Rôle des infections virales dans les exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

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Rôle des infections virales dans les exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

KHERAD, Omar, et al.

Abstract

According to international recommendations, severe COPD exacerbations should be treated with antibiotics. However, these recommendations are based on limited evidence, including old studies with small group of patients. Systematic virological testing by RT-PCR suggests that viruses are responsible for more than half of these exacerbations, although the causal link is not yet clearly established. To date, neither clinical nor biological markers can help distinguish an exacerbation caused by a virus from those due to other causes.

KHERAD, Omar, et al . Rôle des infections virales dans les exacerbations de

bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Revue médicale suisse , 2011, vol. 7, no. 317, p. 2222-6

PMID : 22400349

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:25678

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O. Kherad

P.-O. Bridevaux L. Kaiser

J.-P. Janssens

O. Rutschmann

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème majeur de santé publique. En Suisse, 8% des sujets de plus de 70 ans en sont atteints.¹ Son évolution naturelle est rythmée par des phases d’exacerbation devenant plus fréquentes avec la progres­

sion de la maladie et engendrant des coûts substantiels liés principalement à des hospitalisations répétées.²

Les infections respiratoires virales, bactériennes ou mixtes sont à l’origine de la plupart des exacerbations mais d’autres facteurs, tels que l’insuffisance cardia­

que, des agents environnementaux ou une embolie pulmonaire peuvent égale­

ment déclencher une exacerbation.

Bien que controversées, les recommandations internationales préconisent l’in­

troduction d’une antibiothérapie lors du traitement hospitalier de l’exacerbation aiguë d’une BPCO.² Toutefois, on considère que seules 50% des exacerbations sont réellement dues à des infections bactériennes. Il s’ensuit que l’antibiothérapie est probablement inappropriée dans bon nombre de cas.

Parallèlement, plusieurs études se sont intéressées au rôle des virus lors des exacerbations de BPCO en les recherchant de manière systématique à l’aide de différentes méthodes diagnostiques.^3­7 Il reste toutefois difficile de démontrer que la simple présence de ces virus dans les voies aériennes suffise en soi à expliquer une exacerbation.

L’objectif de cet article est de revoir l’épidémiologie et l’impact des infections virales chez les patients souffrant d’une exacerbation de leur BPCO.

épidémiologie desinfectionsvirales

Le nombre élevé de sérotypes de certains virus rendent leur diagnostic parti­

culièrement difficile. Par conséquent, le manque de sensibilité des méthodes

«classiques» (cultures virales, sérologies), utilisées jusqu’au début des années 2000, a certainement sous­évalué la fréquence des infections virales.⁸ Avec l’avène­

ment de l’identification d’acide nucléique viral dans les voies aériennes par poly- merase chain reaction (PCR), les études récentes ont retrouvé des virus dans 30 à 60% des exacerbations.^3­7

Viral infection in acute exacerbation of COPD

According to international recommendations, severe COPD exacerbations should be treated with antibiotics. However, these recommenda­

tions are based on limited evidence, including old studies with small group of patients. Sys­

tematic virological testing by RT­PCR suggests that viruses are responsible for more than half of these exacerbations, although the causal link is not yet clearly established. To date, neither clinical nor biological markers can help distin­

guish an exacerbation caused by a virus from those due to other causes.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 2222-6

Selon les recommandations internationales, les exacerbations sévères de BPCO (bronchopneumopathie chronique obstruc­

tive) devraient être systématiquement traitées par antibioti ques.

Ces recommandations reposent toutefois sur des évidences li­

mitées, incluant des études anciennes avec de petits collectifs de patients. Parallèlement, le dépistage virologique systémati­

que par RT­PCR (reverse transcription polymerase chain reac- tion) suggère que des virus sont à l’origine de plus de la moitié des exacerbations, bien que le lien de causalité ne soit pas encore clairement établi. A ce jour, ni la présentation clinique, ni les marqueurs biologiques ne permettent de distinguer avec certitude une exacerbation due à un virus de celles dues à une autre origine.

Rôle des infections virales dans les exacerbations de bronchopneumo- pathie chronique obstructive (BPCO)

mise au point

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Le tableau 1 résume la répartition des différents virus retrouvés. L’hétérogénéité des études, leur disparité géo­

graphique ainsi que la variation saisonnière ne permettent pas d’établir un classement de fréquence. De plus, la vac­

cination systématique contre le virus de la grippe saison­

nière a permis de fortement diminuer son impact sur les exacerbations. Ainsi, dans les pays avec un taux élevé de vaccinations contre la grippe saisonnière, l’influenza est plus rarement identifié comme facteur déclenchant l’exacer­

bation de BPCO. Les virus les plus fréquemment retrouvés dans la littérature sont les rhinovirus.

