LE DEFICIT EN MEVALONATE KINASE-SYNDROME D’HYPER IGD

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA

UNIVERSITE MOHAMMED V

1-

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu'il

faut…

Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude,

l'amour,

le respect, la reconnaissance…

Aussi, c'est tout simplement que…

A la mémoire de mes grands- parents

J'aurais bien voulu que vous soyez parmi nous en ce jour mémorable.

Que la clémence de dieu règne sur vous et que sa miséricorde apaise vos

A mes très chers parents

Saadia El Alaoui El Belghiti

Mohamed Ez-zaoui

Aucune expression, ni aucune dédicace ne pourrait exprimer mes

meilleures reconnaissances.

Vous avez guidé mes premiers pas, et vous étiez toujours une source

intarissable d'amour et de sacrifice.

J'espère réaliser en ce jour un de vos rêves, et être digne, toute ma vie

personnelle et professionnelle, de votre éducation et de votre confiance.

A mon cher frère Amine et son épouse ma chère

khadija

A mon chère frère Anas

L’amour fraternel que je vous porte est sans égal, vos conseils et votre

amour m’ont soutenu tout au long de mes études et vos

encouragements ont été pour moi d’un grand réconfort.

Puisse notre esprit de famille se fortifie au cours des années et notre

fraternité demeure toujours intacte.

Que Dieu vous protège et vous assure bonne santé et une longue et

heureuse vie.

A ma nièce Fatima zahrae

En fait tu es mon petit bébé…

Tu es la fleur de notre famille…

Je me rappelle très bien encore du jour de ta naissance…

C’était le plus beau jour pour nous tous…

Je t’aime petit choux…

A ma meilleure amie Hajar Fitah,

Ma sœur et ma confidente, qui a toujours été présente pour moi, pour

sa générosité, sa bonté, sa gentillesse et toutes ces belles choses qui la

rendent spéciale et unique. Merci Hajar d’être ce que tu es, merci d’être

A mes très chères amies

Hajar fitah ,Nadine Maimouni ,Hajar Ellalagui,

Rajae Majd

Nous voilà arrivées à la fin d’un long et difficile parcours. Vous êtes

plus que des amies, vous êtes des sœurs. Vous étiez toujours présentes

pour me soutenir, m’écouter et me gâter, vous m’avez beaucoup aidé, je

vous en serez toujours reconnaissante. Je vous aime mes sœurs et je

vous dédie ce modeste travail.

A mes oncles et mes tantes

mes cousins et cousines :

Veuillez, tous, trouver dans ce travail l’expression de ma

reconnaissance, ma gratitude et mon respect le plus profond, en

réponse de votre sympathie, gentillesse, votre aide et l’amabilité avec

laquelle vous m’avez entourés.

Puisse Dieu vous garder en bonne santé, et vous prêter longue vie

pleine de bonheur et de succès.

A toute ma famille et A tous mes Amis

A tous ceux qui me sont trop chers et que j'ai omis de citer.

A tous ceux qui ont contribué, de près ou de loin à l'élaboration de ce

travail.

A notre maitre et Président de thèse

Monsieur le professeur A.BENTAHIILA

Professeur en Pédiatrie

Hôpital d’Enfant De Rabat

Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en acceptant la

présidence de notre jury de thèse.

Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités humaines ont suscité

en nous une grande admiration, et sont pour vos élèves un exemple à suivre.

Durant notre formation, nous avons eu le privilège de bénéficier de votre

enseignement et d'apprécier votre sens professionnel.

Veuillez accepter, cher Maître, l'assurance de notre estime et notre profond

respect.

A notre maitre et Rapporteur de thèse

Madame le professeur b. CHKIRATE

Professeur en Pédiatrie

Hôpital d’Enfant de Rabat

Nous tenons à vous déclarer nos remerciements les plus sincères pour avoir

accepté de diriger ce travail et avoir veillé à son élaboration avec patience et

disponibilité.

Votre dévouement au travail,votre modestie et votre gentillesse imposent le

respect et représentent le model que nous serons toujours heureux de suivre.

Ce fut très agréable de travailler avec vous pendant cette période.

A notre maitre et Juge de thèse

Madame le professeur F.JABOURIIK

Professeur en Pédiatrie

Hôpital d’Enfant de Rabat

Nous sommes infiniment sensibles à l’honneur que vous nous faites

de siéger parmi notre jury de thèse.

Nous portons une grande considération tant pour votre extrême

gentillesse que pour vos qualités professionnelles.

Veuillez trouver ici, cher Maître, l’expression de notre profond

respect et de notre sincère reconnaissance

A notre maitre et Juge de thèse

Monsieur le professeur A.ALAOUI MDAGHRI

Professeur en Pédiatrie

Hôpital d’enfant de Rabat

C’est pour nous un grand honneur que vous acceptiez de siéger parmi

notre honorable jury.

Votre modestie, votre sérieux et votre compétence professionnelle

seront pour nous un exemple dans l’exercice de notre profession.

