Article pp.215-218 du Vol.21 n°2 (1991)

(1)

l ditorial

Le systbme immunitaire intestinal

M. DE VOS

University Hospital of Ghent (Belgium)

The intestinal immune system El sistema inmunitario intestinal

Dans la recherche de l'6tiologie des maladies inflammatoires intestinales, les investigations cou- rantes sont focalis6es sur les 6tudes cellulaires et les r6actions inter-cellulaires, impliqu6es dans le processus inflammatoire local. Le syst6me immunitaire intestinal est extr6mement complexe et, m6me h l'6tat normal, soumis ~ l'attaque d'un grand nombre d'antig6nes.

Le tissu lymphoide associ6 au tube digestif (GALT : <~ gut associated lymphoid tissue ~) repr6sente la partie la plus importante du syst~me immunitaire et est divis6 en trois compartiments : les plaques de Peyer (PP), les lymphocytes de la lamina propria (LLP) et les lymphocytes intra6pi- th61iaux (LIE). Les ganglions m6sent6riques, bien que situ6s hors de l'intestin, sont fr6quemment consid6r6s comme un quatri~me compartiment.

Les PP sont constitu6es d'agr6gats de cellules lym- phoides comportant un ou plusieurs follicules lym- phoides ; elles sont recouvertes d'un 6pith61ium ( E A F : 6pith61ium associ6 aux follicules lympho'/des), qui diff6re de l'6pith61ium normal villosi- taire par la pr6sence de cellules membranaires (M), l'absence d'expression du composant s6cr6- toire (CS) et un d6ficit relatif en cellules muci- pares [2]. Les PP contiennent des lymphocytes B, des lymphocytes T, des cellules r6ticulaires dendritiques et des macrophages. Les lymphocytes B pr6dominent au niveau des follicules et les lymphocytes T dans les zones interfolliculaires et en dessous du d6me 6pith61ial [4]. Sur un plan quan- titatif, la pr6dominance des lymphocytes B repr6- sente 60-70 % de l'ensemble de la population cellulaire. N6anmoins, la fonction des PP est haute- ment d6pendante des lymphocytes T [4].

Le drainage des PP s'effectue par des canaux lymphatiques eff6rents vers les ganglions lymphati-

ques et le canal thoracique, voie d'entr6e dans la circulation g6n6rale. Les lymphocytes manifestent un tropisme s61ectif de retour vers l'intestin ou d'autres sites muqueux [4]. Les LIE se situent entre les cellules 6pith61iales et en grande majo- rit6, sont des lymphocytes T exprimant le ph6no- type cytotoxique suppresseur (CD8+). Les lymphocytes du chorion (LPL) expriment pr6f6rentiel- lement le ph6notype auxiliaire/activateur CD4+

[4]. N6anmoins, par rapport ~ l'6pith61ium villosi- taire, I'EAF des PP contient une proportion plus 61ev6e de cellules CD4+ [4].

L'infiltrat de la lamina propria comporte : des lymphocytes T (40-90 % de la population cellulaire), des plasmocytes (15-40 %), des macrophages (10 %), des mastocytes (1-3 %), des cellules 6osinophiles et basophiles. Les immunocytes (ceUules matures et blastes), au voisinage des glandes exocrines telles que les cryptes des glandes de Lieberkiihn produisent principalement de l'IgA dim6rique contenant des polypeptides h ponts disulphures encore appel6s chaine J ou << joining ~ [1]. Le composant dim6rique IgA est transport6 de l'6pith61ium vers la lumi~re des glandes via le r6cepteur poly-Ig qui est lui-m6me constitu6 du composant s6cr6toire transmembranaire. Cette prot6ine est synth6tis6e dans le r6ticulum endo- plasmique lisse des cellules 6pith61iales s6cr6toires [1]. L'IgM polym6rique est transport6 de mani6re semblable.

La r6ponse immunitaire intestinale peut ~tre induite par divers m6canismes (fig.). L'6pith61ium intact est capable, ~ travers les microvillosit6s, d'absorber des mol6cules de diam~tre inf6rieur 500 Da [2]. Des mol6cules de moins de 5 000 Da peuvent 6tre capt6es par des r6cepteurs d'endocy-

Tir6s /l part: M. DE VOS, Dept. of Gastroenterology, University Hospital Ghent, De Pintelaan 185, 9000 Ghent (Belgium).

Mots-clds : immunit6, intestin, maladies inflammatoires.

K e y - w o r d s : gut, immunity, inflammatory bowel disease.

P a l a b r a s c l a v e s : immunidad, intestino, enfermedades infla- matorias.

