TERMOREGOLAZIONE OMEOTERMI (mammiferi e uccelli): sono in grado di mantenere la temperatura corporea costante (37 più o meno 1°C per l‟

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TERMOREGOLAZIONE

OMEOTERMI (mammiferi e uccelli): sono in grado di mantenere la temperatura corporea costante (37 più o meno 1°C per l‟uomo) indipendentemente dalla temperatura esterna.

ETEROTERMI (rettili e pesci): non sono in grado di termoregolarsi; la loro temperatura dipende dall‟ambiente.

ENDOTERMI: pesci che posseggono organi di riscaldamento il cui calore prodotto viene diffuso dal circolo sanguigno a specifici organi o apparati.

 Gli organismi producono calore attraverso reazioni chimiche:

1) Anaboliche: richiedono calore (endotermiche);

2) Cataboliche: producono calore (esotermiche). Tra le reazioni cataboliche ad esempio ricordiamo l‟ossidazione di zuccheri e lipidi che danno energia che in parte viene immagazzinato sotto forma di ATP, mentre il 50% dell‟energia viene liberata sotto forma di calore.

In condizioni di riposo (basali) c‟è produzione di calore, e avvengono per lo più reazioni esotermiche che endotermiche.

 METABOLISMO BASALE (1400-1800 calorie) o TERMOGENESI OBBLIGATA: tale calore è prodotto involontariamente sotto controllo ormonale (ormoni tiroidei) e sotto il controllo delle catecolamine che hanno un ruolo secondario.

- Il sistema di termoregolazione è costituito da: ipotalamo, ipofisi e tiroide. I termoreattori registrano la temperatura dei vari organi e del sangue; se c‟è perdita di calore il sistema di termoregolazione induce termogenesi per mantenere la temperatura costante (si accelera il metabolismo basale)

 TERMOGENESI FACOLTATIVA: produzione di calore in eccesso a quello basale; durante la termoregolazione aumentano gli ormoni tiroidei, si ha contrazione della muscolatura scheletrica, e vasocostrizione per non disperdere calore.

Gli ormoni tiroidei hanno due tipi di recettori:

1) DI MEMBRANA: stimolano il catabolismo di glucidi e lipidi;

2) INTRACELLULARI: che attivano la trascrizione genica, favorendo l‟espressione di geni necessari per la termogenesi: - ATPasi, che portano ad un eccesso di ADP e fosfato che stimolano il catabolismo di lipidi e glucidi; - Aumento di espressione di proteine disaccoppianti (termogenine).

Gli ormoni tiroidei possono poi modificare i flussi ionici: possono aumentare la produzione di canali per il calcio, che è necessario per la regolazione delle ATPasi.

La produzione di calore può avvenire anche con il brivido (contrazione involontaria della muscolatura scheletrica). Se ci troviamo in un ambiente caldo, il nostro organismo tende ad assorbire calore, e vi sono meccanismi di termodispersione, in particolare vasodilatazione, ma anche sudorazione ed evaporazione.

L‟evaporazione avviene anche attraverso le vie respiratorie oltre che con il sudore.

SISTEMA DI TERMOREGOLAZIONE

E‟ un complesso sistema di coordinato di tipo neuroendocrino (ipotalamo, regione preottica) e ormonale.

SISTEMA NEUROENDOCRINO (modello di Hammell):

- Neuroni “W“: neuroni recettivi che percepiscono le variazioni (aumento) di temperatura;

- Neuroni “I“: neuroni insensibili, che agiscono su due tipi di neuroni effettori (insieme ai W): neuroni

“w” che innescano la termodispersione e neuroni “c” che innescano la termoconservazione (rilascio di

ormoni tiroidei e vasocostrizione).

Quando la temperatura è 37°C, gli stimoli inibitori ed eccitatori su entrambi i neuroni effettori si equilibrano. Al di sopra dei 37°C (febbre) i neuroni “W” prevalgono sui neuroni “I”, per cui si ha inibizione della termoconservazione e prevalenza della termodispersione.

L‟abbassamento della temperatura, desensibilizza i neuroni “W” e prevalgono i neuroni “I”.

IPERTERMIE DI TIPO NON FEBBRILE

Il sistema di termoregolazione non è alterato, ma non riesce a far fronte ad un eccesso di calore.

Sono dovute a:

- Eccessiva produzione di calore;

- Possono avere causa esogena (colpo di sole, colpo di calore in cui l„elevata temperatura ambientale stimola l„organismo a disperdere il calore con il sudore, ma l„evaporazione è ostacolata dall„umidità atmosferica: il paziente continua a disperdere invano acqua ed elettroliti andando incontro a

disidratazione, ipovolemia, aumento dell„ematocrito fino allo shock emodinamico) o endogena (cioè dipendente da condizioni patologiche come ipertiroidismo, o ipertermia maligna).

IPERTIROIDISMO T3 regola la termogenesi: induce sintesi di ATPasi, e espressione di proteine disaccoppianti; in eccesso di T3 tutta l‟energia che si libera dalla degradazione dei lipidi, proteine e glucidi resta sotto forma di calore.

In pazienti ipertiroidei si ha: vasodilatazione, eccessiva sudorazione, insofferenza al caldo, incrementato appetito.

IPERTERMIA MALIGNA

E‟ una malattia autosomica dominante dovuta a mutazioni congenite del gene RYR1 (canale per il calcio, presente sul reticolo sarcoplasmatico dei muscoli scheletrici, accoppiato al canale diidropirinico dei tubuli T che funge da “sensore di voltaggio“). C‟è alterazione dei canali per il calcio; in particolare i canali fanno difficoltà a richiudersi, e questo comporta un aumento del calcio citoplasmatico.

L‟ipertermia maligna può essere indotta da anestetici.

Il calcio in eccesso attiva le ATPasi, e questo comporta produzione di calore e in alcuni casi rabdomiolisi ovvero danno muscolare.

IPERTERMIE FEBBRILI

Alterato funzionamento di tutto il sistema neuroendocrine ipotalamico della termoregolazione, con assestamento della temperatura di riferimento a valori superiori a quelli fisiologici. Ciò è dovuto all‟azione di citochine pirogene e prostaglandine E2.

1) PIROGENI ESOGENI:

- Endotossine dei batteri Gram negativi: proteine fosfolipido-polisaccaridiche termostabili legate alla parete batterica con legami non covalenti, che vengono rilasciate in acqua;

- Endotossine dei batteri Gram positivi;

- Peptidoglicano di stafilococco.

2) PIROGENI ENDOGENI:

Sono citochine prodotte dal sistema monocito-macrofagico e da neutrofili. La produzione di pirogeni endogeni è indotta da pirogeni esogeni, ma anche dal sistema del complemento o dai complessi antigene-anticorpo (immunocomplessi).

Si distinguono in:

- Diretti: alcune citochine quali IL-1 e TNF;

- Indiretti: GMCSF che stimola produzione di IL-1 e TNF;

- Modulatori: INF- , induce febbre (è pirogeno), ma inibisce la produzione di IL-1 e TNF;

- Antipirogeni: IL-4 e IL-6.

Le citochine agiscono come pirogeni a bassa concentrazione (10-100 mg/kg).

Vi sono due ipotesi:

1) La prima, dice, che non potendo le citochine oltrepassare la barriera emato-encefalica, indurrebbero la produzione di PGE2 negli endoteliociti; la PGE2, che è un potente pirogeno, verrebbe liberato nel lato encefalico dove agirebbe su neuroni termoregolatori.

2) La seconda ipotesi invece, contrariamente alla prima, dice che le citochine riuscirebbero a

oltrepassare la barriera ematoencefalica e indurrebbero la sintesi di PGE2 direttamente dai neuroni che producono a loro volta IL-1, AUTO-amplificando la produzione di PGE2.

MECCANISMI DI INIBIZIONE DEI FENOMENI FEBBRILI: Quando le citochine raggiungono alte concentrazioni nel sangue scattano meccanismi di “down-regolazione”:

1) Riduzione dei recettori sulle cellule bersaglio;

2) Produzione di recettori circolanti che sequestrano citochine nel sangue;

3) Produzione di proteine antagoniste a IL-1, che si legano ai recettori per citochine (hanno un‟affinità maggiore).

DECORSO DELLA FEBBRE 1) Rialzo termico:

- Incremento della termogenesi (rapido o lento in risposta a PGE2), ridotta termodispersione (vasocostrizione);

- Sintomi: brividi, sensazione di freddo, pallore, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca (otto pulsazioni per ogni grado, a causa di un aumentato metabolismo).

2) Fastigio:

- La temperatura si assesta a un valore di riferimento più alto.

- Sintomi: cessano brividi e freddo, permane l‟aumento della frequenza cardiaca e vasodilatazione da pirogeni endogeni. (quindi: cessano i brividi e la sensazione di freddo, ma tutto il resto permane!).

3) Defervescenza:

- La temperatura di riferimento torna normale per CRISI (cioè gradualmente) o per LISI (cioè bruscamente). Nella defervescenza, i pirogeni esogeni vengono eliminati.

- Sintomi: caldo, vasodilatazione.

Le prostaglandine spengono (nella fase di rialzo termico) la funzionalità dei neuroni “W”; rimangono solo i neuroni “I” che tendono a stimolare i neuroni “c”(termoconservazione) e inibiscono i neuroni

“w”(termodispersione).

