Les modalités thérapeutiques :

Comme pour la plupart des maladies rares, l’évaluation des schémas thérapeutiques pose des défis importants.

En général, le traitement doit être adapté à chaque personne et prendre en charge le contrôle des symptômes et de l'inflammation pour permettre le fonctionnement de la vie quotidienne. [25]

Plusieurs approches thérapeutiques ont été mises à l'essai pour Contrôler le MKD, y compris :

1-Paracétamol :

La plupart des patients utilisent le paracétamol pendant les attaques fébriles, qui semblent conférer des avantages limités.

Toutefois, Cela n'a jamais été étudié dans aucun sens formel. [25]

2-AINS et Corticostéroïdes

Avant l’arrivée de la biothérapie, les anti-inflammatoires non stéroïdiens étaient utilisés de manière complémentaire pour contrôler les poussées inflammatoires.

En outre, il a été noté que l'utilisation de corticostéroïdes induisait une réponse complète chez 24% des patients lors d'une revue rétrospective. [ 3]

Dans le registre Euro Fever, les anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) et les corticostéroïdes étaient les médicaments les plus fréquemment utilisés (39 et 33 sur 67 patients [58% et 49%], respectivement) et étaient principalement administrés à la demande.

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Les AINS ont été principalement pris lors d'attaques fébriles et de soulagement des symptômes chez la plupart des patients. Ils ont entraîné une réponse complète chez 5 (13%) et une réponse partielle chez 25 (64%) patients du registre Euro Fever.

Les corticostéroïdes administrés à forte dose peuvent réduire la durée des crises fébriles. Les corticostéroïdes ont fourni une réponse complète dans 8 cas (24%) et une réponse partielle dans 22 cas (67%) du registre Euro Fever et une réponse partielle dans 35 cas (63%), mais aucune réponse complète dans les données combinées de 187 patients à partir d'une revue de la littérature par les enquêteurs du registre Euro Fever. [14]

-Dans notre étude,les AINS ont été utilisé au cours de la poussée à la dose

de 2 à 3 mg/ kg de Diclofénac chez les4 malades. Aucun des 4 cas n’a reçu une corticothérapie.

3-Colchicine

La colchicine a eu un rendement médiocre en MKD par rapport aux autres syndromes de fièvre périodique héréditaire. [3]

Même si, des rapports initiaux par Van der Meer et al. et Ostini et al. ont suggéré l’avantage de la colchicine dans le traitement de MKD, l’expérience ultérieure avec le médicament n’a pas donné des résultats satisfaisants. [45]

-Dans notre étude, La colchicine était prescrite chez les 4patients à raison d’1mg/j. parmi les 4 cas :

 2patient répondent bien à la colchicine.

 1cas a été mis sous biothérapie après échec thérapeutique sous colchicine.

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 1cas est en cours de préparation pour la biothérapie vue la persistance des accès sous colchicine.

4-Anti IL1

Compte tenu de la compréhension croissante du rôle de l'auto-inflammation dans la MKD, l'utilisation des produits biologiques ciblant l'IL-1, notamment l'anakinra et le canakinumab, suscite un intérêt croissant.

Anakinra, un antagoniste recombinant du récepteur de l'IL-1 humain, a été utilisé à la fois «à la demande» et dans des schémas posologiques prophylactiques quotidiens.

Dans une étude observationnelle prospective, l'anakinra était associé à une durée et à une sévérité réduite de la poussée inflammatoire lorsqu'il était administré à la demande. La réponse est plus importante lorsqu’il est administré dans les premières 24 heures.

-En 2015, Rossi-Semerano et al ont montré que l'administration quotidienne était plus bénéfique avec une réponse complète à 30% et une réponse partielle à 70%. Un inconvénient évident de l'administration quotidienne d'anakinra est la fréquence des injections douloureuses (injection sous cutané). [ 4]

-L’anakinra, a été utilisé chez 27 des 67 patients (40%) du registre Eurofever. La réponse était complète chez 6 patients (22%) et partielle chez 18 (67%) du registre Eurofever et complète dans 12 (34%) et partiel dans 16 (46%) de la revue de littérature. [14]

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-Dans une expérience finlandaise ,21cas pédiatriques atteints du MKD traités par l’Anakinra ont présenté des réponses complètes ou partielles dans 90 et 50% des cas, respectivement. [25]

-Un nourrisson de 16mois en Turquie atteint du MKD a reçu l’Anakinra (5 mg / jour) et de stéroïdes à faible dose (5 mg / jour) .