Permettez-nous de vous présenter dans ce travail, le témoignage de

A notre Maître et Juge de thèse

Monsieur le professeur A.IBRAHIMI

Chef du laboratoire de Biotechnologie

Faculté de Médecine et de Pharmacie Rabat

Nous sommes très touchées de vous compter parmi les membres de notre jury et de

soumettre notre travail à votre haute compétence.

Votre gentillesse, jointe à vos qualités professionnelles seront pour nous un

exemple dans l’expérience de notre profonde reconnaissance pour l’honneur que

Abréviations

ADP : Adénopathie.

AID : Auto inflammatory desease

AM-MVA : Acidurie mévalonique.

CAPS : Syndromes périodiques associés a la cryopyrine.

CIAS1 : Cold Induced Auto-inflammatory Syndrome1.

CINCA : Syndrome infantile neurologique cutané et articulaire chronique.

CRP : Protéine C réactive

DN : Date de naissance

ECBU : Examen cytobactériologique des urines.

EDTA : Acide éthylène diamino tétra acétique sel disodique.

FCAS : l’Urticaire familial au froid.

FMF : Fièvre Méditerranéenne Familiale.

FPP : Farnesylpyrophosphate 15-carbone.

FT : Farnesyl-Transferase.

GB : Globules blancs

GGPP : Geranylgeranyl pyrophosphate 20-carbone.

HIDS : Syndrome hyper-IgD.

HMG-CoA : 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA.

HPG : Hépatomégalie.

HSCT : Transplantation des cellules souches hématopoïétiques.

Ig : Immunoglobuline

IL : Interleukine

IPP : Isopentenyl pyrophosphate.

LPS : Lipopoly saccaride.

MDP : Muramyl dipeptide.

MVK : Mévalonate kinase.

MKD : Déficit en Mévalonate Kinase.

MWS : Syndrome de Muckle Wells.

PBMC : Cellules mononuclées du sang périphériques

PFAPA : Syndrome de fièvre périodique, stomatite aphteuse, pharyngite et adénopathie.

SAA : Serum Amyloide A.

SHARE : Single Hub et Point d'accès pour la rhumatologie pédiatrique en Europe

SIDA : Syndrome d’hyper IgD et IgA

SMG : Splénomegalie.

SS : Squalène Synthase.

Liste des figures

Figure 1: Répartition du Sexe ... 25 Figure 2:ATCDs Familiaux ... 26 Figure 3: Manifestations articulaires ... 28 Figure 4: Manifestations cutanés ... 29 Figure 5: Manifestations digestives ... 30 Figure 6: Manifestations lymphoprolifératives ... 31 Figure 7:Marqueurs biologiques d’inflammation ... 32 Figure 8: Taux des IgD et IgA ... 34 Figure 9: Dosage de l’acide mévalonique dans les urines ... 35 Figure 10: Vue d'ensemble de la voie du mévalonate. ... 40 Figure 11: Pathogénèse du déficit en mévalonate kinase. ... 42 Figure 12: Voie mévalonique et mort cellulaire programmée. ... 48 Figure 13:Date de mise en évidence du premier cas de MKD ... 50 Figure 14: Variation de la fièvre au cours de l’accès de MKD. ... 55 Figure 15: Lésions érythémateuses du Nourrisson turque en période de l’accès fébrile. ... 59 Figure 16: La dysmorphie faciale caractéristique chez un patient présentant ... 66 Figure 17: Shéma montrant le spectre continu entre le syndrome d’hyper IgD et l’acidurie mévalonique le tout dans le cadre du MKD. ... 67 Figure 18: Variations de la mévalonaturie et l’activité de la mévalonate ... 77 Figure 19: Mutations de la mévalonate kinase (MK) dans le syndrome hyper-IgD (HIDS) et l’acidurie mevalonique (AM)... 81 Figure 20: Evolution comparée des accès inflammatoires dans les fièvres... 92 Figure 21: Mécanismes de la thérapie par les anti- IL-1. Le traitement actuel est dirigé vers IL-1B, y compris rilonacept et canakinumab ou le récepteur de l'IL-1 (IL-1R) avec l'anakinra, une forme recombinante de l'IL-1, l'antagoniste du récepteur (IL-1Ra). ... 101 Figure 22: Algorithme de traitement pour MKD selon les recommandations consensuelles proposées par le réseau SHARE.( Les données de Ter Haar et al) ... 107