 Al perdurare della presenza di PGE2, i neuroni “W” ricominciano a funzionare, però si trovano in un ipotalamo surriscaldato, per cui riconoscono come valore normale (di riferimento) la nuova temperatura raggiunta; il sistema di termoregolazione nella fase di fastigio funziona ma è “settato” a una temperatura superiore.

Quando PGE3 diminuisce, i neuroni “W”si risensibilizzano alla nuova temperatura e mettono in atto meccanismi termodispersivi.

QUINDI:

1) Rialzo termico: La PGE2 spegne i neuroni “W”;

2) Fastigio: I neuroni “W”nell‟ipotalamo surriscaldato si risensibilizzano, ma riconoscono come valore normale la nuova temperatura;

3) Defervescenza: i sistemi di inibizione abbassano PGE2 e citochine; i neuroni “W” si resettano alla temperatura normale e si ha termodispersione.

TIPI DI FEBBRE

1) CONTINUA: Il rialzo termico è rapido ed improvviso. La temperatura si mantiene elevata per tutto il periodo “fastigio” con variazioni giornaliere di 1°C (es. salmonella, pneumococco).

2) REMITTENTE: Il decorso, caratterizzato da intense variazioni giornaliere che non raggiungono mai la defervescenza, con fastigio prolungato, correla con i cicli proliferativi dello streptococco

-emolitico.

3) INTERMITTENTE: si alternano periodi di apiressia più o meno ampi (malaria);

4) INTERMITTENTE QUOTIDIANA: con apiressia serale.

5) INTERMITTENTE TERZANA;

6) INTERMITTENTE QUARTANA;

7) RICORRENTE: è caratterizzata da picchi febbrili (talvolta con ipopiressia) alternati a giorni di apiressia. Il decorso correla col ciclo proliferativo del plasmodio (Plasmodium Vivaxfebbre terzana;

Plasmodium Malariae  febbre quartana).

8) ONDULANTE: febbre ricorrente con rialzi molto graduali.

9) ERRATICA: un picco di temperatura elevata nella giornata (cistite per E.Coli), che scompare senza lasciare tracce apparenti..

TERAPIA

1) Antinfiammatori steroidei: glucocorticoidi con doppia azione  inibiscono la produzione di IL-1 e TNF e inibiscono la fosfolipasi A2, che quindi non può produrre acido arachidonico.

2) FANS, come ad esempio l‟aspirina, che inibisce la via delle ciclossigenasi e non viene prodotta PGE2.

FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA INTEGRATO IPOTALAMO-IPOFISARIO

Ipotalamo e ipofisi sono strettamente connessi dal punto di vista anatomo-funzionale; costituiscono l‟asse fondamentale che garantisce la regolazione della secrezione della maggior parte degli ormoni, rendendo conto delle influenze del SNA sulla secrezione degli ormoni ipofisari e delle rispettive ghiandole bersaglio.

Il controllo nervoso della funzione endocrina è esercitato appunto da: SNA, neurotrasmettitore e ormoni ipofisitropi (che interferiscono con attività dell‟adenoipofisi).

La regolazione della secrezione endocrina da parte del SNA è per la maggior parte dei casi di tipo indiretto, cioè attivata da terminazioni colinergiche ed adrenergiche della rete vascolare ghiandolare che modulando l‟afflusso ematico possono influire sulla secrezione ormonale:

Term.nervose che afferiscono all‟ipofisi:

GH PRL LH-FSH TSH ACTH

Ach

DA

GABA

Adrenalina

Noradrenalin

a

L‟influenza diretta viene invece subita da:

- Epifisi (ghiandola pineale): situata in prossimità della parte posteriore del corpo calloso; parenchima costituito da pinealociti (ormono-secretori) ed elementi gliali costituenti lo stroma.

Va incontro ad un processo di calcificazione eterotipica.

Sintetizza melatonina (prodotta anche dall‟ipotalamo) con ritmo circadiano (ogni 24 ore), con picchi durante le ore notturne, cioè quando la retina non è esposta alle radiazioni luminose. Infatti la sintesi dell‟enzima N-acetiltransferasi che trasforma 5-idrossitriptamina in melanina è modulata tramite recettori -adrenergici della noradrenalina rilasciata da terminazioni simpatiche della ghiandola.

Segnali luminosi che partono dalla retina sono integrati nei neuroni soprachiasmatici che vanno ai gangli cervicali del midollo spinale dove avviene la connessione con neuroni adrenergici che portano impulsi all‟epifisi. Dopodichè avviene l‟inibizione della stimolazione adrenergica.

Mentre è buio si ha liberazione di grandi quantità di noradrenalina.

Effetti della melatonina:

- Riduzione della concentrazione ematica di LH e GH;

- Inibisce il rilascio di GnRH dai neuroni ipotalamici che stimola il rilascio di gonadotropine;

- Favorisce la comparsa del sonno quando gli occhi non sono esposti alla luce;

- Gli estrogeni inducono la liberazione di noradrenalina nell‟epifisi. Questo porta alla diminuzione della concentrazione di melatonina.

1) MIDOLLARE DEL SURRENE: costituita da feocromociti e cellule parenchimali. Ghiandola innervata da una rete di fibre colinergiche che liberano Ach stimolando la liberazione di adrenalina e noradrenalina dalle cellule parenchimali (fibre postgangliari modificate).

2) RENE: a livello dell‟apparato juxtaglomerulare produce renina, la cui secrezione è regolata non solo dalla concentrazione di sodio, pressione arteriosa, ma anche da stimolazione adrenergica ( 1) che induce rilascio dell‟ormone tramite attivazione dei recettori . Sempre sotto il controllo -adrenergico si trovano la secrezione di paratormone, eritropoietina, insulina e glucagone.

IPOTALAMO E NEUROIPOFISI Nuclei sopraottico e ventricolare (ipotalamo anteriore) secernono:

ADH-VASOPRESSINA: trasportato per via assonica alla neuroipofisi che costituisce l‟organo di deposito e di rilascio di ADH nel sangue.

La secrezione di ADH è attivata da un aumento dell‟osmolalità plasmatica registrata dagli osmocettori, neuroni dei nuclei sopraottico e paraventricolare dell‟ipotalamo, capaci di avvertire variazioni minime dell‟osmolalità plasmatica, che sono più o meno dell‟1% rispetto al valore di riferimento

(290mOsm/Kg).

A livello renale l‟ADH lega il recettore V2 ( Proteina Gs)  si attiva l‟adenilato ciclasi questo porta ad un aumento dell‟AMP ciclico  di conseguenza le vescicole citoplasmatiche delle cellule principali dei dotti collettori, caratterizzate dalla presenza di specifici canali di membrana per l‟acqua

(acquaporina-2), si fondono con la membrana cellulare. Questo porta ad un aumento della permeabilità all‟acqua, aumento del riassorbimento di acqua dal fluido tubulare e diminuzione dell‟osmolalità plasmatica, con conseguente urina ipertonica.

La secrezione di ADH è inibita da afferenze sensoriali provenienti da recettori di volume presenti nell‟atrio destro e nelle grandi vene (il cui volume dipende dallo stato di riempimento del circolo).

Questo porta ad un aumento della volemia (con ripristino della normale osmolalità plasmatica) con conseguente aumento della scarica afferente dai recettori di volume; diminuisce la secrezione di ADH, e il rene elimina grandi quantità di acqua per ripristinare i volumi dei liquidi corporei ai valori normali.

DIABETE INSIPIDO: provocato da deficiente sintesi e/o rilascio di ADH (tipo neurogeno) o da incapacità del rene di rispondere all‟azione ormonale (tipo nefrogeno) per mancata sintesi o alterazione dei recettori per ADH. Sindrome caratterizzata da poliuria a comparsa brusca o graduale, con

escrezione di urina diluita; i pazienti emettono generalmente 5-10 litri di urina al giorno.

OSSITOCINA: provoca contrazione della muscolatura liscia uterina, contrazione della muscolatura liscia della mammella associata a secrezione del latte. La scomparsa del latte in fase post-partum può essere dovuta ad un‟azione inibitoria da parte dello stress sull‟ipotalamo, che causa un deficit nella secrezione dell‟ossitocina.

Nuclei ipotalamici-ipofisitropi (ipotalamo posteriore) i cui neuroni sintetizzano diversi ormoni peptidici riversati nei capillari del plesso primario dell‟eminenza mediana dai quali attraverso il sistema portale ipofisario raggiungono l‟adenoipofisi (trasformando dunque un impulso nervoso in impulso ormonale).

Gli ormoni ipofisitropici, sono dotati tutti di breve emivita.

TRH (fattore rilasciante tireotropine) stimola la secrezione di TSH e prolattina;

GnRH (fattore rilasciante gonadotropine)  stimola la secrezione di LH e FSH;

CRH (fattore rilasciante corticotropina)  stimola la secrezione di ACTH;

GHRH (fattore rilasciante ormone della crescita)  stimola la secrezione di GH;

Dopamina (PIF= fattore inibente la prolattina)  inibisce la secrezione di prolattina;

Somatostatina  inibisce la secrezione di GH, TSH, prolattina.

Gli ormoni esercitano sul SNC un effetto:

- diretto: interagendo con i recettori specifici espressi dai neuroni;

- indiretto: quando i neuroni subiscono le conseguenze della variazione della concentrazione di molecole o ioni indotte dagli effetti suscitati dalle cellule bersaglio dall‟azione ormonale.