Il a eu une réponse clinique spectaculaire au traitement par stéroïdes et antagonistes des récepteurs de l’IL-1; 1 semaine plus tard, il avait un soulagement des symptômes; les adénopathies et les éruptions cutanées ont disparu et les marqueurs d'inflammation étaient dans les limites de la normale. Il est toujours suivi dans le service de rhumatologie pédiatrique et il est asymptomatique sous Anakinra. [7]

-Une fillette japonaise de 6 ans atteinte du MKD (dont le diagnostic a été suspecté en période fœtale à cause d’un hydrops foetalis) a reçu l’Anakinra, débuté (dose minimale de 1 mg / kg / jour), et qui a révélé son efficacité après trois jours. [11]

-Dans Une étude observationnelle prospective menée en Département de médecine interne générale, Centre médical Nijmegen de l'Université Radboud, Pays-Bas, deux patients atteints d’AM ont commencé un traitement continu par l’anakinra (1 à 2 mg / kg / jour) et neuf patients atteints de HIDS ont choisi entre un traitement continu et un traitement à la demande (dès les premiers symptômes de l’attaque 1 mg / kg pendant 5-7 jours).

L'anakinra a induit une rémission partielle chez un patient atteint d'AM, mais il n'y a pas eu de réponse chez l'autre patient atteint d'AM.

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Chez un patient atteint d'HIDS, le traitement continu a induit une rémission complète pendant 7 mois mais il a été arrêté en raison d'effets secondaires. Huit patients atteints de HIDS ont préféré un traitement à la demande dès le début. Ceci a induit une réponse clinique (réduction de la durée ≥ 50%) dans 8 des 12 crises traitées sans modification de la fréquence des crises. L'anakinra a empêché les attaques de fièvre dues à la vaccination sans inhiber l'induction d'anticorps. Aucun effet secondaire majeur n'a été observé

Un traitement à la demande avec anakinra dans les HIDS diminue la durée et la gravité des crises de fièvre. En raison de la charge que représentent les injections quotidiennes et les intervalles asymptomatiques relativement longs du HIDS, tous les patients atteints du HIDS ont préféré un traitement à la demande. [38]

-Dans notre étude, un seul patient a été mis sous anti IL1 après échec de la colchicine.Un deuxième est en cours de préparation pour l’Anti IL1 (Anakinra)vue la persistance des accès sous colchicine.

Le Canakinumab, un anticorps monoclonal humain de haute affinité anti-IL-1β, a été prometteur dans des études rétrospectives portant sur des doses allant de 2 mg / kg à 7 mg / kg toutes les 4 à 8 semaines. Une réponse complète a été observée chez environ la moitié des patients, avec moins d’effets indésirables par rapport à ceux utilisant l’anakinra. [ 3]

Les résultats d'une récente étude ouverte, à groupe unique, portant sur le Canakinumab chez 9 patients atteints de HIDS active ont également montré une réduction de la fréquence, de la durée, des signes et symptômes d'épisodes fébriles aigus et une normalisation des marqueurs inflammatoire. [14]

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-Dans une Étude ouverte de phase II visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du traitement par Canakinumab dans le traitement de l'hyperimmunoglobulinémie active D avec syndrome de fièvre périodique :

Il y avait 3 volets avec une période de traitement initiale de 6 mois au cours de laquelle les patients atteints de HIDS (n = 9) ont reçu du Canakinumab par voie sous-cutanée à une dose de 300 mg (ou 4 mg / kg pour ceux pesant ≤ 40 kg) toutes les 6 semaines (période 1 [P1]), suivies d'une période de sevrage de 6 mois (période 2 [P2]), puis d’une reprise du Canakinumab à la même dose (période 3 [P3]).

Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des crises au cours de la période de traitement par rapport à la période précédente (HP; définie comme la période au cours de laquelle les patients ne recevaient pas de médicaments autres que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou les stéroïdes).

Les 9 patients ont tous terminé les tests P1 et P2, alors que seuls 8 patients ont terminé les tests P3. Tous les patients ont obtenu une réponse complète au cours de la phase P1 et seuls deux ajustements de dose ont été nécessaires. Le nombre d'attaques par patient a diminué, passant d'une médiane de 5 (plage de 3 à 12) au cours de la HP à une médiane de 0 (plage de 0 à 2) au cours de la période P1.