A c t a E n d o s c o p i c a V o l u m e 21 - N ~ 2 - 1991 215

Cet article des Editions Lavoisier est disponible en acces libre et gratuit sur archives-acen.revuesonline.com

(2)

tose au niveau des ent6rocytes. Des mol6cules plus volumineuses (telles des bact6ries et des virus) peuvent 6tre transport6es par pinocytose au niveau des cellules M. Les deux autres types de cellules mononucl6aires phagocytaires sont, en surface, les macrophages capteurs de radicaux libres, et dans la couche profonde de la paroi intestinale, les cellules r6ticulaires dendritiques qui projettent de longues protusions cytoplasmiques [8].

Ces 4 types de cellules, pr6sentant des antig/mes (CPA) peuvent exprimer h leur surface des mol6- cules HLA DR classe II HMC. L'expression DR est n6cessaire h la pr6sentation et h la reconnais- sance de ces antig~nes par les r6cepteurs des lymphocytes T. Ils r6agissent avec les complexes anti- g6niques classe II et activent les lymphocytes T.

Cette activation produit la lib6ration de mol6cules polypeptidiques ou lymphokines (cytokines). Les

|

/ )~" I F N

9 recepteur du complexe antigOne-Dr expression HLA-DR

(a) macrophage

(b) cellule reticulaire dendritique (c) plasmocyte

v g e n e r a l c i r c u l a t i o n

(~ Ag transfere directement vers les cellules dendritiques classe II positive et pr~sente au recepteur des lymphocytes T (~) Ag transporte et presente par les cellules 6pith~liales classe II positives au recepteur des lymphocytes T

(~) Ag transport6 a travers les cellules M contr61ees par les macrophages et presente au recepteur des lymphocytes T Cytokines lib6rees par les lymphocytes T actives :

(~) Induction de I'expression clonale des lymphocytes T

(~) Induction de la differentiation des lymphocytes B qui deviennent des plasmocytes secreteurs d'anticorps (E) Renforcement local de I'expression epitheliale classe II

(~) Renforcement de I'expression du composant secretoire et production de slgA.

9 receptor for antigen-Dr complex I~ HLA-DR expression

(a) macrophage (b) dendritic cell (c) plasma cell

C) Ag transferred directly to class II positive dendritic cell and presented to T cell receptor (~) Ag transported and presented by class II positive epithelial cells to T cell receptor

~) Ag transported through M cell processed by macrophage and presented to T cell receptor Cytokines released by activated T cells:

(~) Induce clonal expression of T ceils

(~) Induce B cell differentiation to become antibody secreting plasma cells (~) Enhance local epithelial class II expression

(~) Increase expression of secretory component and release of slgA

216 V o l u m e 21 - N ~ 2 - 1 9 9 1 A c t a E n d o s c o p i c a

(3)

substances lib6r6es sont les interleukines (IL) 1, 2, 3, 4, facteurs de diff6rentiation des cellules B (FCDB) et l'interf6ron ~ (~IFN). Parall~lement, se d6veloppent des r6cepteurs IL2 sur les lymphocytes T [3]. La production de cytokine est ind6- pendante de l'antig6ne sp6cifique qui provoque la r6ponse immunitaire [3].

Ces polypeptides solubles ont une action r6gula- trice des interactions intercellulaires et amplifient la r6ponse immune de fa~on non sp6cifique : - - I L l est produit principalement par les mono-

cytes et ies macrophages et agit sur un certain nombre de cellules parmi lesquelles les lymphocytes T inactifs. L'expression par les cellules 6pith61iales est sujette ~ controverse bien qu'elle ait 6t6 d6montr6e dans la colite ulc6- reuse [9].

- - IL2 se lie aux r6cepteurs sp6cifiques des lymphocytes T, donnant naissance h une expansion clonale des lymphocytes T activ6s par un anti- g6ne sp6cifique. Elle active la synth6se d'autres cytokines et active les lymphocytes cytotoxiques [5]. Les effets syst6miques sont associ6s ~i la phase aigu6 de la r6ponse.

- - L ' I L 4 et le FDCB donnent le signal de la croissance et de la maturation des lymphocytes B activ6s.

- - L'IFN ~ stimule les mol6cules d'histo-compati- bilit6 classe I et classe II, renforce l'expression CS et r6agit avec diverses autres lymphokines soit d'une faqon synergique, ou dans un sens antagoniste.

Les m6canismes immunosuppressifs sont probablement provoqu6s de facon simultan6e, ce qui 6vite des r6ponses IgG et IgE excessives ainsi que la suractivation des lymphocytes T vis-h-vis d'anti-

g6nes endoluminaux banals. La nature exacte de ces m6canismes est inconnue: les lymphocytes CD8 suppresseurs sont probablement concern6s et I'existence d'un circuit r6presseur a 6t6 propos6e par certains auteurs. Ces divers m6canismes ren- dent compte de la tol6rance orale [1].