Liste des tableaux

Tableau 1: Récapitulatif des principales caractéristiques des 4 patients ... 21 Tableau 2: résume les caractéristiques biologiques non spécifiques des patients dans les quatre plus grandes études d'histoire naturelle, y compris la base de données internationale HIDS, une étude de suivi à long terme achevée portant sur 103 patients atteints de HIDS (à l'exclusion des patients atteints de MVA) provenant de 18 pays, une revue rétrospective des dossiers français et belges de 50 patients atteints de MKD, un suivi à long terme d’une cohorte de 56 patients atteints de MKD en Italie , et le registre Eurofever, un étude internationale de suivi rétrospective de maladies auto-inflammatoires chez 114 patients atteints de MKD provenant de 33 pays... 69 Tableau 3: Résume le taux d’IgD chez les patients atteints du MKD dans les quatre plus grandes études d'histoire naturelle ... 71 Tableau 4 : Résume le taux d’acide mévalonique dans les urines chez les patients atteints du MKD dans les quatre plus grandes études d'histoire naturelle de MKD. ... 75 Tableau 5 : Résume l’activité résiduelle du MVK chez les patients atteints du MKD dans les quatre plus grandes études d'histoire naturelle. ... 79 Tableau 6: Les principales caractéristiques des différentes maladies auto-inflammatoires ... 93

I. Introduction ...1 II. Matériel d’étude ...5 1. Population étudiée ...6 III. Les méthodes ...8 1. Observation N°1 ... 11 2. Observation N°2 ... 13 3. Observation N°3 ... 15 4. Observation N° 4 ... 18 IV. Résultats ... 23 1. Epidémiologie : ... 24 1.1. Age de début des symptômes : ... 24 1.2. Age de diagnostic : ... 24 1.3. Sexe : ... 24 1.4. Les antécédents :... 25 2. Les manifestations cliniques : ... 27 2.1.La fièvre récurrente : ... 27 2.2. Manifestations articulaires : ... 27 2.3. Manifestations cutanés : ... 29 2.4. Manifestations digestives : ... 29 2.5. Manifestations lympho prolifératives : ... 30 2.6. Manifestations neurologiques et malformations congénitales : ... 31 3. Paraclinique ... 31 3.1. Les manifestations biologiques ... 31 3.2. Bilan radiologique ... 36 4. Traitement : ... 36 4.1. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticostéroides : ... 36 4.2. La colchicine : ... 36 4.3. Biothérapie : ... 37 5. Evolution : ... 37 V. Discussion... 38 1. Physiopathologie : ... 39 1.1. La voie de mévalonate : ... 39

1.2. Pathogenèse du déficit en Mévalonate Kinase : ... 42 2. Epidemiologie : ... 50 2.1. La fréquence et répartition géographique :... 50 2.2. Age : ... 52 2.3. Le sexe : ... 54 3. Données cliniques : ... 55 3.1. Fièvre Récurrente : ... 55 3.2. Les manifestations articulaires : ... 57 3.3. Les manifestations cutanées : ... 58 3.4. Les manifestations digestives ... 60 3.5. Les manifestations lymphoprolifératives : ... 62 3.6. Les manifestations neurologiques :... 64 3.7. Les malformation congénitales... 65 4. Les données Paracliniques ... 68 4.1. Le bilan inflammatoire : ... 68 4.2. Dosage des IgD : ... 70 4.3. Dosage des autres groupes des immunoglobulines : ... 72 4.4. Dosage des sous classes d’IgG : ... 73 4.5. Numération des sous- populations lymphocytaires : ... 73 4.6. L’acidurie mévalonique ... 74 4.7. L’activité résiduelle du mévalonate kinase : ... 78 4.8. L’étude génétique : ... 80 5. La stratégie diagnostique : ... 84 6. Diagnostiques différentiels : ... 85 6.1. La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : ... 85 6.2. La fièvre héréditaire périodique liée au récepteur de type ... 87 6.3. Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) : ... 89 6.4. Syndrome de fièvre périodique, stomatite aphteuse,Pharyngite et adénopathie (PFAPA) : .

... 90 7. Traitement ... 94 7.1. Buts de la prise en charge :... 94 7.2. Les modalités thérapeutiques : ... 95

7.3. La stratégie thérapeutique : ... 107 8. Evolution ... 108 8.1. Progression de la maladie :... 108 8.2. Les complications : ... 110 8.3. Pronostic et survie ... 111 8.4. Qualité de vie liée à la santé (QVLS) : ... 112 Conclusion... 114 Résumés ... 118

1

2

Le déficit en mévalonate kinase est une maladie auto-inflammatoire rare, autosomique récessive. Elle résulte de mutations dans le gène MVK codant pour l'enzyme mévalonate kinase. Cette enzyme est impliquée dans la synthèse du cholestérol et des isoprénoïdes.

Le spectre clinique de la MKD va de la forme modérée du syndrome hyper-IgD (HIDS, déficit partiel en MVK) à des formes létales d’acidurie mévalonique (AM, déficit complet).

Le stress cytosolique induit par la carence en isoprénoïdes cause une activation de l’inflammasome NLRP3 et une sécrétion accrue d’IL1β, mais ce mécanisme n’est pas unique dans le MKD. [1 ]

On pensait autrefois que l’acidurie mévalonique (AM), l’hyperimmunoglobulinémie D et (HIDS) étaient des entités différentes découvertes au milieu des années 1984. Ces deux phénotypes décrits cliniquement ont été ensuite liés en 1999 à la découverte d’une lésion génétique partagée dans le gène MVK sur le chromosome 12.