Au cours de la P2, 7 patients sur 9 ont présenté une poussée de la maladie dans un délai médian de 110 jours (extrêmes 62-196) après la dernière dose de canakinumab. [37]

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Commentaire d'expert: Le Canakinumab est efficace et sans danger pour

le traitement des patients atteints de MKD. Certaines données suggèrent que ces patients peuvent nécessiter une posologie plus élevée ou un intervalle posologique plus court que les autres AID, pour obtenir et maintenir une réponse clinique et biologique complète. Les effets indésirables signalés étaient des infections bénignes, le plus souvent non compliquées. Deux essais cliniques ont confirmé que le Canakinumab est un médicament efficace et sans danger. [ 36]

Figure 21: Mécanismes de la thérapie par les anti- IL-1. Le traitement actuel est dirigé vers IL-1B, y compris rilonacept et canakinumab ou le récepteur de l'IL-1 (IL-1R) avec l'anakinra, une forme recombinante de l'IL-1, l'antagoniste du récepteur (IL-1Ra). [ 26]

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5-Anti TNF alpha :

Certaines fonctions de MKD, comme la fièvre et la réponse de la phase aigüe sont médiées par des cytokines pro-inflammatoires.

Drenth et al ont rapporté des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de l'IL-6, TNF-α et l'IL-1 au cours des attaques fébriles de MKD .Ainsi, Takada et al ont rapporté l'hypothèse que la production dérégulée de ces cytokines pro inflammatoires contribue aux manifestations cliniques de MKD et que le TNF-α peut jouer un rôle central lors de l'attaque et la physiopathologie de la maladie. [46]

Le blocage de TNF-α a été examiné dans des études rétrospectives descriptives, avec un manque notable de comparaison directe avec le blocage d’IL-1.

-Dans une revue, comprenant la collecte de données auprès du registre Eurofever, l'étanercept a fourni une réponse partielle chez 65% des patients, une seule réponse complète a été notée. [3-14]

-Dans une expérience finlandaise ,16cas pédiatriques atteints du MKD traités par l’étanercept ont présenté des réponses complètes ou partielles dans 90 et 50% des cas, respectivement. [35]

-Prasertsuntarasai et al ont décrit le premier cas de MKD traité avec succès par l'adalimumab, l'anti-TNF- α, qui se lie spécifiquement au TNF- α et le bloque de son interaction entre la p55 et p75 à la surface cellulaire des récepteurs du TNF. Ce médicament a été utilisé à la dose de 40 mg en sous cutanée toutes les 2 semaines ainsi que 20 mg de méthotrexate hebdomadaire

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avec comme conséquence une réduction considérable de la gravité et la fréquence des symptômes et des niveaux d’IgD. [46]

L'infliximab, un anticorps monoclonal humanise dirigé contre le TNF- α, pourrait aussi être une alternative imaginable dans le traitement de MKD. Un patient avec une kératopathie sévère associée au HIDS a été traité avec succès avec l'infliximab. [47]

6-Le tocilizumab

Le tocilizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l'IL-6, qui devrait également faire l'objet d'une attention particulière, avec la publication de cas de réduction réussie des symptômes cliniques consécutifs à l'échec du traitement par l'anakinra.La dernière tentative de formulation de directives thérapeutiques pour le traitement des maladies auto-inflammatoires a été réalisée par une initiative européenne, SHUB (Single Hub et Point d’accès pour la rhumatologie pédiatrique en Europe), dont les recommandations sont résumées à la figure N°20 . [3]

-Nous rapportons le cas d'une jeune fille de 12 ans atteinte de MKD et d'auto-inflammation sévère résistante à l'IL-1 et au TNF- αblocus. C’est pourquoi elle a commencé à administrer par voie intraveineuse du tocilizumab (8 mg / kg toutes les deux semaines), un anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur de l’IL-6 (IL-6R) qui se lie à la membrane et à l’IL-6R soluble, inhibant ainsi la signalisation.

Elle a signalé la cessation immédiate de la fièvre et une nette amélioration de son niveau d'énergie après la première perfusion; après la cinquième dose,

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elle était en rémission clinique et sérologique complète, maintenant depuis 24 mois.

Il s'agit de l'un des premiers cas rapportés d'un enfant atteint de MKD traité avec succès au tocilizumab et vient s'ajouter à l'expérience très limitée de ce traitement pour MKD.

Le blocage de l'IL-6 pourrait donc constituer un ajout important à l'arsenal thérapeutique pour le traitement de cette maladie auto-inflammatoire monogénique rare. [36]

7-La greffe des cellules souches hématopoïétique :

Pour les cas réfractaires de phénotype MA, la dernière considération à

prendre en compte dans le traitement inclut la transplantation du foie ou la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT).