La pr6sente revue met en lumi6re 3 niveaux possibles de perturbations, 6ventuellement respon- sables des 16sions dans les maladies inflammatoires de l'intestin : l'accroissement de l'expression des mol6cules classe II dans les ent6rocytes et le nombre accru de cellules M, t6moignent d'une riposte antig6nique au niveau de la paroi intestinale [2].

Ceci entra~ne une riposte immunitaire avec production de taux 61ev6s de ILl, IFN 3' et IL2 [6].

L'expression muqueuse de IL-113 mRNA, docu- ment6e dans la muqueuse de colite ulc6reuse, sug- g6re que ces cellules agissent comme des cellules porteuses d'antig6nes et induisent l'immuno-cas- cade pr6c6demment d6crite. La production de cytokine semble ajust6e au degr6 d'inflammation et h l'activation cellulaire [6]. Un trouble de la production endog6ne de IL2 par les lymphocytes T et/ou de la r6ponse immunitaire intestinale a 6t6 envisag6 [7]. Brandtzaeg [1] observe au niveau de la lamina propria, une 16sion typique caract6ris6e par la pr6sence de lymphocytes B avec surproduc- tion d'IgG, disproportionn6e mais localement variable, un abaissement de la r6gulation des cha~nes J, avec un d6placement de la production d'IgA dim6rique vers l'IgA monom~re et enfin, une diminution de l'expression des composants s6cr6toires, ce qui entraine des d6ficiences locali- s6es de la s6cr6tion de sIgA (IgM). N6anmoins, l'6v6nement initial qui d6clenche la r6action immu- nopathologique dans les maladies inflammatoires intestinales, demeure encore inconnu.

RI~FI~RENCES

1. B R A N D T Z A E G P., H A L S T E R R E N T.S., KETT K. - - The mucosal immune system in inflammatory bowel disease.

Acta Endoscopica, 1991.

2. C U V E L I E R C., Q U A T A C K E R J., D E VOS M., MIE- LANTS H., VEYS E., R O E L S H. - - Lymphoepithelial interactions in normal and IBD m u c o s a : morphological aspects of antigen presentation. Acta Endoscopica, 1991.

3. D I N A R E L L O C . A . , M I E R J.W. - - Lymphokines. N. Engl.

J. Med., 1987, 15, 940-945.

4. ELSON Ch.O. - - The immunology of inflammatory bowel disease. In : Inflammatory bowel disease, Ed. : Kirsner J.B., Shorter R.G. Lea & Febiger, Philadelphia, 1988, 97-164.

5. F I O C C H I C., Y O U N G M A N K.R., Y E N - L I E B E R M A N B., TUBBS P.R. - - Modulation of intestinal immune reactivity by interleukin 2. Dig. Dis. Sci., 1988, 33, 1305-1315.

6. H O A N G P., Y E W E L L D.P. - - Cytokines in ulcerative colitis and Crohn's disease. Acta Endoscopica, 1991.

7. KUSUGAM1 K., Y O U N G M A N K.R., WEST G . A . , FIOC- C H I C . - - Intestinal immune reactivity to interleukin 2 differs among Crohn's disease, ulcerative colitis and con- trols. Gastroenterology, 1989, 97, 1-9.

8. S E L D E N R I J K C . A . , D R E X H A G E H . A . , M E U W I S S E N S . G . M . , PALS S.T., M E I J E R L L . M . - - Dendritic cells and scavenger macrophages in chronic inflammatory bowel disease. Gut, 1989, 30, 484-491.

9. V A N D E V E N T E R S.J.H., R O D E M A S.A., B A R T E L S - M A N J . F . W . M . , T Y T G A T G.N.J. - - Mucosal expression of interleukin 113 in ulcerative colitis. Quantitation by PCR.

Acta Endoscopica, 1991.

In the search for the aetiology of inflammatory bowel disease, the focus of the current investiga- tions is on the study of the cells and the inter- cellular interactions involved in the local

inflammatory process. The immune system of the intestine is extremely complex and even in normal circumstances subject to an enormous antigen challenge.

Acta Endoscopica Volume 21 - N" 2 - 1991 2 1 7

(4)

The gut associated lymphoid tissue (GALT) rep- resents the major component of the immune system and is organized in three compartments: Peyer's patches (PP), lamina propria lymphocytes (LPL) and intraepithelial lymphocytes (1EL). The mesen- teric nodes, although outside the intestine, are fre- quently considered to be a fourth compartment.

The PP are organized lymphoid aggregates with one or more lymphoid follicles ; they are covered by an epithelium (FAE : follicle associated epithelium) differing from normal villous epithelium by the presence of membranous (M) cells, the absence of secretory component (SC) expression and a relative lack of goblet cells

[2].

The PP contain B cells, T cells, dendritic cells and mac- rophages. B cells predominate in the follicles and T cells in the interfollicular areas and beneath the dome epithelium

[4].