Il est estimé que MKD affecte au moins 300 personnes dans le monde dont la majorité présente le phénotype HIDS. [ 3 ]

Il comporte des accès de fièvre périodique avec une réaction inflammatoire intense, accompagnée d’un malaise général, de signes articulaires,cutanés, digestifs et lymphoprolifératifs .

Le premier accès a souvent lieu avant l’âge de 6mois, confondu parfois en période néonatale avec une infection materno-fœtale.

Les stimulations antigéniques (infections, vaccinations) déclenchent les poussées.

3

Il s’y associe dans l’AM un retard psychomoteur, un retard de croissance, une ataxie, un syndrome dysmorphique et une baisse progressive de l’acuité visuelle.

Avec l’âge, les crises inflammatoires régressent et le MKD prend un masque d’une maladie chronique où l’handicap neurologique peut être très important.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence de la mévalonaturie en cours des accès.

La génétique confirme le diagnostic dans plus de 80 % des cas.

Les formes les moins sévères peuvent être traitées par des anti-inflammatoires non stéroïdiens ;colchicine ou des corticoïdes lors des accès fébriles. [ 1 ]

Les cas les plus graves doivent être traités par biothérapie: antagonistes de l'IL-1, du TNF-α et de l'IL-6.

Notre recherche consiste à répondre à certain nombre de questions :

 Quelles sont les causes physiopathologiques responsables de l’expression clinique ?

 Quelles sont les particularités épidémiologiques du MKD ?

 Quelles sont les particularités cliniques et para cliniques du MKD ?  Quelles sont les particularités thérapeutiques du MKD ?

 Quelles sont les particularités évolutives de cette maladie ?

Notre ambition, bien que modeste, est d’essayer de répondre à ces questions à la lumière des données actuelles de la littérature et d’apporter notre

4

contribution à la suite d’une analyse rétrospective de 4 observations de patients atteints de MKD ou HIDS colligés dans le service de pédiatrie IV et à la consultation de rhumatologie pédiatrique à l’Hôpital d’enfants de Rabat durant une période allant du mois de Mars 2007 au mois de janvier 2019 .

5

6

1. Population étudiée

Il s’agit d’une étude rétrospective qui est portée sur des cas d’enfants colligés au service de pédiatrie IV et à la consultation de rhumatologie pédiatrique à l’hôpital d’enfant de Rabat sur 12 ans durant la période qui s’étend du mois de Mars 2007 au mois de Février 2019 .

Les malades sont recrutés par le biais des urgences médicales ou adressés par des confrères pédiatres.

Pour effectuer ce travail, nous avons eu recours à l’exploitation : - Du registre des archives du service de pédiatrie IV à l’HER

- Du registre de la consultation de Rhumatologie pédiatrique (Pr B .CHKIRATE)

- Des dossiers des patients b-Critères d’inclusion :

Nous avons retenu 4cas de MKD en se basant sur les critères suivants : - Fièvre périodique

- Signes accompagnateurs de la fièvre : articulaires et/ou cutanés et/ou digestifs et/ou lympho prolifératifs et /ou neurologiques et/ou malformatifs

- Syndrome inflammatoire biologique Avec

- Taux élevé des IgD et IgA Et/ou

- Recherche de l’acide mévalonique dans les urines positif au moment de la poussée fébrile(qui peut être négatif en dehors de la poussée)

7

Et/ou

- Présence de la mutation du gène MVK c- critère d’exclusion :

- Les patients présentant l’un des critères d’inclusion d’autres causes de fièvre périodique.

8

9

Pour l’étude des cas, nous avons mis au point une fiche d’exploitation comportant les données suivantes :

- Données épidémiologiques :  Age du patient

 Le sexe

 Antécédents familiaux

- ATCDs personnels et particulièrement la vaccination - Signes fonctionnels :

 Age de début des symptômes

 Type des manifestations fonctionnels  Fièvre récurrente

 Douleurs abdominales/troubles de transit  Arthralgies  Myalgies  Eruption cutané  Adénopathies  Symptomatologie ophtalmique  Symptomatologies neurologique  Durée de l’accès inflammatoire  Intervalle entre deux accès - Signes à l’examen clinique :

 Fièvre

 Signes articulaires  Signes cutanés  Signes digestives

10

 Signes lympho prolifératifs  Signes neurologiques  Syndrome dysmorphique - Examens complémentaires :

 Bilan inflammatoire (NFS/VS/CRP)  Dosage des immunoglobulines

 Dosage de l’acide mévalonique dans les urines au moment de l’accès inflammatoire

 Bilan d’atteinte systémique: (rénal; hépatique; cardiaqu ; ophtalmique)

 Etude génétique - Traitement reçu

11

Observations :

1. Observation N°1

Il s’agit de Mohamed âgé de 9 ans, issu d’un mariage consanguin (consanguinité de 1ère degré),2ème d’une fratrie de 3 avec une fratrie bien portante, vacciné selon le PNI sans accident post vaccinal.