La première HSCT documentée pour le traitement de la MKD néonatale grave remonte à 2007.Depuis lors, plusieurs cas ont été signalés, dont un dans lequel une HSCT a été réalisée à la suite d'une transplantation hépatique.

-Fait intéressant, il y avait une stabilisation des anomalies de la substance blanche liées à la MKD sur l'IRM cérébrale après une greffe du foie, ce qui suggère peut-être que cela pourrait corriger les anomalies de la biosynthèse du cholestérol, qui protègent le développement du cerveau. Chez le même patient, cependant, la HSCT était nécessaire pour la correction des attaques auto-inflammatoires. Ce cas suggère que la transplantation hépatique pourrait être plus efficace pour les manifestations neurologiques et que la HSCT pourrait apporter plus d'avantages correctifs pour la régulation immunitaire. [ 3]

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-Nous décrivons un garçon âgé de 2 ans et 10 mois présentant un phénotype grave de déficit en Mévalonate kinase dans l’Unité de transplantation de cellules souches, département d'hématologie et d'oncologie pédiatrique ,ayant subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) à partir de sang de cordon non apparenté HLA car son état ne s'était pas amélioré avec le traitement inflammatoire en première ligne et le traitement anti-cytokine en deuxième ligne.

L'enfant a présenté une rémission soutenue des attaques fébriles et de l'inflammation après la greffe et, au cours d'une période de suivi de 5 ans, le développement psychomoteur et neurologique était normal, sans signe de maladie sous-jacente ni d'effet tardif lié à la transplantation. Ce cas confirme que la HSCT allogénique constitue un traitement sûr et efficace pour les patients atteints de MKD chez qui les médicaments anti cytokines ne suffisent pas, à eux seuls, à la gestion du syndrome auto-inflammatoire et à son évolution défavorable. [41]

8-Statines :

Sur la base de la physiopathologie de MKD, la simvastatine, un inhibiteur de la HMG-CoA réductase, a été montré qu’elle a un effet bénéfique dans HIDS par l'amélioration du nombre d'attaques auto inflammatoires. [48-49]

-Simon et al ont rapporté que six patients atteints de HIDS étaient suivis pendant deux périodes de traitement avec la simvastatine,80mg/jour, ou un placebo pendant 24 semaines, séparées par une période de sevrage de quatre semaines, en double aveugle. La simvastatine a entrainé une baisse de la concentration urinaire d’acide mévalonique chez tous les patients et une

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diminution du nombre des jours fébriles chez 5 de 6 patients HIDS sans aucun effet secondaire. [42]

-Cependant, chez la majorité des patients MKD rapportés, les statines n’ont eu aucun effet sur l’évolution de la maladie [33], Ainsi que chez les patients avec le phénotype AM, ils ont entrainé une aggravation des signes cliniques. [29]

9-Autres essais thérapeutiques :

Il y a eu plusieurs tentatives pour traduire la compréhension de la voie du mévalonate en thérapies métaboliques potentielles.

Les inhibiteurs de la farnésyl-transférases (FTI), le tipifarnib et le lonafarnib, ont été étudiés en 2011 par Marcuzzi et coll.

À l'aide de modèles cellulaires, en partant du principe que les FTI contribueraient à la redistribution des composés intermédiaires du mévalonate dans la synthèse du géranylgéranyl pyrophosphate, réduisant ainsi la régulation positive de la cytokine. En effet, il y avait une augmentation de la biosynthèse du cholestérol et une diminution de la production globale de cytokines proinflammatoires dans les modèles de MKD cellulaires et dans les monocytes isolés de patients MKD. [ 3-40]

Une autre approche métabolique utilisant l'alendronate a également été proposée.Un patient atteint de MKD, traité avec de l'alendronate pour son ostéoporose induite par un stéroïde, a obtenu une rémission complète au cours de ce traitement particulier. Paradoxalement, comme décrit précédemment, l'alendronate inhibe la FPP synthase et conduit à des défauts biochimiques qui imitent la MKD dans des modèles de culture cellulaire et de souris. En effet, une

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étude plus récente a révélé des propriétés anti-inflammatoires moins convaincantes lorsque ce composé a été testé in vitro. [ 3]

Figure 22: Algorithme de traitement pour MKD selon les recommandations consensuelles proposées par le réseau SHARE.( Les données de Ter Haar et al) [ 3]