Quantitatively, B cells pre- dominate and represent 60-70 % of the total cell population. However, PP function is highly depen- dent upon T cells

[4].

The efferent lymphatics of PP drain to mesenteric lymph nodes and via the thoracic duct into the circulation. The lymphocytes tend to selectively home back to the intestine or other mucosal sites

[4].

The IEL are present between the epithelial cells and are predominantly functional suppressor/

cytotoxic T cells (CD8+). The L P L are mainly functional helper~inducer T cells (CD4+)

[4].

Nevertheless, the FAE of the PP contains, propor- tionally more CD4+ cells than the villous epithelium

[4].

The lamina propria is infiltrated by T cells (40- 90 % of cell population), plasma cells (15-40 %), macrophages (10 %), mast cells (1-3 %), eosinophils and basophils, lmmunocytes (plasma cells and blasts) adjacent to exocrine glands such as crypts of Lieberkiihn produce mainly dimeric lgA containing a disulphide-linked polypeptide called ,~ joining ~ or J chain

[1].

This dimeric lgA can be transported through the epithelium to the gland lumen via the poly-lg receptor which is constituted by the transmembrane secretory component. This protein is synthesized in the rough endoplasmatic reticulum of the secretory epithelial cells

[1].

Poly- meric lgM is transported in a similar manner.

The intestinal immune response can be induced by various mechanisms (fig.). The intact epithelium can absorb small molecules up to 500 Da through the microvilli

[2].

Molecules of less than 5 000 Da can be taken up by receptor-mediated endocytosis by enterocytes. Larger molecules (like bacteriae and viruses) can be pinocytosed by the M cells. The two other forms of mononuclear phagocytic cell types are the superficially localised scavenger mac- rophages and the dendritic cells present at deeper layers of the gut wall, but projecting long dendritic cytoplasmatic protrusions

[8].

These 4 types of anti- gen-presenting cells (APC) may express H L A DR class II MHC molecules on their surfaces. DR expression is necessary for the presentation and subsequent recognition of these antigens by T cell receptors. They interact with the antigen - Class 11 complexes and activate the T cells. This activation

induces a release of polypeptide products or lym- phokines (cytokines). Interleukins (IL) 1, 2, 3, 4, B-cell differentiating factor (BCDF) and ~l-interfe- ron (~IIFN) are released. Simultaneously, receptors for IL2 are generated on the T cells

[3].

^The

cytokine production is independent of the specific antigen triggering the immune response

[3].

These soluble polypeptides regulate the interactions among the cells and amplify the immune response in a non-specific fashion :

- - I L l is primarily produced by monocytes and macrophages and acts on a variety of cells in- cluding the resting T cells. The expression by epithelial cells is controversial although demons- trated in ulcerative colitis

[9].

- - IL2 binds to specific receptors on T cells giving rise to clonal expansion of the T cells activated by the specific antigen. This induces the synthe- sis of other cytokines and activates cytotoxic lymphocytes

[5].

The systemic effects are associ- ated with acute phase response.

- - I L 4 and BCDF provide the signal for the growth and maturation of antigen primed B cells.

-- ylFN induces class I and class H histocompati- bility molecules, enhances SC expression and interacts with a variety of other lymphokines in either a synergistic or antagonistic way.

Suppressive immunoregulatory mechanisms are probably similarly induced to avoid excessive IgG and lgE responses or overactivated T cells against harmless luminal antigens. The exact nature of these suppressive mechanisms are u n k n o w n : CD8 suppressor cells are presumably involved and the existence of a contrasuppressive circuit is proposed by some authors. These mechanisms are responsible for the oral tolerance

[1].

This issue highlights 3 possible levels of distur- bances responsible for the lesions of inflammatory bowel disease: the increased class H molecule expression in enterocytes and the increased number of M cells indicate an increased antigen handling in the gut wall

[2].

This results in a stimulation of the immune response with the presence of elevated ILl, ylFN and IL2

[6].

The documented mucosal expression of lL-lf~ m R N A in ulcerative colitis suggest that these cells can indeed act as antigen- presenting cells and activate the immunocascade as described earlier. These cytokine release seems appropriate to the degree of inflammation and cellular activation

[6].

An impairment in endogen- ous release of IL2 from T cells and~or in the intestinal immune response has been suggested

[7].

Brandtzaeg

[1]

observes that the lamina propria presents as a typical B-cell lesion with a dispropor- tionate although varying local overproduction of lgG, a down-regulation of J-chain expression with a shift of the production from dimeric IgA to monomeric lgA and a decreased SC expression which results in patchy defects of slgA (lgM) secre- tion. Nevertheless, the initial event(s) eliciting immunopathology in IBD remain unknown.

218

V o l u m e 21 - N " 2 - 1991 A c t a E n d o s c o p i c a