* BARRIERA EMATOENCEFALICA: la membrana ematoencefalica fa si che la composizione del liquido cefalorachidiano si mantenga costante, grazie alla morfologia dei capillari della membrana che sono di tipo continuo senza fenestrazioni, con cellule endoteliali unite fra loro da giunzioni strette, rivestite da prolungamenti astrocitari con interposizione di una lamina basale. Tali capillari sono attraversati solo dalle molecole liposolubili per diffusione semplice e da atre molecole solo attraverso trasporto attivo. Il passaggio di peptidi e altre macromolecole dal SNC all‟organismo e viceversa avviene solo in corrispondenza di quelle zone in cui i capillari encefalici non formano la barriera e corrispondono a “filtri neuroematici” costituiti da capillari fenestrati che consentono il passaggio di ormoni.

ADENOIPOFISI

L‟ipofisi situata nella sella turcica, consta di due lobi, uno posteriore (neuroipofisi, costituita

prevalentemente dagli assoni provenienti dall‟ipotalamo) direttamente connesso per mezzo del gambo infundibolare all‟ipotalamo, e uno anteriore (adenoipofisi, collegato all‟ipotalamo per via vascolare tramite il sistema portale).

L‟adenoipofisi è costituita da vari citotipi ognuno dei quali è fornito di una specifica attività ormono-sintetica:

- Cellule cromofobe: resistenti alla colorazione;

- Cellule Acidofile: che si dividono in somatotrope (GH) e mammotrope (PRL);

- Cellule Basofile: che si dividono in tireotrope (TSH), gonadotrope (LH e FSH) e corticotrope (ACTH).

Gli ormoni sintetizzati da ciascun citotipo vengono conservati in granuli secretori e rilasciati per esocitosi.

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DEGLI ORMONI

Gli ormoni adenoipofisari hanno ognuno per bersaglio specifico una determinata ghiandola endocrina periferica nella quale innescano un segnale che stimola la biosintesi ed il rilascio di ormoni.

Ciascun ormone periferico rilasciato nel sangue esercita:

- meccanismo di “corto feedback negativo o positivo” a livello dell‟adenoipofisi, ossia quando la concentrazione dell‟ormone periferico raggiunge un valore soglia l‟adenoipofisi viene bloccata nella funzione di rilascio.

- meccanismo di “lungo feedback negativo o positivo” agendo sull‟ipotalamo, stimola o blocca, a seconda della concentrazione plasmatica raggiunta, il rilascio dell‟ormone ipofisitropi attivo sulle cellule adenoipofisarie che rilasciano ormone glandotropo preposto al rilascio di esso.

Quando la concentrazione periferica dell‟ormone è elevata, la risposta ipotalamica può consistere anche nel rilascio di un fattore inibente.

Gli ormoni adenoipofisari esercitano:

- meccanismo di “cortissimo feedback negativo” a livello dei nuclei ipotalamici, cioè quando la concentrazione plasmatica degli ormoni adenoipofisari supera il valore soglia essi vanno ad inibire la loro ulteriore secrezione.

1) ORMONE DELLA CRESCITA (GH)

Polipeptide derivante da precursore inattivo, pre-GH; codificato dal gene situato sul cromosoma 17 è sintetizzato dalle cellule somatotrope dell‟adenoipofisi.

Il catabolismo avviene a livello epatico e renale.

GH esercita importanti effetti sulla crescita dell‟organismo regolandone il metabolismo. Si distinguono:

-Effetti diretti (dovuti alla molecola GH): crescita delle cartilagini di coniugazione; proliferazione cellulare di tutti gli organi; stimolazione della sintesi proteica (ritenzione di sodio e azoto); iperglicemia e lipolisi. A livello delle cartilagini agisce sui pre-condrociti stimolandone la differenziazione e

proliferazione; durante la differenziazione i precondroblasti producono IGF-1 ed espongono IGF-1R  maturazione dei condrociti  allungamento delle cartilagini epifisarie.

- Effetti indiretti, mediati da IGF-1 (fattore insulino-simile) prodotto a livello epatico e da tessuti periferici. Stimola la sintesi proteica; coopera con GH nella crescita lineare delle ossa; determina ipoglicemia e lipogenesi; in seguito a captazione di glucosio a livello muscolare ed epatico, con deposizione di acidi grassi sotto forma di trigliceridi.

Regolazione:

- Aumento della concentrazione di IGF-1: diminuzione della secrezione di GH con feedback negativo a livello ipofisario; aumentata liberazione di somatostatina (inibitore di GH) a livello ipotalamico.

- Diminuzione della concentrazione di IGF-1: diminuzione della liberazione di somatostatina; aumento della secrezione di GHRH.

- Aumento della concentrazione di GH: aumento della liberazione di somatostatina.

Anche estrogeni, noradrenalina e dopamina modulano la sua secrezione che avviene con ritmo pulsatile con picco nelle ore notturne. Nel sangue GH viene trasportato da proteina carrier.

2) PROLATTINA (PRL)

Circola nel sangue legata ad una proteina carrier; la sua secrezione avviene in maniera ritmica con picchi durante il sonno. Dopo crisi puberale, la prolattina potenzia effetti stimolanti sul sistema dutto-alveolare della ghiandola mammaria esercitati da altri ormoni (estrogeni, progesterone, GH, insulina) che non si verificano nei maschi per inibizione da parte del testosterone.

La concentrazione di prolattina aumenta durante gravidanza e allattamento ed il suo effetto sulla secrezione lattea si manifesta dopo il parto contemporaneamente diminuisce la concentrazione di estrogeni e progesterone. Lo stimolo fisiologico per la secrezione di prolattina è rappresentata dalla suzione del capezzolo; il riflesso della suzione determina inibizione della liberazione di dopamina e aumento di fattori stimolanti la secrezione di prolattina.

Sembra inoltre che la prolattina interferisca a livello gonadico con ricezione dei segnali innescati da gonadotropine.

Regolazione:

- Aumento della concentrazione di prolattina: attivazione dei recettori espressi dai neuroni

dopaminergici ipotalamici; questo porta alla sintesi e alla liberazione di dopamina, che attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisario, giunge all‟ipofisi legandosi a recettori D2 presenti sulle cellule mammotrope; dopodichè si ha inibizione della secrezione di prolattina (meccanismo feedback cortissimo negativo).

DOPAMINA = (PIF: fattore inibente la secrezione di prolattina).

Altri fattori inibitori sono: GABA, somatostatina, calcitonina.

Altri fattori stimolanti sono: TRH, ossitocina, VIP.

Anche se le cellule mammotrope hanno notevole capacità secretoria spontanea  regolazione è

sostanzialmente soppressione tonica mediata dall‟ipotalamo.

3) ORMONE CORTICOTROPO (ACTH)

Rilasciato in circolo, interagisce con recettori presenti nella zona fascicolata e reticolare del corticosurrene (proteine Gs), con conseguente trasformazione del colesterolo in pregnenolone  steroidogenesi surrenalica stimolazione della sintesi proteica.

La regolazione di ACTH è sotto il controllo di segnali provenienti da centri nervosi superiori innescati da eventi stressanti (dolore, emozioni, traumi, ipoglicemia) che stimolano il rilascio di CRH

dall‟ipotalamo.

Inoltre se aumenta la concentrazione di cortisolo diminuisce la secrezione di CRH e di ACTH.

L‟azione di CRH (emivita 60 minuti) sulle cellule corticotrope è potenziata dalla vasopressina (azione CRH simile) e angiotensina II, mentre è inibita dall‟ossitocina.

Il rilascio di CRH avviene in maniera pulsatile con ritmo circadiano nelle prime ore del mattino in cui si ha secrezione di ACTH e cortisolo.

Quando la concentrazione di cortisolo supera il valore soglia, attraverso feedback negativo riduce l‟intensità di ciascuna gittata pulsatile, sia a livello ipofisario che ipotalamico, ma non abolendone il ritmo pulsatile.

La concentrazione di cortisolo è bassissima tra le 22.00 e le 2,00 con picco massimo al risveglio.

4) ORMONE TIREOTROPO (TSH): glicoproteina costituita da subunità alfa e beta, di cui beta risulta specifica; interagisce con specifici recettori espressi dai tireociti (con conseguente aumento di AMP ciclico).

L‟ipotalamo stimola la secrezione di TSH tramite TRH, la inibisce tramite somatostatina.

Inoltre gli ormoni tiroidei esercitano meccanismi a feedback negativo sia a livello ipofisario che a livello ipotalamico, quando superano il valore soglia.

5) GONADOTROPINE (LH, FSH): la secrezione di LH e FSH da parte dell‟ipofisi viene stimolata da parte di GnRH ipotalamico (secrezione pulsatile). Steroidi gonadici e inibina (ormone gonadico) esercitano feedback negativo a livello ipofisario e ipotalamico.

L‟aumento della concentrazione degli estrogeni esercita feedback positivo a livello ipotalamico con aumento di escrezione di GnRH, di conseguenza si ha aumento di liberazione di LH e FSH (picco preovulatorio). FSH stimola la sintesi e il rilascio di inibina, che esercita sull‟adenoipofisi e sull‟ipotalamo un meccanismo di feedback negativo nella secrezione di gonadotropine e GnRH.

* Nell‟ovaio: l‟FSH induce sviluppo maturativo del follicolo con successiva increzione di estrogeni (anche LH). LH favorisce l‟ovulazione in seguito alla quale stimola autonomamente la formazione del corpo luteo e la produzione di progesterone.