Il présentait depuis l’âge de 6 ans des épisodes de fièvre durant 3à6 jours avec un intervalle de 15j entre 2accès associées à des douleurs abdominales diffuses avec une diarrhée et des douleurs articulaires localisées au niveau des deux genoux et du rachis.

L’examen général retrouvait un enfant en bon état général avec un bon développement staturo-pondéral, fébrile à 38,5 °C.

On notait à l’examen ostéo-articulaire une raideur rachidienne et à l’examen ORL des adénopathies infra-centimétriques sous

angulo-maxillaires bilatérales non inflammatoires.

Le reste des examens cliniques (cutané, abdominale, pleuropulmonaire , cardio vasculaire, neurologique) étaient normaux

Un bilan était fait comportant :  NFS: Hb: 10g/dl;

 GB: 14300/mm3; PNN: 74%.  CRP: 35mg /l

 VS 48/mm (1ère h)  CRP=35mg/l

12

 le bilan rénal était sans particularité.  Le bilan hépatique : normal

 ECBU et copro parasitologie des selles sont revenus négatif

 Vue le syndrome inflammatoire cliniquo biologique, un bilan immunologique a été demandé dans le cadre d’une maladie auto immune (AAN, anti DNA, LW ) qui est revenue négatif

 Typage lymphocytaire dans le cadre d’un déficit immunitaire est revenu normal

 L’étude de la fonction de PNN est revenue normale  Radiographie thoracique normale.

 Radiographie des genoux, rachis et sacro-iliaque: sans anomalies  Echographie abdominale, échocardiographie: normales

 Examen ophtalmique à la lampe à fente avec les fond d’œil est revenu normal

 Le dosage pondéral des immunoglobulines montrait une élévation des IgA à 3,03 g/l (0,49 – 1,57) et des IgD à 327 mg/l (<143).

 Taux IgG et IgM: normal

 La mutation du gène MEFV dans le cadre d’une maladie auto inflammatoire est revenue négative.

Ceci faisait suspecter un syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D et demander le dosage de l’acide mévalonique dans les urines qui est revenu positif à 25 mmol/mol de créatinine. (VR inf à1,3)

Le patient a reçu de la colchicine à raison d’1mg/j associée d’un AINS indiqué en cas de poussée.

13

A 8 ans d’évolution, les accès fébriles sont de plus en plus espacés sans autres complications avec un dernier bilan inflammatoire(NFS/VS/CRP/SAA) et rénal qui sont revenu normaux .

2. Observation N°2

Il s’agit de l’enfant ANAS âgé de 6 ans et demi, issu d’un mariage non consanguin, vacciné selon le PNI , sans antécédent personnel ou familial notable.

Il présentait depuis l’âge de 4ans des arthralgies des 2 genoux d'allure inflammatoire avec réveils nocturnes fréquents et une raideur matinale de 1 à 2 heures associées à des épisodes de fièvre récurrente, et douleurs abdominales.

Cette symptomatologie survient par récurrence toutes les six semaines. L'examen général retrouvait un enfant en bon état général avec un bon développement staturo-pondéral, fébrile à 39 °C.

On notait à l’examen ostéo articulaire la présence d’une arthrite du genou

gauche.

Le reste des examens cliniques (cutané, abdominale, pleuropulmonaire , cardio vasculaire, neurologique) étaient normaux

Un bilan était fait comportant :  une NFS normale.

 une VS à 54 mm à la première heure et 70 mm à la deuxième heure avec une CRP à 40mg/l objectivant un syndrome inflammatoire.

14

 Les anticorps antinucléaires sont revenus négatifs, le latex waaler rose est négatif.

 Le bilan rénal(urée,créat,proteinurie24H) est revenu normal.  Le bilan hépatique(Transaminases) est revenu normal

 L’ECBU et la copro parasitologie des selles sont revenus négatif

 Le typage lymphocytaire dans le cadre d’un déficit immunitaire est revenu normal

 L’étude de la fonction des PNN est revenue normale  La radiographie thoracique est normale

 Les radiographies des deux genoux sont revenues normaux  L’échographie abdominale est normale

 L’examen ophtalmique à la lampe à fente et le fond d’œil est revenu normal

 Une biopsie synoviale du genou gauche a montré des signes de synovite chronique non spécifique.

 Le taux des IgD sériques sont revenues élevés : 260 mg /l, et les Ig A également élevés : 3,03 g/l

 L’analyse du gène MEFV dans le cadre d’une maladie auto inflammatoire n’a pas révélé de mutations

Ceci faisait suspecter un syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D et demander le dosage de l’acide mévalonique dans les urines qui est revenu négatif sachant qu’il était fait en dehors de la crise.

 l’étude du gène Mévalonate kinase a été demandé et revenu positif Le patient a reçu un traitement à base de colchicine à raison d’1mg/j associée à des AINS indiqué en cas de poussée avec persistance de poussées.

15

Actuellement, Anas reçoit un Anti IL1, avec suivi commun entre HER et Lyon en France et une bonne une bonne évolution (un recul de 4ans).