Les rhinovirus sont les virus responsables du rhume ba­

nal et, comme les entérovirus, font partie du groupe des picornavirus à ARN. Ils se transmettent par voie aérienne, via des gouttelettes et des sécrétions nasopharyngées en suspension ou par contact direct. Ils infectent les cellules de l’épithélium respiratoire principalement par leurs récep­

teurs spécifiques ICAM­1. Il est possible que les patients atteints de BPCO soient plus sensibles à ce type d’infec­

tion. Certains évoquent la possibilité d’une up-regulation des récepteurs ICAM­1, associée à un déficit immunitaire chez les patients avec des exacerbations à répétition. Ces hypothèses doivent être confirmées dans des études cli­

niques à plus large échelle.

impactdes virussurles exacerbations debpco

Les techniques de détection moléculaire d’acides nu­

cléiques permettent d’identifier plusieurs virus sur un mê­

me échantillon avec une très bonne sensibilité. Toutefois, la simple présence d’acide nucléique viral dans les voies aériennes ne permet pas d’établir formellement le rôle causal des virus sur les exacerbations de BPCO. Ce lien de causalité est difficile à prouver mais différents arguments viennent soutenir cette hypothèse.

L’hypothèse d’un rôle causal des virus est soutenue par des arguments épidémiologiques. Ainsi, on assiste à des pics saisonniers d’admission pour des exacerbations de BPCO en automne et en hiver, périodes pendant lesquel­

les les infections virales sont plus fréquentes dans la com­

munauté. Le froid et les conditions hivernales favorisent la transmission des virus respiratoires en raison de leur meil­

leure survie dans ces conditions, mais aussi en raison d’une plus grande promiscuité entre les individus.

La meilleure manière d’établir une relation causale entre

la présence de virus et une exacerbation est de le démontrer de manière expérimentale. Bien qu’éthiquement discuta­

ble, cela a été effectué par l’équipe de Mallia qui a inoculé des rhinovirus à des patients souffrant de BPCO dans des conditions stables ; la quasi­totalité des sujets a présenté une exacerbation de la maladie, heureusement sans com­

plication.⁹ Il a également été montré que le rhinovirus peut infecter directement les voies aériennes inférieures et pro­

voquer une inflammation permettant de déclencher une exacerbation.^10,11

En dehors de ce contexte expérimental, la plupart des études cliniques s’étant intéressées au rôle des infections virales dans les exacerbations de BPCO ont été limitées par leur méthodologie, comparant les cas index avec des patients BPCO en conditions stables ou avec des patients ne souffrant pas de pathologie respiratoire.^4,6 Afin d’établir une relation temporelle entre la présence de virus et les exacerbations en utilisant les méthodes de diagnostic mo­

léculaire les plus modernes, une équipe genevoise a effec­

tué un prélèvement à la recherche de virus à l’admission et à distance de l’exacerbation chez 86 patients hospitalisés pour une exacerbation de BPCO.¹² Des virus ont été iden­

tifiés dans 51% des cas à l’admission contre 8% des cas à distance de l’épisode aigu (p l 0,01), suggérant fortement un rôle des virus dans la pathogenèse de l’exacerbation. Tant dans l’étude genevoise que dans d’autres travaux,^5,7 des virus ont parfois été identifiés chez des patients asympto­

matiques. Le rôle de ces virus en tant que «colonisateur»

pouvant favoriser les exacerbations reste donc encore à définir et nécessite d’autres investigations.

co

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lorsd

’

Contrairement aux personnes saines, les poumons de patients souffrant de BPCO ne sont pas un environnement stérile. Des bactéries sont fréquemment retrouvées dans leurs voies aériennes au moment d’une exacerbation mais également lors de périodes de stabilité (30% des cas). Pappi et coll. rapportent un taux de co­infection entre virus et bactéries de 25%. Ces patients présentaient des exacerba­

tions plus sévères avec une chute plus importante de leur VEMS (volume expiratoire maximum seconde) et des du­

rées de séjours hospitaliers plus longues.⁵ Wilkinson et coll.