* Nel testicolo LH agisce sulle cellule del Leyding stimolando la sintesi di testosterone.

IPOPITUITARISMI

Condizioni patologiche caratterizzate dall‟insufficiente o assente produzione di uno o più ormoni da parte dell‟adenoipofisi.

Si definiscono primari se l‟alterazione anatomo-patologica ha sede nell‟adenoipofisi, secondari se la disfunzione riguarda l‟ipotalamo.

L‟eziologia è pleomorfa anche se viene innescato un comune meccanismo patogenetico corrispondente ad una lesione comprimente o distruente la ghiandola o le connessioni ipotalamo-ipofisarie o alcuni nuclei ipotalamici.

- IPOPITUITARISMI MONOTROPICI (deficit della biosintesi di un singolo ormone): la deficienza

monotropica di GH può essere congenita o acquisita nella prima infanzia.

Forma congenita: bambini normali alla nascita e ritardo nella crescita durante il primo anno di vita 1) nanismo ipofisario: riduzione dell‟accrescimento staturale, altezza inferiore a 1,40m, ridotto ma armonico sviluppo di tutti gli organi; terapia: hGH ricombinante; caratteristica diminuzione di IGF-1.

Ci sono poi forme di nanismo dovute a secrezioni di GH funzionante inattivo.

2) deficienza monotropica di ACTH: sintomatologia di tipo Addisoniano, può essere primaria o secondaria ad insufficiente secrezione ipotalamica di CRH. Può associarsi a iposecrezione di LPH.

- PANIPOPITUITARISMI (deficienza di tutti gli ormoni ipofisari): possono essere, dell‟età evolutiva:

- quadri clinici vari; coinvolge in prima istanza gonadotropine e GH, quindi il paziente presenta aspetto eununcoide, arti di lunghezza sproporzionata rispetto al tronco con assenza di caratteri sessuali

secondari.

Vi sono anche forme dell‟adulto:

- sindrome di Sheehan: forma acuta conseguente a una necrosi ipofisaria causata da grave emorragia post-partum in un contesto di iperplasia gravidica dell‟ipofisi.

Durante il parto l‟ipofisi raggiunge dimensioni doppie rispetto al normale, ma a questo non segue un adeguato aumento della vascolarizzazione per cui si ha necrosi (in più durante il parto si ha emorragia e quindi la vascolarizzazione diminuisce ancora.

La sintesi degli ormoni viene ridotta secondo l‟ordine: gonadotropine, TSH, ACTH, MSH, GH, questo causa una sintomatologia a carico dell‟apparato genitale con comparsa di manifestazioni

maxi-edematose, ipocorticosurrenalismo, riduzione ipotonica delle masse muscolari.

Se c‟è alterazione anche della neuroipofisi si ha diabete insipido.

IPERPITUITARISMI L‟iperfunzione dell‟adenoipofisi può essere:

- idiopatica;

- secondaria ad un‟alterazione ipotalamica, costituita da aumento della secrezione degli ormoni ipofisitropi.

Può anche derivare da una diminuzione della funzione delle ghiandole bersaglio che quindi causa un‟alterazione del meccanismo di feedback negativo.

Comunque quasi tutte le iperfunzioni sono correlate ad un tumore iperfunzionante.

IPERPROLATTINEMIA: causata da:

- adenoma funzionante (prolattinoma);

- adenoma non funzionante (craniofaringioma che comprimendo in qualche punto il sistema portale-ipofisario impedisce alla dopamina di giungere alle cellule ipofisarie;

- uso di farmaci che riducono l‟inibizione dopaminergica (origine iatrogena).

Quadro clinico: galattorrea e amenorrea anovulatoria nella donna e galattorrea e impotenza nell‟uomo, precedute da diminuzione della libido.

Sintomi di deficit degli apparati genitali maschili e femminili sono conseguenza di in ipogonadismo ipogonadotropico in cui c‟è diminuzione della concentrazione degli ormoni gonadici dovuta a:

- inibizione esercitata dalla prolattina sulle cellule gonadotrope dell‟adenoipofisi;

- diminuzione della secrezione di GnRH;

- diminuzione della risposta alle gonadotropine.

IPERPRODUZIONE DI GH:

Causata da adenoma ipofisario funzionante che secerne in eccesso GH (somatotropinoma).

Determina due sindromi caratterizzate da due diverse età di esordio:

- gigantismo: tipico dell‟infanzia, consiste in un eccessivo accrescimento staturale con abnorme lunghezza degli arti superiori e inferiori causata dall‟eccessiva stimolazione esercitata dal GH sulle cartilagini epifisarie.

Si associa a ipogonadismo.

- acromegalia: tipica dell‟età adulta, dovuta a ipersecrezione cronica di GH; poiché le cartilagini epifisarie sono già saldate, l‟accrescimento osseo si verifica nel senso dello spessore, viene interessato soprattutto il cranio, la mandibola e le estremità degli arti causando la caratteristica facies leonina nei pazienti affetti.

Oltre alle ossa si accrescono i visceri (macroglossia, splancnomegalia, cardiomegalia); sudorazione profusa con astenia.

Inoltre si hanno iperinsulinismo e intolleranza al glucosio, ipogonadismo, ipersurrenalismo, ipotiroidismo.

Le cellule adenomatosi rilasciano GH continuamente nel corso delle 24 ore con ritmo pulsatile disordinato, non risentono dell‟azione inibitrice sull‟azione di GH esercitata dal glucosio né, quella stimolatoria data da ipoglicemia.

MORBO DI CUSHING

Iperpituitarismo primario da corticotropinoma o iperpituitarismo secondario da iperplasia delle cellule corticotrope in coseguenza di un tumore ipotalamico CRH secernente.

Si verifica un‟eccessiva POMC (pro-opio-melanocortina), precursore dell‟ACTH, MSH e Beta-endorfine. I sintomi sono quelli tipici dell‟ipercortisolismo (sindrome di Cushing).

SINDROME DI NELSON

Iperpituitarismo primario dovuto alla presenza di un corticotropinoma a rapida crescita che insorge nel 30% circa dei pazienti affetti da sindrome affetti da sindrome di Cushing sottoposti a surrenectomia bilaterale per il trattamento chirurgico delle sindromi di Cushing.

Alcuni sostengono che la comparsa del corticotropinoma sia secondaria ad insufficiente terapia sostitutiva con glucocorticoidi che quindi causa iperplasia delle cellule corticotrope ipofisarie e quindi una neoplasia.

TUMORI IPOFISARI

Per la maggior parte benigni (adenomi) e possono essere funzionanti (secernenti):

- somatotropinoma;

- corticotropinoma;

- gonadotropinoma.

E poi ci sono quelli inattivi (non secernenti, cioè con cellule prive di granuli di secrezione).

ASPETTI FISIOPATOLOGICI DELLA TIROIDE

È una ghiandola endocrina a forma di farfalla situata nel collo, ventralmente alla trachea. Consta normalmente di due lobi laterali globosi congruenti medialmente uniti da un istmo; è comune la presenza del lobo piramidale, residuo del dotto tireoglosso, da cui origina l‟intera ghiandola.

L‟unità funzionale è il follicolo, di forma vagamente sferica, costituito da cellule follicolari disposte a delimitare una cavità contenente colloide: è qui che avviene la sintesi e il deposito di ormoni tiroidei.

Del parenchima fanno parte anche le cellule C che sintetizzano ossitocina.

ORMONI TIROIDEI: prodotti dalle cellule follicolari sotto stimolo del TSH adenoipofisario che incrementa la sintesi ormonale (effetto immediato) e la captazione dello iodio (effetto ritardato).

Lo ioduro plasmatico viene attivamente captato (“pompa dello iodio”), ossidato ed incorporato nei residui tirosinici di tireoglobuline in posizione 3‟ e 5‟ a formare MIT e DIT. La tireoglobulina iodata è riversata nella colloide dove avviene la condensazione delle tirosine iodate (DIT+MIT = T3; DIT+DIT

= T4).

Sotto stimolo ipotalamo-ipofisario, si ha la pinocitosi della colloide: nei fagolisosomi si ha la liberazione degli ormoni tiroidei per lisi enzimatica delle Ig. T3 e T4, diffondono attraverso la membrana plasmatica nel sangue dove viaggiano legate a proteine carrier: TBA, TTR(transtiretina), TBG, lipoproteine.

In periferia, gli ormoni si liberano dai trasportatori e penetrano per diffusione nelle cellule bersaglio.

T4 è degradato in T3; nel nucleo si legano ai rispettivi recettori ed espletano il loro ruolo di modulatori dell‟espressione genica.

Tra i loro effetti si ricordano:

- aumento del metabolismo basale e termogenesi ( = aumento ATP-asi, aumento del consumo di ATP e aumento di reazioni cataboliche).

- stimolazione del corretto sviluppo intellettivo;

- controllo della contrattilità e ritmicità cardiaca.

CONTROLLO DELLA FUNZIONE TIROIDEA

-TSH  Interagendo con i recettori di membrana espressi dai tireociti, attiva l‟Adenilato Ciclasi con incremento di cAMP attivazione della fosfolipasi C con aumento del Calcio e fosfoinositolo.

L‟effetto del TSH è difasico, si manifesta con effetti immediati (aumento della sintesi ormonale) e con effetti tardivi (aumento della captazione dello iodio e della sintesi della tireoglobulina). La stimolazione protratta con TSH induce anche fenomeni di iperplasia e ipertrofia cellulare. La secrezione di TSH è inibita da T3 e T4.

-TRHSecreto dall‟ipotalamo stimola la secrezione del TSH.

-BLOCCO DI WOLFF-CHAIKOFF Consistente nella inibizione dell‟organificazione dello iodio,

provocata dalla presenza di un eccesso di ioduro nel parenchima ghiandolare.

IPERTIROIDISMO

Condizione patologica di iperfunzionalità tiroidea, generalmente associata all‟aumento di

concentrazione di T3 e T4 (= tireotossicosi) e al conseguente stato ipermetabolico che si divide in:

- primario: conseguente ad alterazioni intrinseche della tiroide;

- secondario: causato da processi extratiroidei (es. adenoma ipofisario TSH secernente).

Sintomatologia: nervosismo, palpitazioni, polso celere, astenia, debolezza muscolare, ingrossamento variabile della tiroide, aumento della sudorazione, modificazioni oculari (esoftalmo). Tale

sintomatologia è riferibile ad uno stato ipermetabolico, dovuto ad un eccesso di ormoni, ed a iperattività del simpatico aumenta la contrattilità del miocardio e il fabbisogno di ossigeno

aumenta la gittata cardiaca tachicardia. La cute appare arrossata, calda per vasodilatazione periferica necessaria per disperdere l‟aumento del calore dovuto a un aumento del motabolismo. Diagnosi:

Dosaggio T4 libera + TSH

Terapia: Beta-bloccanti, cianamide (blocca sintesi ormonale).

Morbo di Graves-Basedow: è la causa più comune di ipertiroidismo primario. È una malattia autoimmune dovuta alla presenza nel plasma di diversi autoanticorpi: quelli anti-TSH-R sono fondamentali nella patogenesi della malattia perché mimano l‟azione dell‟ormone tireotropo

stimolando l‟ipertrofia, l‟iperplasia e l‟iperfunzionalità tiroidea. Sono presenti inoltre Ig stimolanti la crescita tiroidea, Ig inibenti leganti TSH (impediscono il legame del TSH al suo recettore andando a mimare l‟effetto del TSH stesso), quindi lo stimolo iniziale per la reazione autoimmune può essere o un meccanismo di mimica molecolare o di autoimmunità primitiva T-cellulare (le cellule T riconoscono le proteine MHC esposte dalle cellule epiteliali tiroidee in associazione ai peptidi elaborati derivati da antigeni tiroidei e si attivano). Questi elementi T attivati collaborano con le cellule B stimolandone l‟elaborazione di una serie di autoanticorpi tiroide-specifici compresi quelli contro il recettore TSH.

La malattia ha probabilmente un substrato genetico (associazione con HLA-BB, DR3 ed alcuni polimorfismi CTLA4) che è causa della perdita di tolleranza dei linfociti T helper.

Si manifesta tra i 20 ed i 40 anni, soprattutto nelle donne, con sintomi quali: gozzo tossico diffuso, oftalmopatia (infiltrazione linfocitaria del connettivo retro-orbitario e dei muscoli estrinseci dell‟occhio che comporta esoftalmo), mixedema tibiale (ispessimento del derma per deposizione di

glicosaminoglicani e infiltrato linfocitario), stato ipermetabolico associato ad ipertermia, sudorazione, tachicardia, tachipnea, tremori, perdita di peso e polifagia.

Morbo di Plummer: ipertiroidismo primario non autoimmune, dovuto ad adenomi secernenti della tiroide, TSH-indipendenti. Si manifesta gozzo nodulare (o multinodulare) tossico e con sintomi simili al morbo di Graves, ma meno marcati.

IPOTIROIDISMO

Condizione patologica capace di interferire con l‟adeguata secrezione di ormoni tiroidei. Se insorge durante la prima infanzia o l‟adolescenza determina cretinismo (ritardo mentale e deficit di sviluppo).

Si divide in:

- primario: conseguente ad alterazioni intrinseche della tiroide (es. agenesia, ablazione chirurgica, distruzione autoimmune, difetti congeniti dell‟ormonosintesi).

- secondario: conseguente ad alterazioni ipotalamo-ipofisarie.

Tiroidite di Hashimoto: è la causa più comune di ipotiroidismo nei paesi con sufficiente apporto di iodio nella dieta. È una malattia autoimmune dovuta alla progressiva distruzione cellulo-mediata (T helper  macrofagi; CTL, NK ADCC) ed umorale (autoanticorpi) del parenchima tiroideo che viene sostituito da tessuto fibroso non funzionante. Si ipotizza un substrato genetico (associazione con

HLA-DR3, DR5). Fondamentalmente sono implicati nella patogenesi i linfociti T, nonostante si vada a riscontare la presenza di anticorpi anti-tireociti, infatti i linfociti T riconoscono antigeni presenti su cellule tiroidee associati a molecole MHC riconoscendoli come self. Inoltre c‟è una diminuzione dei linfociti T soppressori associata ad un aumento dei linfociti helper che interagiscono con i linfociti B stimolando Ig anti tiroide che innescano meccanismo citotossicità mediata da anticorpo. Inoltre i linfociti T helper vanno a stimolare CD8 citotossici contro tiroide. Gli anticorpi implicati nella patogenesi di Hashimoto sono diretti contro:

-Tireoglobulina (proteina prodotta dalle cellule follicolari implicata nella produzione di T3 e T4 per iodazione dei residui tirosinici) o perossidasi (enzima che catalizza iodinazione della tirosina o accoppiamento DIT/MIT)

-Recettori TSH (bloccano recettori che diventano insensibili alla stimolazione ipofisaria) - Trasportatori dello iodio (viene inibita la captazione dello iodio e la sua organificazione)

Si manifesta clinicamente con ipotiroidismo progressivo e gozzo nodulare non tossico (costituito da tessuto fibroso! + con infiltrato linfocitario dovuto a linfociti T contro tireociti). Nelle prime fasi si osserva tireotossicosi transitoria (detta hashitossicosi) causata dalla distruzione dei follicoli tiroidei e dal massimo rilascio ormonale che ne consegue.

Tiroidite di Riedel: è una variante della tiroidite di Hashimoto caratterizzata da una più estesa reazione fibrotica.

Tiroidite di De Quervain: tiroidite subasta granulomatosa associata ad una progressiva infezione delle vie aeree superiori. Si ritiene che l‟infezione virale sia in grado di danneggiare le cellule tiroidee determinando il rilascio in circolo di antigeni self: questi a loro volta indurrebbero l‟attivazione transitoria della risposta autoimmune citotossica.

Si manifesta clinicamente con infiammazione dolente della tiroide ed ipertiroidismo transitorio, al quale può far seguito una fase di ipotiroidismo autolimitante.

GOZZO

Manifestazione clinica di una patologia tiroidea in grado di determinare l‟incremento delle dimensioni dell‟organo. È generalmente dovuta a fenomeni iperplastici, conseguenti all‟iperstimolazione operata dal TSH sui tireociti come risposta compensatoria all‟inadeguata sintesi di T3 e T4.

- GOZZO DIFFUSO NON TOSSICO: è dovuto frequentemente al ridotto apporto alimentare di iodio, all‟ingestione di alimenti gozzigene, al deficit genetico degli enzimi per l‟ormonosintesi o alla carenza periferica di recettori per T3 e T4. Si osserva infatti un‟ipersecrezione compensatoria di TSH con conseguente ipertrofia tiroidea.

Se la risposta compensatoria è adeguata, i livelli ormonali risultano normali, in caso contrario si avrà ipotiroidismo.

- GOZZO NODULARE NON TOSSICO: dovuto a cisti tiroidee o a tiroiditi infettive o autoimmuni (simile alla tiroidite di Hashimoto).

- GOZZO NODULARE TOSSICO: dovuto ad una neoplasia tiroidea secernente (simile al morbo di Plummer).

DIAGNOSI SCINTIGRAFICA

- Noduli freddi (Ipocaptanti): sono espressione di follicoli tiroidei ipofunzionanti (diminuzione dello iodio) o, più raramente, di metastasi neoplastiche o cisti tiroidee.

- Noduli caldi (Ipercaptanti): sono espressione di aree circoscritte di parenchima iperfunzionante, TSH-indipendente (il rilascio di TSH è soppresso somministrando T4) come nel caso di neoplasie secernenti.

FISIOPATOLOGIA DEL SURRENE

Le due ghiandole surrenali poste al di sopra del polo superiore del rene nello spazio retroperitoneale, hanno forma piramidale e sono formate da due distinte unità dal punto di vista sia morfologico sia funzionale: corticale del surrene (80-90%), e al suo interno la midollare del surrene.

Nella corticale si riconoscono tre zone concentriche dall‟esterno all‟interno:

1) glomerulare  mineralcorticoidi (aldosterone);

2) fascicolata  glucocorticoidi (cortisolo);

3) reticolare  ormoni sessuali (testosterone).

CORTICALE DEL SURRENE

Sintetizza corticosteroidi, composti lipidici che originano dal colesterolo fornite di attività biologica a aventi come struttura di base il nucleo di ciclopentano peridrofenantrene.

La biosintesi di ormoni steroidei avviene anche dalle gonadi e dalla placenta, i quali prelevano il colesterolo dal sangue sotto forma di LDL per poi endocitarlo in vescicole che si fondono con i lisosomi, in cui gli enzimi idrolizzano le LDL con formazione di aminoacidi e colesterolo libero.