3. Observation N°3

il s’agit de l’enfant Soufiane âgé de 8ans (DN :2002),2ème d’une fratrie de deux avec un frère bien portant ;habitant à kénitra .Issu d’un mariage non consanguin.

Il est vacciné selon le PNI sans accidents post vaccinaux.

Par ailleurs, il a une tante maternelle suivi pour un rhumatisme inflammatoire chronique.

L’enfant présentait depuis l’âge de 6 ans des épisodes de fièvre récurrentes chiffrée à 39°C durant 3jours avec un intervalle de 20jours entre deux accès, associées à des arthralgies de type inflammatoire localisées au niveau des deux genoux ,rachis ,poignets, des myalgies ,des douleurs abdominales diffuses avec une diarrhée et une éruption cutané maculo papuleuse.

A l’examen général, l’enfant était en bon état général, poids=33Kg(+1D) taille=130m(+1D) , fébrile à 39°C.

On notait à l’examen ostéo articulaire une raideur rachidienne

Le reste des examens, cutané, abdominale,ganglionnaire, pleuropulmonaire, cardiaque, neurologique qui étaient normaux

Un bilan était fait comportant :  Une NFS : normale

16

 Le bilan rénal, hépatique,le taux de SAA, la copro parasitologie des selles et un ECBU sont revenus normaux

 un bilan immunologique est demandé dans le cadre d’une maladie auto immune est revenu négatif (FR, AAN, Ac anti DNA,Ac anti Ag solubles)

 Typage lymphocytaire a été demandé dans le cadre d’un déficit immunitaire est revenu normal

 L’étude de la fonction des PNN est revenue normale  Radiographie de thorax : normale

 Radiographies des articulations douloureuses : normales  une échographie abdominale : normale

 L’examen ophtalmique à la lampe à fente avec FO est revenu normal  vue la récurrence de la fièvre, Un dosage des Immunoglobulines a été

demandé objectivant un taux élevé : IgD=372mg/l (inf 143mg/l) ; IgA=3 ,03g/l (0;49-1,57g/l)

 Un dosage de l’acidurie mévalonique est revenu négatif sachant qu’il était fait en dehors de l’accès.

 La recherche de la mutation du gène MEFV dans le cadre d’une maladie autoinflammatoire est revenue négatif.

 La recherche de la mutation du gène MVK est en cours

Le patient était mis sous colchicine 1mg/j avec un traitement symptomatique en cas de douleur.

A 11 ans d’évolution,le patient présente toujours des épisodes de fièvres récurrente avec des arthralgies et un syndrome inflammatoire biologique lors des

17

accès (il a été perdu de vue pendant longtemps) ;actuellement il est en cours de préparation pour l’administration d’Anakinra :anti IL1.

Arbre généalogique objectivant les ATCDs familiaux de l’enfant Soufiane

18

4. Observation N° 4

Elle s’agit de Fatimazaharae ; âgée de 5ans (DN : 16/03/2008), issue d’un mariage non consanguin, habitante à salé.2ème d’une fratrie de deux, avec un frère bien portant.

Elle est vaccinée selon le PNI sans accidents post vaccinaux notés.

Cependant, elle a une grande mère maternelle qui était suivi pour une maladie inflammatoire sous Cortancyl, et 2oncles maternels sous Colchine(le premier est suivi pour la maladie de Behçet et le deuxième présente une aphtose buccale récidivante sans diagnostic étiqueté).

L’enfant avait présenté depuis l’âge de 3ans des épisodes de fièvre récurrentes durant 5jours avec un intervalle d’un mois entre deux accès, associées à des arthralgies de type inflammatoire localisées au niveau des grandes articulations (genoux, chevilles, poignets) avec des myalgies et des douleurs abdominales diffuses sans troubles de transit.

A l’examen général, l’enfant était en bon état général, poids =20kg(M) et taille=109cm(M-+1DS) et fébrile à 39°C

L’examen clinique n’avait pas trouvé de foyer infectieux évident, avec un examenostéoarticulaire, cutané, abdominale, pleuropulmonaire, cardiaque, ganglionnaire , neurologique qui étaient normaux

Un bilan était fait comportant :

 NFS normale /CRP élevée (20mg/l)/ VS accélérée (30/62) objectivant un syndrome inflammatoire

 Bilan hépatique et rénale normaux  ECBU négatif

19

 Vu le syndrome inflammatoire et l’absence de foyer infectieux ,la recherche diagnostique s’est redressé vers une maladie inflammatoire auto immune d’où un bilan immunologique a été demandé qui est revenu négatif(FR ,WR,AAN ,Ac antiDNA ….)

 Typage lymphocytaire dans le cadre d’un déficit immunitaire est revenu normal

 Etude de la fonction de PNN est revenue normale  Radio de thorax normale

 Les radiographies des articulations douloureuses sont normales  L’échographie abdominale est revenue normale

 L’examen ophtalmique à la lampe à fente avec FO est revenu normal  La recherche d’une mutation du gène MEFV dans le cadre d’une

maladie auto inflammatoire est revenue négatif

 Un dosage de Ig D a été demandé ayant objectivé un taux élevé des IgD : 686mg/l (VR :inf à 143)

Ceci faisait suspecter un syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D et demander le dosage de l’acide mévalonique dans les urines qui était négatif sachant que la patiente n’était pas en poussée.

 La recherche de la mutation du gène MVK est en cours

La patiente a été mise sous colchicine à raison de 1mg/j avec un traitement symptomatique (AINS, paracétamol,antispasmodique ) en cas d’accès.

La patiente reçoit de la colchicine depuis 03 /2013, et les accès sont devenues de plus en plus espacées avec absence de poussée durant cette dernière année, et sans complications notées, avec un dernier bilan inflammatoire de contrôle qui est revenu correcte (NFS, VS, CRP, SAA)

20

Arbre généalogique objectivant les ATCDs familiaux de l’enfant FZ

21

Tableau 1: Récapitulatif des principales caractéristiques des 4 patients

Observation 1 Med Observation2 Anas Observation3 Soufiane Observation4 FZ

Age 9ans 6ans et demi 8ans 5ans

Sexe Masculin Masculin masculin Féminin

Antécédant s familiaux Consanguinité 1 er degré --- Rhumatisme inflammatoire chronique chez la tante maternelle -maladie inflammatoire chronique sous

Cortancyl chez la grande mère maternelle

-2oncles maternels sous colchicine l’un des 2 suivi pour Behçet

Age de

début des

symptômes

6ans 4ans 6ans 3ans

Age de

diagnostic

9ans 6ans 8ans 5ans

Durée de

l’attaque fébrile

3-6jours 5jours 3jours 5jours

Intervalle entre 2attaques

15jours 6semaines 20jours 30jours

Symptômes qui accompagn ent la fièvre -Arthralgies des grosses articulations -Raideur rachidiennes -Douleurs abdominales avec diarrhée associée -Adénopathies infra-centimétriques sous angulo-maxillaires bilatérales -Arthralgies des 2 genoux d'allure inflammatoire avec réveils nocturnes fréquents -Raideur matinale de 1 à 2 heures -Douleurs abdominales -arthralgies des grosses articulations de type inflammatoire. -Raideur rachidienne -Myalgies -douleurs abdominale avec diarrhée liquidienne -éruption cutané maculo papuleuse

-arthralgies des grosses articulations de type inflammatoire -myalgies -douleurs abdominales Bilan inflammato ire au cours de la poussée - Hb: 10g/dl; -GB: 14300/mm3 -PNN: 74%. -VS 48/mm -CRP: 35mg/l. -NFS normale -VS accélérée (54/70) -CRP=40mg/l -NFS normale -VS accélérée (50/70) -CRP élevée (38mg/l) -NFS normale -VS accélérée (30/62) -CRP =20mg/l

22 IgD 327 mg/l 260 mg/l 372mg/l 686mg/l L’acide mévaloniq ue urinaire 25 mmol/mol de créatinine Négatif (fait en dehors de l’accès) Négatif (fait en dehors de l’accès)

Négatif (fait en dehors de l’accès)

Mutation

du gène

MVK

Non faite Présente En cours En cours

Traitement Colchicine 1mg/j Anti IL1 Colchicine 1mg/j Colchicine 1mg/J

évolution A 8 ans d’évolution, les accès fébriles sont devenues plus en plus espacés sans autres complications Bonne évolution clinico biologique sur 12ans le patient présente toujours des épisodes de fièvres récurrentes avec des arthralgies et un syndrome inflammatoire biologique d’où l’indication de l’anti IL1 A 6ans d’évolution, et les accès sont devenues de plus en plus espacées avec absence de poussée durant cette dernière année(2018) ,et sans complications notées

23

24

1. Epidémiologie :

1.1. Age de début des symptômes :

L’âge de début des symptômes chez les 4cas recrutés :  varie de 3 à6 ans avec

 une moyenne d’âge de 4,75ans.

1.2. Age de diagnostic :

Dans notre étude, L’âge moyen au moment du diagnostic est de 7ans. (5ans -9ans)

C’est à dire que la moyenne du parcours médical avant de poser le diagnostic est :

 de 2, 25 ans.

1.3. Sexe :

Dans notre série des cas :

 3/4cas recrutés sont des garçons (75%)  1/4cas est une fille (25%)

25

Figure 1: Répartition du Sexe

1.4. Les antécédents :

Aucun des 4cas ne présentaient un ATCD pathologique personnel notable ni accidents post vaccinaux

En étant une maladie auto inflammatoire et génétique, on a mis le point sur les antécédents familiaux.

 ¾ présentent des ATCDs familiaux (75%) dont 2/3 (66%) ont une notion de maladie inflammatoire chroniques dans la famille.

25%

75%

Répartition du Sexe

26

Figure 2:ATCDs Familiaux

25%

75%

ATCDs familiaux

pas d'ATCDs

familiaux

présence

d'ATCDs

familiaux

66%

33%

Types d'ATCDs familiaux

cosanguinité

27

2. Les manifestations cliniques :

2.1. La fièvre récurrente :

C’est un signe principal de la maladie, qui pousse fréquemment les parents à consulter.

Les 4cas présentaient des épisodes de fièvre récurrentes (38-40°C) avec  une durée variable de 3 à 6jours

 une moyenne de 4 ,37 jours.

L’intervalle inter critique chez les 4cas recrutés :  varie de 15jours à 6semaines avec

 une moyenne de 26,75 jours.

2.2. Manifestations articulaires :

les 4cas recrutés :

 présentaient des arthralgies de type inflammatoire intéressant les grosses articulations 100%.

 2/4 cas présentaient des myalgies associées

 l’examen ostéo articulaire était anormal chez les 2/4 cas (50%)  1/4cas présentait un arthrite du genou gauche (25%)

28

Figure 3: Manifestations articulaires

100%

Signes articulaires

25%

50%

25%

Signes physiques articulaires

Arthrite

Raideur rachdienne

29

2.3. Manifestations cutanés :

Dans notre série de cas :

 ¼ cas présentait au cours de la poussée fébrile une éruption cutané érythémato-papuleuse

Figure 4: Manifestations cutanés

2.4. Manifestations digestives :

Les manifestations gastro-intestinales retrouvés chez nos patients sont les douleurs abdominales et la diarrhée.

25%

75%

Signes cutanés

présence des signes cutanés

abscence de signes articulaires

30

 Les 4cas (100%) présentaient des douleurs abdominales lors de la poussée dont 2/4(50%) cas qui avaient présenté une diarrhée associée.

Figure 5: Manifestations digestives

2.5. Manifestations lympho prolifératives :

Parmi les 4cas étudiés :

 1/4cas (25%) présentait des ADPs infra centimétriques angulo maxillaire bilatéral

 Aucun des 4 cas ne présentaient une HMG et/ou une SMG

50%

50%

Manifestations digestives

31

Figure 6: Manifestations lymphoprolifératives

2.6. Manifestations neurologiques et malformations congénitales :

c’est la principale délimitation entre HIDS et AM .

Dans notre étude aucun des 4 cas ne présentaient ni manifestations neurologique ni malformation congénitale.

3. Paraclinique

3.1. Les manifestations biologiques

 Anomalies des protéines d’inflammation :

Ce bilan n’a qu’une valeur d’orientation pour le diagnostic :

25%

75%

Manifestations lymphoprolifératives

32

Dans notre étude, la VS a été réalisée chez les 4 patients à plusieurs reprises. Nous avons retenu les valeurs au diagnostic de la maladie

 La VS était accélérée dans les 4 patients (100%)

 La valeur moyenne était de 45,5/ mm à la 1ère heure avec 30 mm comme la valeur la plus basse et 54 mm la plus élevée.

La CRP était élevées :

 chez les 4 cas (100%) avec une moyenne de 33,25mg/l.

Ce qui objective un syndrome inflammatoire chez les 4patients.

Figure 7:Marqueurs biologiques d’inflammation

 Bilan hématologique

La NFS était réalisée systématiquement chez les 4 patients dans le but de

détecter une atteinte hématologique ou syndrome inflammatoire.

0 10 20 30 40 50 60

Vitesse de Sédimentation proteine C réactive Mohamed Anas Soufiane FZ

33

 L’anémie était présente chez 1seul cas 1/4(25%), il s’agit d’une anémie microcytaire, associée à une hyperleucocytose le tout dans le cadre du syndrome inflammatoire.

 Bilan rénal :

Le bilan rénal a été fait systématiquement chez les 4malades et a mis en évidence(urée,créatinine,protéinurie de 24h) :

 Une fonction rénale Normale avec une protéinurie négative chez les 4 cas.

 Bilan hépatique :

Le bilan hépatique (sanguin) a été fait systématiquement chez les 4malades et a mis en évidence :

 Normale dans les 4cas.

 Dosage des Immunoglobulines :

Le taux des IgD et IgA ont été demandé chez les 4 cas.

Le taux d’IgD a été réalisé chez les 4 cas ; en outre, le taux des IgA a été réalisé chez 3cas.

Les taux des Ig réalisées sont revenus élevés avec une moyenne de :  IgD : 411,25mg/l

 IgA : 3,03g/l

34

Figure 8: Taux des IgD et IgA

 Dosage de l’acide mévalonique dans les urines :

C’est un dosage qui doit être fait au moment de la crise fébrile. Il a été demandé chez les 4 malades .

 il est revenu positif chez 1 patient(25%) à raison de :25mmol/mol de créatinine 0 100 200 300 400 500 600 700 800

Taux des IgD

Taux des IgD

Mohamed Anas Soufiane FZ

0 1 2 3 4

Taux des IgA

Taux des IgA