ont également décrit une inflammation systémique plus grande en réponse à des exacerbations associant rhinovirus et H. influenzae.¹³ En dehors de ces études, il n’existe pas de travaux ayant analysé la temporalité entre infection vi­

rale et bactérienne dans cette population.

différencescliniquesentreexacerba

-

tionscauséesparuneinfection

bactérienne ouvirale

La principale difficulté pour différencier une infection bactérienne d’une infection virale réside dans le fait qu’il n’y a pas de consensus quant à la définition d’une exacer­

bation de BPCO. Trois paramètres cliniques, les «critères d’Anthonisen» établis dans les années 80, restent encore largement cités et utilisés ¹⁴ (tableau 2). L’intérêt principal

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Rhinovirus 12-58%

Virus respiratoire syncytial (VRS) 8-29%

Métapneumovirus 12%

Parainfluenza 4-11%

Influenza A et B 4-25%

Coronavirus 8-11%

Adénovirus 0,5%

Tableau 1. Virus respiratoires identifiés lors d’exa- cerbation de BPCO ^3-7

de ces critères réside dans leur côté pragmatique permet­

tant de standardiser la prise en charge des exacerbations, une antibiothérapie étant recommandée si les trois critè res ou deux critères, dont la purulence des expectorations, sont présents.

Cette définition est néanmoins remise en question et des experts ont accepté une nouvelle définition d’une exacer­

bation comme tout changement des symptômes respira­

toires amenant à une modification du traitement.² La sévé­

rité de l’exacerbation est quant à elle gradée sur l’utilisation des ressources médicales (tableau 2), une exacerbation né­

cessitant une hospitalisation étant considérée comme sé­

vère. Les recommandations internationales ² préconisent ainsi l’introduction d’une antibiothérapie empirique systé­

matique dans le traitement d’une exacerbation sévère de BPCO.

Ces différentes définitions restent purement cliniques et ne permettent pas a priori de différencier une infection virale d’une infection bactérienne nécessitant un traitement antibiotique. Il existe toutefois quelques critères cliniques qui sont plus fréquemment retrouvés lors d’infections vi­

Définition selon Anthonisen ¹⁴ Traitement antibiotique si A. Augmentation de la dyspnée • A+B+C B. Augmentation du volume des • C+A

expectorations • C+B

C. Augmentation de la purulence des expectorations

Définition selon GOLD ²

Changement des symptômes respi- III

ratoires amenant à une modification de traitement

I. Léger : majoration des aérosols II. Modéré : ajout corticostéroïdes systémiques

III. Sévère : nécessitant hospitalisation (et/ou soins intensifs)

Tableau 2. Définitions de l’exacerbation et indica- tions à un traitement antibiotique selon les recom- mandations internationales actuelles

GOLD : Global Initiative for chronic obstructive pulmonary disease

Pas de bactérie Culture bactérienne positive Pas de virus PCR viral positif

CRP mg/l (Log)

A B

Procalcitonine mg/l

(Log) CRP mg/l

(Log) Procalcitonine mg/l

(Log) 400

300 200 100 50

10

.1

400 300 200 100 50

10

.1

Figure 1. Protéine C réactive (CRP) et procalcitonine (PCT) chez 86 patients admis pour une exacerbation de BPCO.

(Adaptée de réf. ¹²).

A. Patients avec et sans infection bactérienne. B. Patients avec et sans virus dans les voies aériennes.

PCR : polymerase chain reaction.

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rales. Il semble en effet que les exacerbations associées à une infection virale se présentent plus fréquemment avec des symptômes d’infections des voies aériennes supérieu­

res (congestion nasale, rhinorrhée, maux de gorge, toux).⁷ De plus, ces exacerbations semblent plus sévères avec un délai de rémission plus long. Dans une autre étude, une température significativement plus élevée a été observée dans le groupe de patients porteurs de virus.⁶ Force est néanmoins de constater que les caractéristiques cliniques ne permettent pas à elles seules d’identifier la présence de virus.

marqueursbiologiquesetinfection viralelorsd

’