Questo viene trasportato nei mitocondri da una proteina carrier denominata “star” codificata da un gene regolato da ACTH nel surrene e gonadotropine nelle gonadi.

- ZONA GLOMERULARE: sintesi dei mineralcorticoidi, soprattutto aldosterone, poiché priva dell‟enzima 17- -idrossilasi (che serve per produrre cortisolo).

Regolazione positiva della secrezione di aldosterone:

Sistema renina-angiotensina: la renina viene liberata per diminuzione della pressione arteriosa nell‟arteriola afferente al glomerulo renale dalle cellule dell‟apparato juxtaglomerulare costituito dalle cellule specializzate dell‟epitelio tubulare, dalla macula densa, capaci di rispondere a diminuzioni della concentrazione di sodio endotubulare.

(l‟angiotensinogeno di produzione epatica, viene scisso dalla renina in angiotensina I che ad opera dell‟enzima ACE si trasforma in angiotensina II).

L‟angiotensina II si lega ai recettori presenti sulle cellule della zona glomerulare attivando la

fosfolipasi C con formazione di inositolotrifosfato e diacilglicerolo; questi attivano la protein chinasi C con conversione del colesterolo libero a pregnenolone da cui si forma 18-OH-CORTICOSTERONE e infine ALDOSTERONE.

 ACTH e MSH.

 Iponatremia.

 Ipercalemia (aumento di potassio): negativizzazione del versante tubulare con conseguente aumento

della differenza di potenziali tra i due versanti; segue l‟apertura dei canali per il calcio e aumento della sintesi di aldosterone.

Regolazione negativa:

- somatostatina;

- ANP (peptide natriuretico atriale): rilasciato dai cardiomiociti.

L‟aldosterone per il 60% è veicolato dalle albumine, per il 40% è in forma libera.

L‟aldosterone in forma libera diffonde attraverso la membrana raggiungendo il citosol delle cellule bersaglio (tubuli convoluti distali e dotti collettori del rene) dove sono presenti i recettori per i mineralcorticoidi (presenti anche nelle cellule delle ghiandole salivari e sudoripare, dell‟endotelio vascolare, intestinale e della ghiandola mammaria).

Stimola l‟espressione dei geni (dal citosol viene trasferito nel nucleo) che codificano per proteine coinvolte nell‟omeostasi ionica che porta al riassorbimento del sodio ed escrezione di potassio e idrogeno: pompa Na+/K+ ATP-dipendente, canali del sodio, cotrasportatori Na+/H+.

Ha una latenza di circa un‟ora.

Con i recettori per i mineralcorticoidi interagisce anche il cortisolo che tuttavia non compete con l‟aldosterone poiché nelle cellule del tubulo distale e negli epatociti c‟è l‟enzima

11- -OH-steroidodeidrogenasi che trasforma il colesterolo in cortisone.

Effetti dell‟aldosterone:

- regolazione della concentrazione fisiologica di elettroliti (Na+/K+);

- mantenimento di valori normali di volemia e pH;

- regolazione della pressione arteriosa poiché il riassorbimento di Na+ è seguito da quello dell‟acqua.

Il favorimento della ritenzione di sodio coinvolge:

- assorbimento di sodio dal liquido tubulare alle cellule tubulari mediato da canali scambio ionico Na+/H+.

- estruzione attiva del sodio da parte delle cellule tubulari nei capillari mediata dalla pompa Na+/K+.

 L‟aumento della natremia porta ad un aumento della volemia (per concomitante riassorbimento di acqua, richiamo osmotico).

Nel liquido tubulare si ha diminuzione della concentrazione di sodio cui segue progressiva negativizzazione che aumenta la differenza di potenziale che costituisce la spinta promuovente l‟escrezione del potassio nel lume tubulare mediato da canali ionici e pompa Na+/K+ che preleva potassio dal sangue e riversa sodio in esso.

Questo succede però solo quando la concentrazione di sodio è molto elevata.

DEFICIT DI ALDOSTERONE:

- iponatremia;

- ipovolemia;

- ipotensione;

- ipercalemia;

- diminuzione di escrezione di acidi.

IPERPRODUZIONE DI ALDOSTERONE:

- ipernatremia;

- ipervolemia;

- ipertensione;

- ipocaliemia;

- alcalemia.

- ZONA FASCICOLATA E RETICOLARE: sintetizzano entrambe glucocorticoidi mentre prevalentemente la reticolare sintetizza ormoni sessuali.

La sintesi e la secrezione dei glucocorticoidi è regolata dall‟ACTH ipofisario e CRH ipotalamico, che vengono inibiti quando la concentrazione dei glucocorticoidi è elevata.

Nell‟arco delle 24 ore il livello ematico di ACTH e glucocorticoidi è fluttuante, molto basso intorno alle 24,00, picco invece intorno alle 6,00/8,00 del mattino.

Stress di vario tipo determinano incremento della secrezione di CRH e ACTH con conseguente aumento della concentrazione di cortisolo.

Il cortisolo per l‟80% è trasportato dalla transcortina, il 15% dall‟albumina, e il 5% in forma libera in grado di esercitare funzione ormonale.

EFFETTI SUL METABOLISMO:

- glucidico: azione anti-insulinica poiché culminano nell‟aumento della concentrazione di glucosio ematico dovuto a: 1) incremento della gluconeogenesi epatica; 2) mobilizzazione del glicogeno muscolare; 3) diminuzione dell‟utilizzazione del glucosio, soprattutto ad opera degli adipociti; 4) glicogenosintesi epatica per aumentata disponibilità di glucosio; 5) effetto ambivalente sull‟insulina: da un lato ne favoriscono la secrezione (in risposta all‟iperglicemia) dall‟altro ne bloccano l‟azione a livello cellulare, ostacolando la penetrazione intracellulare del glucosio (per questo va limitata la somministrazione di glucocorticoidi ai diabetici).

- lipidico: negli adipociti di alcune regioni del corpo favoriscono la lipogenesi ed in altri la lipolisi, a causa di una diversa interferenza recettoriale sulla regolazione genica.

- proteico: riducono l‟incorporazione degli aminoacidi nelle proteine favorendo il catabolismo di queste con conseguente maggiore disponibilità di aminoacidi per la gluconeogenesi (muscolo striato, adipe, osso, linfoide, connettivo).

Il fegato risponde con incremento della sintesi proteica.

- acidi nucleici: interferiscono negativamente con la replicazione del DNA e la trascrizione dell‟RNA.

EFFETTI IMMUNOSOPPRESSORI ED ANTIINFIAMMATORI

Riportabili all‟attivazione del programma apoptotico, sia nella risposta immunitaria anticorpo-mediata, che in quella cellulo-mediata. Nel processo infiammatorio acuto, si ha una riduzione dell‟intensità dei fenomeni vascolo-ematici che culminano nel fenomeno essudativo e la stabilizzazione della membrana lisosomiale che limita il danno tissutale.

EFFETTI SUL METABOLISMO IDROELETTRICO Lieve attività dei mineralcorticoidi.

EFFETTI SULL‟EPITELIO E SUL CONNETTIVO

Riduce la proliferazione epiteliale, tuttavia diminuisce la sintesi di collagene, dei glicosaminoglicani e la crescita dei fibroblasti con conseguente assottigliamento del derma e rallentamento del processo riparativo.

EFFETTI SULLO SCHELETRO

Diminuzione dell‟attività degli osteoblasti con conseguente diminuzione della formazione di tessuto osseo. Il potenziamento dell‟attività osteoclastica aggrava il danno. La diminuzione dell‟assorbimento di calcio, e l‟aumento dell‟escrezione di calcio porta a un quadro di ipocalcemia con aumento della secrezione di PTH.

EFFETTI SULL‟APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO

Aumento della gittata cardiaca, aumento del tono vascolare, ipertensione.

EFFETTI SUL RENE

Aumentata filtrazione glomerulare per aumentata gittata.

EFFETTI SUL SNC

Attraversando MEE vengono utilizzati per la terapia di edemi cerebrali.

 ORMONI SESSUALI: sia nel maschio che nella femmina il contributo degli ormoni surrenalici è scarso. La maggior parte degli androgeni e degli estrogeni è sintetizzato nelle gonadi.

Tra gli effetti indotti abbiano l‟irsutismo con conseguente aumento del sistema pilifero.

SINDROME DI CUSHING (IPER-GLICO-CORTICOIDISMO)

Ipersecrezione autonoma di steroidi glicoattivi (cortisolo) da parte di adenomi o adenocarcinomi del surrene secernenti eccessiva concentrazione di glucocorticoidi. Nel sangue blocca la secrezione di ACTH (feedback negativo) con conseguente ipotrofia delle zone fascicolate e reticolate non invase dal tumore.

Morbo di Cushing: malattia indotta da iperproduzione di steroidi glicoattivi per iperplasia delle zone fascicolata e reticolare del corticosurrene indotta da ipersecrezione di ACTH da parte dell‟adenoipofisi, causata da: iperproduzione ipotalamica di CRH, corticotropinoma dell‟adenoipofisi o adenomi a cellule corticotrope secernenti ACTH.

Sindrome di Cushing ectopica: forma di iperglicorticoidismo causata da produzione fuori sede di ACTH conseguente alla presenza di lesioni neoplastiche secernenti prevalentemente a livello polmonare (carcinoma polmonare a piccole cellule), ma anche a carcinomi della tiroide, feocromocitomi, insulinomi.

Può essere causato inoltre da iperproduzione ectopica di CRH legata a neoplasia prostatica ad attività secernente che porta ad una forma di ACTH-dipendenza indirettamente attraverso appunto il rilascio di CRH quindi si ha aumento di produzione di ACTH.

Sindrome di Cushing iatrogena: dovuta ad un‟eccessiva somministrazione di glucocorticoidi e/o ACTH. È la causa più frequente in assoluto della sindrome di Cushing.

SEQUENZA DI EVENTI CHE PROVOCANO LA COMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA:

- ipersecrezione di ACTH;

- scomparsa del ritmo circadiano di secrezione di ACTH;

- scomparsa dell‟ipersecrezione di ACTH in risposta allo stress;

- iperplasia bilaterale delle zone fascicolata e reticolare del cortico-surrene e ipersecrezione di glicorticoidi;

- riduzione o blocco del meccanismo di regolazione a feedback negativo;

- alterata secrezione ipotalamica di CRH, TRH, GnRH.

SINDROME DI CUSHING SURRENALICA la concentrazione ematica di glicorticoidi e androgeni è costantemente elevata, mentre la concentrazione di ACTH è molto bassa; la secrezione ormonale da parte delle cellule neoplastiche è indipendente dalla regolazione ipotalamo-ipofisaria; in seguito a questo si ha scomparsa del ritmo circadiano di secrezione del cortisolo.

SINDROME DI CUSHING ECTOPICA il livello di ACTH è elevato; sia che questo sia rilasciato

dalla secrezione ectopica di tumori, sia che consegua a iperproduzione di CRH.

È invece basso nell‟eziologia iatrogena.

Quadro clinico: (derivante da iperproduzione di cortisolo)

- tipica obesità prevalentemente localizzata nel tronco, nel volto (faccia a luna piena), nella nuca (collo di bufalo); gli arti appaiono relativamente sottili;

- cute atrofica, caratterizzata da strie rubre dovute alla superficializzazione dei vasi sanguigni in seguito ad assottigliamento del derma (diminuita sintesi di collagene…) (vedi effetti del cortisolo).

- ipertensione;

- intolleranza al glucosio;

- osteoporosi più ipertrofia muscolare;

- aumento degli androgeni che causa nelle donne irsutismo;

Diagnosi differenziale:

- cortisolo e ACTH plasmatici;

- CLU (cortisolo libero urinario);

IPO-CORTICO-SURRENALISMO (MORBO DI ADDISON) 1) primitivo, quando dipende da:

- processi patologici insiti nel parenchima ghiandolare;

- distruzione parziale o totale della corticale o di tutto il parenchima (morbo di Addison);

- surrenectomia bilaterale;

- deficiente biosintesi di uno o più enzimi surrenalici;

2) secondario, quando consegue a:

- ridotta produzione di ACTH causata da processi patologici della ghiandola;

- prolungata e non controllata somministrazione di glucocorticoidi, responsabili del blocco della secrezione di CRH e ACTH.

Patologie responsabili dell‟insufficienza cortico-surrenalica primitiva sono varie:

- Adrenalite autoimmune, generalmente associata all‟antigene DR3 del sistema HLA o concomitante ad altre patologie autoimmuni (75%);

- Tubercolosi (20%): progressiva distruzione del parenchima d‟organo con una vera e propria necrosi caseosa che gradualmente si associa con insufficienza d‟organo;

- Infezioni opportunistiche in pazienti con AIDS;

- Amiloidosi;

- Metastasi;

- Alterazioni vascolari;

- Necrosi emorragica nel corso di sepsi, specie meningococcica;

- Assenza nelle cellule della zona fascicolata dei recettori per ACTH (difetto ereditario legato all‟X).

MORBO DI ADDISON: forma di ipocorticosurrenalismo più tipica, di tipo idiopatico autoimmune caratterizzata da un processo flogistico cronico, associata ad infiltrazione linfoplasmacellulare diffusa con progressiva fibrosi che determina distruzione delle ghiandole.

Ci può essere una reazione tra la forma idiopatica e quella virale, infatti l‟infezione virale modifica il pattern antigenico della cellula creando delle situazioni tali per cui si espongono delle molecole che sono molto simili per l‟omologia di sequenza a quelle normali, ma che di fatto evocano una risposta immunitaria.

Con il tempo, cronicizzando, il fenomeno infiammatorio determina una distruzione più o meno estesa delle cellule self.

Nel morbo di Addison sono presenti oltre ad anticorpi anti-surrene, anche autoanticorpi diretti contro altri distretti corporei, soprattutto verso la tiroide.

Gli anticorpi anti-surrene costituiscono il 60%, mentre quelli anti-tiroide il 50%.

Quando c‟è concomitanza di manifestazioni autoimmuni geneticamente determinate in diversi organi (la predisposizione a sviluppare malattie autoimmuni è scritta nel nostro DNA), può essere un clone anticorpale che produce anticorpi non diversi fra loro ma che riconoscevano molecole considerate antigeniche con specificità diversa, ma con notevoli analogie di sequenza localizzate in distretti differenti.

(esistono anche autoanticorpi di classe IgG contro diversi enzimi tra cui: 21-idrossilasi e 17- -idrossilasi).

CRITERI PER STABILIRE PATOGENESI AUTOIMMUNE - Infiammazione linfocitaria dell‟organo bersaglio;

- Presenza di autoanticorpi circolanti;

- Identificazione di autoantigeni specifici;

- Associazione con altre malattie autoimmuni;

- Riproducibilità delle reazioni autoimmuni umorali e/o cellulo-mediate in animali da esperimento immunizzati con antigeni omologhi o autologhi;

- Presenza di lesioni organo-specifiche negli animali immunizzati.

SINTOMATOLOGIA

Si rende manifesta quando circa il 90% del parenchima ghiandolare è andato distrutto; quando la distruzione è lenta e progressiva i sintomi iniziali sono:

- incapacità del surrene di aumentare la secrezione di ormoni glicoattivi in risposta allo stress; crisi di insufficienza acuta possono comparire in seguito a traumi, infezioni, stress.

Quando la patologia cronicizza aumenta la concentrazione di ACTH e -LPH ( -lipotropina); quindi si ha aumento della secrezione di MSH che causa iperpigmentazione diffusa (melanodermia) che

coinvolge anche palmo della mano, mucosa orale, pieghe cutanee (morbo bronzino).

Qualche volta c‟è associazione con ipopigmentazione da vitiligine (i pazienti affetti presentano anticorpi anti-melanociti che sembrano proteggere dal melanoma).

Inoltre sono presenti:

- ipoglicemia;

- iponatremia;

- ipercalemia;

- diminuzione di aldosterone e cortisolo.

Questi insieme portano a debolezza e quindi collasso.

IPERMINERALCORTICOIDISMO

Patologia caratterizzata da eccessiva attività mineralattiva esercitata da: aldosterone, suoi precursori, cortisolo.

Quadro clinico:

- ipernatremia;

- ipervolemia;

- ipertensione;

- debolezza muscolare;

- ipocalemia;

- polidipsia e poliuria;

- alcalosi metabolica.

Si divide in:

1) Primario: SINDROME DI CONN

Presenza di un adenoma del cortico surrene o carcinoma surrenalico secernente aldosterone o di iperplasia bilaterale della zona glomerulosa.

Sia l‟ipervolemia che l‟ipernatremia dovute all‟aumento dell‟aldosterone portano a una diminuzione della produzione di renina da parte dell‟apparato juxtaglomerulare: di conseguenza la diminuzione della concentrazione di renina e la diminuzione della concentrazione di sodio nelle feci sono reperti di laboratorio.

L‟ipertensione è causata da ipervolemia e dall‟aumento delle resistenze periferiche per via della vasocostrizione.

Si osserva deplezione di potassio associata a ritenzione di sodio con conseguente alcalosi metabolica (determinata da un aumento nei fluidi extracellulari della concentrazione di bicarbonato senza che avvenga l‟aumento della pressione parziale di anidride carbonica; tutto questo porta ad un aumento del pH). Subentra in conseguenza a un‟eccessiva perdita di idrogenioni o di eccessiva ritenzione di alcali, ad esempio in seguito a vomito.

2) Secondario: insorge in seguito all‟attivazione del sistema renina-angiotensina indotto da patologie che comportano riduzione della perfusione renale:

- insufficienza cardiaca;

- aterosclerosi;

- cisti renali;

- stenosi dell‟arteria renale;

- infarto renale;

- sindrome nefrosica,

O da presenza di tumori con produzione ectopica di renina (es. tumori di Wilms).

Può anche manifestarsi con assenza di ipertensione arteriosa; avviene infatti in pazienti portatori di edemi diffusi (insufficienza cardiaca congestizia) con formazione del trasudato che comporta passaggio di liquido e di elettroliti dal compartimento vascolare a quello interstiziale.

Si crea così una condizione ipovolemico per diminuzione del volume ematico circolante e contemporaneamente si ha blocco del sistema renina-angiotensina.

Sindrome di Bartter: ipertrofia e iperplasia delle cellule dell‟apparato juxtaglomerulare con iperladosteronemia, ipopotassiemia ed alcalosi metabolica.

PSEUDOIPERALDOSTERONISMO DA DEFICIT DI 11- -IDROSSI-STEROIDO-DEIDROGENASI

L‟11- -idrossi-steroido-deidrogenasi trasforma il cortisolo in cortisone ed è costitutivamente espresso negli epatociti e nelle cellule tubulari del rene.

In caso di deficit dell‟enzima aumenta l‟emivita del cortisolo con conseguente diminuzione o inibizione totale dell‟ACTH (feedback negativo).

Il cortisolo non potendo essere più metabolizzato a livello epatico viene direttamente eliminato per via renale; filtrato nei glomeruli risulta presente in eccesso nell‟ultrafiltrato glomerulare.

Il cortisolo diffonde nelle cellule tubulari, prive anch‟esse dell‟enzima; compete con l‟aldosterone per i recettori per mineralcorticoidi, con conseguente pseudoiperaldosteronismo, poiché provocato dal cortisolo e non dall‟aldosterone.

Sindrome di Little: ritenzione sodica ed ipertensione provocata però da anomalia ereditaria nel trasporto di sodio e potassio a livello tubulare.

IPOMINERALCORTICOIDISMO - Primario: comprende forme congenite e acquisite.

Forme congenite: causate da ridotta sintesi di ormoni mineralcorticoidi facenti parte dell‟iperplasia congenita del surrene. Condizioni patologiche congenite accomunate dalla mancata sintesi di enzimi responsabili della produzione di ormoni steroidei a livello del corticosurrene e gonadi a partire dal colesterolo. Per feedback negativo l‟assenza dell‟ormone comporta aumento di ACTH e CRH con iperplasia surrenalica. La trasmissione dei difetti avviene per via autosomica recessiva; entrambi i sessi possono essere interessati anche se con conseguenze diverse nelle forme che comportano abnorme sintesi di ormoni sessuali e alterata formazione dell‟apparato genitale, di conseguenza si ha iperplasia congenita del surrene che corrisponde alla sindrome surreno-genitale.

Forme acquisite: conseguono alla riduzione o alla distruzione della zona glomerulo o a surrenectomia monolaterale.

Quadro clinico: iponatremia, ipotensione, ipercalemia, acidosi metabolica (patologia caratterizzata da un sovraccarico acido causato da una maggiore produzione e da una minore escrezione di idrogenioni, causata generalmente da: diabete mellito scompensato, digiuno prolungato, shock).

- Secondario: condizioni patologiche dipendenti da deficiente o assente produzione di renina o

angiotensina II. L‟eziologia più frequente è quella iatrogena: l‟assunzione di mineralcorticoidi induce inizialmente iperaldosteronismo con blocco della produzione di renina e conseguente

ipoaldosteronismo.

DEFICIT DI 17- -IDROSSILASI

L‟enzima trasforma il pregnenolone in 17-OH-pregnenolone e il progesterone in

17- -OH-progesterone. Il deficit enzimatico determina blocco della sintesi di GC e androgeni con conseguente aumento di ACTH e iperplasia del surrene. La diminuita sintesi di androgeni porta a ipogonadismo (infantilismo sessuale).

DEFICIT DI C21-IDROSSILASI

Enzima che trasforma il progesterone in deossicortisone e il 17- -OH-progesterone in deossicortisolo.

La mancata sintesi di cortisolo e aldosterone porta ad aumento di ACTH con iperplasia congenita del surrene.

MIDOLLARE DEL SURRENE

Deputato alla sintesi di catecolamine mediata dalle cellule cromaffini: 80% adrenalina, 20%

noradrenalina.

TIROSINA

tirosina idrossilasi DOPA

DOPA-decarbossilasi DOPAMINA

dopamina- -idrossilasi NORADRENALINA

feniletanolamina-N-metil-transferasi ADRENALINA

Effetti diretti: dipendono dalla risposta delle cellule bersaglio;

Effetti indiretti: determinati da altri ormoni il cui rilascio è stimolato da catecolamine.

L‟aumento della pressione sistolica e la diminuzione della pressione diastolica, tachicardia (NA invece bradicardia), vasocostrizione a livello cutaneo, mucoso, renale, vasodilatazione a livello muscolare e scheletrico, aumento del flusso ematico epatico, riduzione della motilità intestinale, contrazione degli

sfinteri, broncodilatazione, midriasi, iperglicemia termogenesi (dovuta alla vasodilatazione).

IPERFUNZIONE DELLA MIDOLLARE: in seguito a surrenectomia bilaterale non si riscontra diminuzione della concentrazione di catecolamine marcata, poiché il contributo surrenalico è del 2/8%

circa, il restante è dato dalla funzionalità della branca adrenergica del sistema neurovegetativo.

FEOCROMOCITOMA

Tumore funzionante della midollare, generalmente benigno; cellule neoplastiche secernono in eccesso adrenalina mentre quelle di tumori insorti in altre sedi del sistema simpatico secernono in eccesso solo NA.

Questo tumore è riscontrato nel 5% dei casi in varie sindromi neoplastiche a substrato ereditario:

- MEN2: in associazione ad adenomi delle paratiroidi e a carcinoma midollare della tiroide.

- Neurofibromatosi;

- Atassia cerebellare ereditaria.

L‟aumento della concentrazione di catecolamine provoca ipertensione farmaco-resistenza caratterizzata da crisi parossistiche che si presentano con forte cefalea, palpitazioni, profusa sudorazione, tremori, vomito.

Diagnosi: esami strumentali (TAC, risonanza) e presenza di glicosuria.

DIABETE MELLITO

Sindrome caratterizzata da iperglicemia conseguente alla diminuzione assoluta o relativa della secrezione e/o dell‟azione dell‟insulina.

Oggi la diagnosi è precoce e la malattia è ben gestita, infatti il problema non è tanto la malattia in sé, ma le complicanze associate alla malattia.

Il diabete mellito è un insieme di patologie diverse per eziologia e patogenesi.

L‟eziologia è multifattoriale: poligenica, ambientale e legata a risposte (autoimmuni) dell‟organismo.

Si tratta di una patologia cronica progressivamente invalidante.

Può portare al rischio di coma da chetoacidosi (tipo 1) o da iperosmolarità non chetosica (tipo 2).

Ultima definizione:

“il diabetico è colui che dopo due controlli (un solo controllo può non essere oggettivo) della glicemia a digiuno avrà avuto in due occasioni una glicemia maggiore di 126mg/dl (nel plasma)”.

Prima era definita ridotta tolleranza ai carboidrati la situazione che caratterizzava quei pazienti che avevano una glicemia dopo carico di glucosio (2 ore) di 140-200 mg/dl.

Gli americani hanno introdotto il concetto della ridotta tolleranza della glicemia a digiuno, cioè senza cura da carico, stabilendo che sono a rischio di diabete tutti i soggetti con glicemia a digiuno compresa fra 110 e 125 mg/dl.

E‟importante valutare anche i valori dell‟insulina nel sangue: nel diabete di tipo II si verifica il picco dopo carico, ma i valori non tornano a livello normale ( esposizione cronica a insulina per livelli basali superiori alla norma); nel diabete I invece non si alzano dopo il carico.

DIABETE PRIMITIVO:

Tipo I: (10-15% dei casi) - insulino-dipendente;

- magro;

- chetosico;

- giovanile;

- associato ad alcuni aplotipi HLA.

Il diabete di tipo I è a patogenesi prevalentemente autoimmunitaria; si divide in:

Ia: c‟è autoimmunità presente all‟inizio, crea il danno, ma poi tende a sparire.

Ib: l‟autoimmunità persiste più a lungo nel tempo; la distruzione delle cellule Beta è progressiva e continua per tutta la vita.

Tipo II:

- insulino-indipendente;

- obeso;

- non chetosico;

- senile (compare in età adulta dopo intolleranza al glucosio);

N.B. Il diabete MODY ha le caratteristiche del diabete di tipo II ma si sviluppa nel giovane.

N.B.(2) C‟è correlazione inequivocabile fra obesità e diabete di tipo II: geni che determinano obesità donano maggiore suscettibilità al diabete di tipo II.

DIABETE SECONDARIO:

Deplezione di cellule Beta:

- trauma;

- pancreasectomia;

- Carcinoma del pancreas;

- Pancreatite alcolica;

- Fibrosi cistica;

- Amiloidosi.

Squilibri ormonali:

- Endocrinopatie: Malattia di Cushing, Acromegalia;

- Gravidanza.

Forme iatrogene:

- Glucocorticoidi;

- Ormoni tiroidei.

 L‟insulina viene secreta per liberazione di granuli e contemporaneamente all‟ insulina viene liberato il peptide C.

- I suoi livelli sono indicativi dei livelli di insulina.

- Ha un‟emivita più lunga.

Non tutti i tessuti rispondono all‟insulina nello stesso modo. Ci sono aree, soprattutto il SNC, definite

“privilegiate” che hanno pochi o nulli recettori, ma che possono captare il glucosio anche senza lo stimolo dell‟insulina.

Ci sono poi tessuti insulino-dipendenti (muscolo, tessuto adiposo), cosiddetti perché necessitano di insulina per permettere al glucosio di entrare nelle cellule.

EFFETTI DELL‟INSULINA:

- Aumento della permeabilità delle cellule al glucosio e agli aminoacidi;  effetti su metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine: un‟alterazione dei livelli di insulina ha effetti su tutti questi metabolismi.

- Diminuzione rapida e duratura della glicemia;

- Aumento della sintesi di glicogeno.