellement seul l’INF pegylé alfa 2a a l’autorisation de mise sur le marché (AMM). La durée du traitement est de 6 mois si l’AgHBe (+) et d’au moins un an si Ag HBe négatif.
- La lamivudine : est un analogue nucléosidique qui Figure 3. Diagnostic biologique de l’hépatite virale B
inhibe directement l’ADN polymérase du VHB. La dose utilisée est de 100 mg/j par voie orale. La durée du traitement est la même que pour l’interféron. L’avantage de la lamivudine est son mode d’administration par voie orale, sa bonne tolérance, indiquée même chez le cirrhotique décompensée et enfin son coût faible par rapport à l’interféron. Mais le problème majeur avec cette molécule c’est l’émergence de résistance ; ce taux de résistance est de 16 % à un an et il peut atteindre 66 % à 4 ans.
- L’adefovir : l’adefovir dipivoxil est un analogue nucléotidique. Il agit comme inhibiteur compétitif et bloque la synthèse de l’ADN VHB. La dose efficace est de 10 mg/j par voie orale. La durée du traitement est la même pour la lamivudine. Le grand intérêt de l’adefovir est son efficacité sur les formes résistantes à la lamivudine mais avec l’adefovir il y a possibilité d’émergence de souches résistantes .Ce taux est de 3 % à 2 ans et il atteint 18% à 4 ans. Donc aussi bien avec l’adefovir qu’avec la lamivudine le risque d’apparition de souches résistantes augmente si la durée du traitement est prolongée ; d’où l’intérêt de faire le diagnostic précoce de l’apparition de souches résistantes.
Pour cela, il ne faut jamais attendre l’augmentation des transaminases mais faire des dosages d’ADN à intervalle régulier pour détecter une augmentation d’un log de la charge virale par rapport à la valeur antérieure la plus basse. L’association adefovir et lamivudine parait réduire l’émergence de souches résistantes .
- Autres molécules : Entecavir, Emtricitabine, Clévudine, Ténofivir, Télbivudine
Parmi toutes ces molécules, seule l’Entecavir a eu l’AMM en 2005 aux USA. Les associations thérapeutiques sont en cours d’évaluation.
- Résultats du traitement
Pour l’interféron standard le taux de négativation de l’ADN virale est de 30 % avec normalisation des transaminases dans 34 % mais seulement 7,6 % ont pu développé une séroconversion Anti HBs. Avec l’interferon pegylé chez des patients AgHBe (+) le taux de séroconversion AgHBe est de 35 % avec normalisation des transaminases dans 35 %. Chez les patients AgHBe négatifs 43 % ont pu avoir une ADN faible ou négative avec 59 % de normalisation des transaminases.
Avec la lamivudine, le taux de séroconversion dans le systhème AgHBe est de 17 % à un an et atteint 47 % à 4 ans de traitement avec normalisation des transaminases dans 40- 50 %. La diminution ou la négativation de l’ADN est obtenue dans 93 à 98 % après un an de traitement, mais le problème c’est la rechute à l’arrêt du traitement. .C’est pourquoi le
traitement doit être prolongé au delà d’un an notamment chez les patients AgHBe négatif avec lésions histologiques sévères.
Avec l’adefovir, le taux de négativation de l’ADN virale est de 21 à 51 % avec normalisation des transaminases de 48 à 72 %. Mais l’avantage majeur de l’adefovir c’est son efficacité sur les souches résistantes à la lamivudine.
- Tolérances des traitements utilisés
La lamivudine est très bien tolérée est c’est l’un des avantages majeurs de cette molécule.
L’adefovir est très bien tolérée ; seule une toxicité rénale est possible mais rare .
Par contre pour l’interféron, il existe beaucoup d’effets secondaires c’est pourquoi une surveillance est obligatoire au cours du traitement. Mais chez les malades atteints d’hépatite B, l’interféron pegylé est mieux toléré par rapport aux patients qui ont une hépatite C, notamment pour le risque de dépression qui est de 16 - 26 % en cas d’hépatite C contre seulement 3 - 6 % si hépatite B.
- Traitement préventif
Vu que les résultats avec tous les médicaments actuellement disponibles sont décevants, le meilleur traitement reste préventif. La vaccination contre l’hépatite B est efficace, très bien tolérée et prévient le cancer du foie.
C’est pourquoi cette vaccination doit être généralisée.Il est maintenant clairement admis que le schéma avec trois injections à 0, 1 et 6 mois est plus simple et d’une efficacité meilleure chez les patients immunocompétents . On réservera le schéma 0, 1 , 2 et 12 aux groupes de patients mauvais répondeurs ou immunodéprimés .
Les autre moyens de prévention sont la sérovaccination à la naissance des nouveaux nés de mère AgHBs (+), mais malheureusement les immunoglobulines spécifiques anti HBS ne sont pas encore commercialisées au Maroc.
La sensibilisation de la population sur les voies de transmission notamment la voie sexuelle et verticale (mère – enfants), le dépistage des sujets à risque et le traitement de ceux qui sont malades constituent les autres moyens pour lutter contre l’ hépatite viraleB.
Conclusion
L’hépatite virale B constitue un problème de santé majeur dans le monde entier . Beaucoup de progrès ont été réalisés ces dernières années aussi bien sur le plan diagnostique que thérapeutique. Cependant, la prévention reste le meilleur moyen pour lutter contre cette maladie, celle-ci se base essentiellement sur la vaccination.
Références
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Gastroenterol Clin Biol 2004 ; 28 : 1215-1227.
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4. Degos F. Hépatite B : qui et quand vacciner ? POST’U FMC-HGE 2004 ; 47 – 54