Seemungal et coll. ont analysé différents marqueurs bio­

logiques et ont constaté un taux sanguin d’IL­6 et de fibri­

nogène plus élevé dans les exacerbations dues à des vi­

rus.⁷ Ces taux restaient élevés à distance de l’exacerbation chez les patients porteurs chroniques de VRS (virus respi­

ratoire syncytial) suggérant leur rôle dans l’inflammation. Un autre biomarqueur, l’Interferon­g inducible protein 10 (IP­10), qui s’élève lors d’exacerbation de BPCO, semble être for­

tement corrélé avec la charge virale de rhinovirus, en ré­

ponse à la sécrétion d’anti­TNF­a.¹⁵

D’autres auteurs se sont intéressés à l’analyse des ex­

pectorations. Si le volume et l’aspect des expectorations ne permettent pas de discriminer entre présence de virus et de bactéries, Rhode et coll. ont mis en évidence des taux d’IL­6 plus élevés dans les expectorations des patients in­

fectés par des virus.¹⁰ De manière plus surprenante, Pappi et coll. ont montré des taux d’éosinophiles plus élevés dans les expectorations des patients du groupe infecté par des virus.⁵

La procalcitonine (PCT) a souvent été étudiée pour tenter de différencier une infection bactérienne d’une infection virale lors de suspicion de pathologies infectieuses. Dans les exacerbations de BPCO menant à une admission en mi­

lieu hospitalier, l’intérêt principal de ce marqueur biologi­

que réside dans le fait qu’il permet de réduire l’utilisation d’antibiotiques en suivant un algorithme basé sur des va­

leurs seuils de procalcitonine à l’admission.¹⁶ La procalci­

tonine a été également récemment étudiée dans l’optique de différencier les infections virales des infections bacté­

riennes lors d’exacerbations de BPCO.¹² Dans ce dernier travail, les taux de PCT de même que la CRP (protéine C réactive) ne permettaient toutefois pas d’identifier la pré­

sence de virus (figure 1).

traitementantiviraletvaccination Des traitements antiviraux ont montré une certaine ef­

ficacité pour diminuer les symptômes provoqués par les rhinovirus chez des patients en bonne santé. Des études ciblées sur la population de BPCO pourraient ainsi voir le jour ces prochaines années mais, à l’heure actuelle, il n’y a pas à disposition de traitement approuvé contre les rhino­

virus.

Pour pallier ce manque, certains auteurs préconisent le développement d’une vaccination contre les rhinovirus. Le

développement d’un vaccin est toutefois rendu difficile par leur nombre de sérotypes (L 100) avec une grande variabi­

lité de leurs sites antigéniques. La vaccination contre les virus respiratoires n’est donc pas encore d’actualité à l’ex­

ception des virus influenza, pour lesquels la vaccination et les antiviraux ont montré une réelle efficacité.

conclusion

L’utilisation de méthodes modernes de diagnostic mo­

léculaire permet l’identification d’un virus dans plus de la moitié des cas d’exacerbation de BPCO. Il semble haute­

ment probable que ces infections virales jouent un rôle­clé dans la pathogenèse des exacerbations. Néanmoins, tant les caractéristiques cliniques que les marqueurs biologi­

ques sont, à l’heure actuelle, insuffisants pour identifier les exacerbations d’origine virale. De nouveaux tests diagnos­

tiques devraient être développés afin de mieux identifier les patients devant bénéficier d’un traitement antibiotique ou éventuellement antiviral, ceci afin de limiter l’utilisation inappropriée d’antibiotiques.

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Implications pratiques

Des virus sont retrouvés dans plus de la moitié des exacer- bations de BPCO, suggérant un rôle pathogène lors de dé- compensation aiguë

Les caractéristiques cliniques ne permettent pas de distin- guer une exacerbation due à un virus de celle d’une autre origine

Les marqueurs biologiques actuels sont insuffisants pour déterminer avec certitude la présence de virus

A ce jour, il n’existe pas de traitement antiviral efficace ap- prouvé dans cette situation

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Dr Omar Kherad

Service de médecine interne Hôpital de la Tour 1217 Meyrin

Omar.Kherad@latour.ch

Drs Pierre-Olivier Bridevaux et Jean-Paul Janssens Service de pneumologie

Dr Laurent Kaiser

Service des maladies infectieuses Laboratoire de virologie

Département des spécialités médicales Dr Olivier Rutschmann

Service des urgences

Département de médecine de premier recours HUG, 1211 Genève 14

Pierre-Olivier.Bridevaux@hcuge.ch Jean-Paul.Janssens@hcuge.ch Laurent.Kaiser@hcuge.ch Olivier.Rutschmann@hcuge.ch

Adresses

1 Bridevaux PO, Probst-Hensch NM, Schindler C, et al. Prevalence of airflow obstruction in smokers and never-smokers in Switzerland. Eur Respir J 2010;36:

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie