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Tolérance et efficacité des inhibiteurs de BRAF et
inhibiteurs de MEK dans une cohorte de patients très
âgés atteints de mélanome métastatique : étude
rétrospective monocentrique
Anouck Lamoureux
To cite this version:
Anouck Lamoureux. Tolérance et efficacité des inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK dans une cohorte de patients très âgés atteints de mélanome métastatique : étude rétrospective monocentrique. Médecine humaine et pathologie. 2017. �dumas-01628639�
1
Université de Bordeaux
UFR des SCIENCES MEDICALES
Année 2017 Thèse n°3176
Thèse pour l’obtention du
DIPLÔME D’ETAT de DOCTEUR EN MEDECINE
Présentée et soutenue publiquement le 25 Octobre 2017 par
Anouck LAMOUREUX
Née le 10 Février 1989 à Poitiers (86)
Discipline : Dermatologie-Vénéréologie
TOLÉRANCE ET EFFICACITÉ DES INHIBITEURS DE BRAF ET INHIBITEURS DE MEK DANS UNE COHORTE DE PATIENTS TRÈS AGÉS ATTEINTS DE MÉLANOME MÉTASTATIQUE : ETUDE RÉTROSPECTIVE MONOCENTRIQUE.
Directeur de thèse Docteur Anne PHAM-LEDARD
Rapporteur externe Professeur Mahtab SAMIMI
Jury
Professeur Marie BEYLOT-BARRY Président Professeur Mathieu MOLIMARD Membre Professeur Muriel RAINFRAY Membre Professeur Pierre SOUBEYRAN Membre Docteur Caroline DUTRIAUX Membre Docteur Cécile MERTENS Membre Docteur Anne PHAM-LEDARD Membre
2
REMERCIEMENTS
A la Présidente du Jury,
Madame le Professeur Marie Beylot-Barry
Professeur des universités, Praticien Hospitalier Service de Dermatologie
Hôpital Saint André, CHU de Bordeaux
Je suis honorée que vous ayez accepté de présider ce jury, et je souhaite vous exprimer mon profond respect pour votre dévouement et votre implication auprès des patients, et toute ma reconnaissance pour votre enseignement et votre grande disponibilité tout au long de mon
3
A ma directrice de thèse,
Madame Le Docteur Anne Pham-Ledard
Praticien Hospitalier Universitaire Service de Dermatologie
Hôpital Saint André, CHU de Bordeaux
Chère Liên,
Je te remercie de m’avoir proposé ce sujet de thèse et de m’avoir soutenue tout au long de sa réalisation. Ce fut un plaisir de réaliser ce travail avec toi. Je tiens particulièrement à te remercier pour ton implication dans la formation des internes, pour ton exigence au travail,
mais aussi ton accompagnement, ton soutien et ta bienveillance. Trouve ici toute ma reconnaissance et ma gratitude.
4
Aux membres du jury,
Monsieur le Professeur Mathieu Molimard
Professeur des universités, Praticien Hospitalier Service de Pharmacologie médicale
CHU de Bordeaux
Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie du jury et d’y apporter votre expertise en Pharmacologie. Veuillez croire en l’expression de ma plus haute considération.
Madame Le Professeur Muriel Rainfray
Professeur des universités, Praticien Hospitalier Pôle de Gérontologie Clinique
Hôpital Xavier Arnozan, CHU de Bordeaux
Vous me faites l’honneur de juger ce travail et je vous en remercie. Trouvez ici l’assurance de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Soubeyran,
Professeur des universités, Praticien Hospitalier Service d’Oncologie Médicale
Institut Bergonié, Bordeaux
Je vous remercie de me faire l’honneur d’être membre du Jury. Vos travaux sur la prise en charge des patients âgés atteints de cancers ont été d’une grande aide pour la réalisation de
5 Madame le Dr Caroline Dutriaux
Praticien Hospitalier Service de Dermatologie
Hôpital Saint André, CHU de Bordeaux
Caroline, ta patience auprès des patients comme des internes, ta bienveillance et ta détermination m’ont beaucoup appris lors de ce premier semestre qui a su me donner goût à
l’oncodermatologie. Trouve ici le témoignage de mon profond respect.
Madame Le Dr Cécile Mertens
Praticien Hospitalier Unité mobile d’Oncogériatrie Hôpital Saint André, CHU de Bordeaux
Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail de thèse et pour vos conseils dans sa réalisation. Votre implication et votre grande disponibilité sont une aide précieuse et indispensable au service de Dermatologie, et j’espère que ce travail permettra de renforcer ce
6
A mon rapporteur de Thèse,
Madame le Pr Mahtab Samimi,
Professeur des Universités, Praticien Hospitalier Service de Dermatologie
Hôpital Trousseau, CHU de Tours
Vous m’avez fait l’honneur d’être le rapporteur de cette thèse et je vous en remercie. Veuillez croire en l’expression de ma plus haute considération.
7
Sans oublier,
Madame le Professeur Marie-Sylvie Doutre
Je vous remercie pour votre disponibilité et votre attachement à la transmission du savoir dont j’ai pu grandement bénéficier pendant mes années d’internat. Par ces mots, je vous témoigne
l’assurance de mon profond respect et ma sincère gratitude.
Monsieur le Professeur Alain Taieb
Je vous remercie pour votre enseignement tout au long de ces quatre années. Trouvez ici l’assurance de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Julien Séneschal
Julien, ce fut un réel plaisir de travailler avec toi. Merci pour ta disponibilité, ta gentillesse et ton soutien. Par ces mots, trouve ici le témoignage de ma sincère gratitude et de mon profond
respect.
Monsieur le Professeur Franck Boralevi
Je vous remercie pour votre enseignement et votre travail en tant que coordonnateur du DES. Trouvez ici l’expression de mon sincère respect.
Madame le Docteur Brigitte Milpied
Brigitte, un grand merci pour ton enseignement, ton soutien, ta sympathie et ton humour détonnant ! J’admire ton sens clinique impressionnant. Travailler avec toi a été un très grand
plaisir.
Par ces mots, trouve le témoignage de ma profonde gratitude.
Monsieur le Docteur Jérôme Marie
Jérôme, je te remercie pour ton enseignement (pensée pour le classeur énorme rempli des articles que tu déposais quasiment chaque soir sur mon bureau), ta gentillesse et ton humour
pendant ces 6 mois passés à Périgueux !
Monsieur le Docteur Thomas Jouary
Merci pour ton enseignement et ta gentillesse, que ce soit lors de mon premier semestre à Bordeaux, ou de mon 6eme semestre à Pau !
8 Madame le Docteur Sorilla Prey
Merci pour ton aide pour cette thèse concernant l’extraction de base de données des patients, et au quotidien pour ta disponibilité et ta gentillesse !
Monsieur le Dr Olivier Cogrel
Merci Olivier pour ton implication dans la formation des internes, ton expertise et ta disponibilité !
L’équipe de Médecine Interne du CHU Haut Lévêque
Les Pr Pellegrin, Pr Viallard, Pr Lazaro, et Dr Greib. Merci pour votre accueil dans le service, votre bienveillance et le temps que vous accordez à l’enseignement des internes et étudiants. Merci aussi aux supers CCA Dr Lucile Sorin et Dr Camille Vallette pour leur
encadrement et leur gentillesse !
L’équipe d’Oncologie Médicale du CH de Pau
Les Dr Dagada, Loury-Larivière, Anitei et Nguyen, ainsi que le Dr Thomas Jouary. Merci à tous pour votre enseignement et votre grande gentillesse. J’ai beaucoup appris pendant ces 6
mois en oncologie et je vous remercie de votre confiance.
L’équipe de Radiothérapie de l’Hôpital Haut Lévêque
Les Dr Trouette, Vendrely, Dupin, Huchet, Dr Haaser et Dr Ouhahrache, et l’ensemble des physiciens et manip radios.
Merci pour votre accueil pour ce dernier semestre. J’ai pu grâce à vous découvrir la radiothérapie et vous en remercie. Mention spéciale à Thibaud pour sa grande bienveillance,
auprès des patients comme de ses internes, et à Nora, pour sa douceur et son accueil chaleureux.
A tous les infirmier(e)s, aides-soignant(e)s, ASH, secrétaires, attachés de recherche clinique du service de dermatologie) et d’oncodermatologie , et à Mme Capella
Merci pour votre travail, votre gentillesse, votre aide et votre soutien. J’ai beaucoup apprécié travailler avec vous !
Merci notamment à Gaelle, pour l’aide apportée pour les levées d’aveugle, à Manuela, pour m’avoir aidé avec les dossiers papiers des patients, et à Cathy, qui veille sur la dermato
9
Merci au Dr Marine Rousset, pour son aide concernant la partie pharmacologie de cette thèse et ses suggestions pertinentes.
10
A ma famille,
A mon grand-père, Roland qui me fait le grand plaisir d’être présent à cette soutenance. Tu étais déjà là dans « l’amphi de garnison » à Poitiers quand j’ai dit, il y a 9 ans :« Je choisis médecine », et je suis heureuse de ta présence aujourd’hui à mes côtés, pour clôturer ce cycle universitaire. J’espère, maintenant que ce travail est terminé, pouvoir te rendre visite plus souvent. Merci à Michèle, d’être pour toi un soutien précieux.
A mes grand-mères, Roberte et Marcelle, qui ne sont plus là mais qui me laissent de merveilleux souvenirs d’enfance.
A mes parents, Cécile et Jean, merci pour votre soutien, matériel, logistique mais surtout moral et affectif tout au long de ces années d’étude. Merci de supporter ma mauvaise humeur et de veiller sur moi quoi qu’il arrive. Vous avez toujours répondu présents aux moments où j’en avais le plus besoin, et je vous en serai toujours reconnaissante.
A mon frère, Antoine, merci de ne rien comprendre à la médecine mais d’être là quand même, merci d’être si différent de moi mais toujours présent, merci pour l’enseignement indirect de culture générale, d’histoire et d’économie lors des débats familiaux autour du diner et merci d’être le talent artistique de la famille !
11
A mes amis,
Aux amies d’enfance et d’adolescence : Zouzou, Florence, Marie-jorie ,Marion et Tofie.
Malgré les années, malgré les kilomètres pour certaines, on a su garder contact, et je suis heureuse de pouvoir vous retrouver pour fêter les grands comme les petits événements de la vie. J’espère vous revoir toutes très vite !
A mes amies de la fac de Poitiers, parce qu’on a grandi ensemble sur les bancs de la fac
pendant 6 ans, parce qu’on s’est toujours soutenues, encouragées, entraidées pendant toutes ces années :
-Aurélie, par un hasard de l’ordre alphabétique, on a traversé l’externat quasiment collées l’une à l’autre. Je ne vais pas refaire le discours du mariage, mais merci encore pour ton soutien indéfectible malgré la distance qui nous sépare désormais. Tu feras une super Dr Glomérule, et une merveilleuse Maman. Une pensée pour ton désormais mari, Flavien ! -Elise, ma « coloc à mi-temps », c’est toi qui a été aux avant-postes de la rédaction de cette thèse, et qui m’a aidé à relativiser et décompresser. Merci pour le soutien quasi quotidien, pour les bon petits plats et la séance de Reiki !
-Eliane, ma rétaise préférée, merci de ta présence même à distance, merci pour tous les souvenirs qu’on se crée lors de nos voyages, merci pour toutes ces discussions sur l’avenir dans des moments critiques de nos vies.
-Emeline, les hasards de la vie t’ont vu obliquer vers l’Est, mais malgré la distance, nous avons su garder une relation profonde et simple. Tu es de ces personnes que je retrouve avec plaisir et comme si je t’avais quitté hier, malgré de très longs mois sans te voir ! Nous avons toujours su nous encourager mutuellement, et ton soutien m’est précieux.
-Marine, avec toi je partage un CV très semblable, du lycée à l’internat, mis à part la
spécialité (ok, et le master 2 !). Tu m’as accompagnée tout au long de ces étapes qui jalonnent ce long parcours (pensée émue pour l’épisode de l’appendicite en P1 !).
-Mathilde B., parce qu’on arrive à se suivre depuis le lycée, merci pour ton accueil lors de mes séjours à Nice, qui je pense seront peut-être plus fréquents maintenant que j’arrive aussi au bord de la Méditerranée.
A mes co internes et amis :
A la famille Loup, la « meute », pour avoir rendu cet internat parfois si dur, un peu plus doux : Nina, notre maman loup, pour ta folie-douce et tes conseils ; Romain, Pr Blaizot, Papa Loup,
pour ces voyages à l’autre bout du monde, par 38°C comme par -20°C…, et pour l’élevage de mycobactéries à 6A ; Anne, bébé loup, petit oiseau bien plus fort qu’il n’y paraît, pour ta grande sensibilité, et pour ces séances « psychanalyse » en bas de chez moi à 2h du mat…. A la promo de dermato 2013, « un très bon cru » : Aurélie, merci pour ta douceur et ta franchise, et pour notre soutien mutuel durant ce très difficile premier semestre ! Vaianu, merci pour ton immense gentillesse, ta grande bonté, d’avoir toujours les mots pour
réconforter dans les moments difficiles, et merci pour ces dimanches à Saint André qui m’ont paru presque supportables avec toi à mes côtés ! Diane, merci pour ta douceur, ton calme et ton sourire à toute épreuve!
12 A mes co-internes :
-De Périgueux : Pierre « Goss » et Clément « Sprengi », pour avoir partagé ce placard à Périgueux pendant 6 mois, et avoir géré le diabète de mes patients de dermato comme des chefs !
-De Haut-Lévêque : Vicvic B, pour ton soutien, et tes quarts d’heure de folie ; Mumu, pour ta douceur et ton organisation (et avoir supporté mon bavardage intempestif) et Pacalou, figure paternelle ayant dû supporter l’hystérie des 3 jeunes dermato (et pour m’avoir guidé dans ma première, et unique, chimio intrathécale), et tous ensembles, pour avoir su être unis pendant ce semestre à Haut Lévêque.
-De Médecine interne : Atea, Alice, Emma, Baptiste, Cyril, et Ludo pour cet été passé en Médecine interne, avec sa piscine de balcon « réserve à plasmodium » et notre mascotte Jef le mouton !
-De consultations : De nouveau à mon Vainou et Nina, et Anne Louise, pour cette gestion du sous-sol de la dermatologie pendant 6 mois et aux photos mémorables dans les cages ! ET de nouveau Aurélie, et Maïana, pour ce semestre en trio avec ses hauts et ses bas pendant lequel on s’est bien serré les coudes !
-D’oncologie et radiothérapie : Mention spéciale à Guigui, radiothérapeute des iles, et surfeur professionnel (dans ses rêves), pour avoir passé ¼ de mon internat à mes côtés. A
Mario « la diva des rayons » qui va me faire un drame parce qu’il n’occupe pas la première
place de mes remerciements… A Fred, bon courage pour ta thèse (et ne me remercie pas pour l’incitation à la bosser) ; à Nico, merci pour les conseils statistiques avisés, ainsi que les chants étranges dans le bureau, et Morgane, pour ta grande douceur et sensibilité au milieu de ces mâles…Merci aussi à Clément et Vincent, des CCA bien cools !
Aux internes de dermato: Laure, pour ta gestion en tant que référente, ton soutien et ton
optimisme et dynamisme à toute épreuve (et toutes les soirées et les verres au Couleur café !) ;
Héloïse, Alexandra, Adeline, Marine, Séverine, Océane, Julie pour tous ces bons moments
passés dans le service, et en dehors !
Aux anciennes internes et CCA : Stéphanie, merci pour ta grande douceur, tes connaissances
et ta disponibilité, Anne-So Dada, Léa, Emilie, pour votre écoute et vos conseils, sans oublier Aurélia, ma première CCA, et Anne-So Dudu, Anne-Laure, Alexia, Marie.
A mes colocs Palois : Inès, Marie, Thomas, Quentin et Ronan, pour ces 6 mois géniaux à
Pau, Porte des Pyrénées, fait de restos, de randos, de soirées, et journées plages-animaux chez Marie !
13
Table des matières
INTRODUCTION ... 17
I. Le mélanome... 17
A. Epidémiologie, facteurs de risques ... 17
1. Epidémiologie ... 17
2. Facteurs de risque, formes familiales et prévention ... 17
B. Clinique et histologie ... 19
1. Diagnostic clinique ... 19
2. Diagnostic histologique ... 19
3. Classification anatomo-clinique ... 20
4. Classification pronostique ... 22
II. Thérapeutiques dans le mélanome métastatique ou localement avancé non résécable. ... 24
A. Chimiothérapies ... 24
B. Immunothérapie ... 24
1. Mécanismes de l’immunothérapie ... 24
2. Anti CTLA-4 : Ipilimumab ... 25
3. Anti PD-1 : Nivolumab et Pembrolizumab ... 25
C. Thérapies ciblées ... 27
1. B-RAF et la voie des MAP Kinases ... 27
2. Les inhibiteurs sélectifs de BRAF ... 29
3. Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF... 33
4. Associations avec inhibiteurs de MEK ... 36
5. Pharmacocinétique………..……..36
5. Autres cibles potentielles ... 40
III. Cancers, thérapies ciblées et sujet âgés. ... 41
A. Evaluation onco-gériatrique ... 41
B. Observance des thérapies orales anticancéreuses chez le sujet âgé ... 43
C. Exemples d’études de thérapies ciblées dans la population âgée. ... 44
1. Cancer du poumon ... 44
2. Cancer du rein ... 46
3. Leucémie myéloïde chronique et GIST ... 47
4. Importance des données de vie réelle ... 48
IV. Mélanome et sujet âgé ... 49
14
B. Thérapeutiques dans le mélanome métastatique et population âgée ... 50
1. Immunothérapie ... 50 2. Thérapies ciblées ... 51 V. Problématique ... 52 ARTICLE………..53 DISCUSSION………75 I. Limites et difficultés ... 75 A. Choix de l’âge ... 75
B. Hétérogénéité des traitements ... 75
II. Tolérance et observance des thérapies ciblées ... 76
A. Age, tolérance et observance ... 76
B. Facteurs prédictifs de mauvaise tolérance ?... 78
C. Polymédication, observance et iatrogénie ... 78
D. Insuffisances d’organe ... 79
E. L’évaluation oncogériatrique ... 80
F. Interventions pour améliorer l’observance ... 81
III. Suivi thérapeutique pharmacologique... 81
IV. Avenir des thérapies ciblées ... 83
A. Combinaison immunothérapies et inhibiteurs de BRAF ... 83
B. Traitements séquentiels ... 84
V. Conclusion ... 85
BIBLIOGRAPHIE ………...…86
15
ABREVIATIONS
ADN Acide désoxyribonucléique
AJCC American Joint Committee on Cancer
AKT Protein kinase B
BAP1 BRCA1 Associated Protein 1
BRCA2 Breast cancer 2
CD-28 Cluster of differenciation 28
CDK4 Cyclin-dependent kinase 4
CDKN2A Cyclin-dependent kinase Inhibitor 2A
CTC-AE Common Terminology Criteria for Adverse Events
CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
CYP3A4 Cytochrome P450 3A4
CMH Complexe majeur d’histocompatibilité FDA Food and Drug administration
ERK Extracellular signal–regulated kinases
HGF Hepatocyte growth factor
HMB45 Human Melanoma Black 45
HR Hazard ratio
IC 95% Intervalle de confiance 95%
IGF1R Insulin-like growth factor 1 receptor
IL-2 Interleukin-2
INCa Institut national du Cancer
KIT KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase
LT Lymphocytes T
MAP Mitogen-activated protein
MC1R Melanocortin 1 receptor
MEK Mitogen-activated protein kinase kinase
OR Odds ratio
PD-1 Programmed cell death protein 1
PDGFR Platelet-derived growth factor receptors
PI3-K Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase
PTEN Phosphatase and tensin homolog
RAF Rapidly Accelerated Fibrosarcoma
RAS Rat sarcoma
RTK Receptor tyrosine kinase
TKI Tyrosine kinase inhibitor UV Ultra violets
16
FIGURES
Figure 1 : Caractéristiques cliniques de différents types de mélanome. Service de
Dermatologie, CHU de Bordeaux……….…21
Figure 2 : Septième classification de l’AJCC (2009)……….……….……22 Figure 3 : Courbes de survie de la base de données de l’AJCC pour les mélanomes de stades
I et II ……….………...23
Figure 4 : Courbes de survie issue de la base de données de l’AJCC pour les mélanomes de
stade IV…...……….……….23
Figure 5 : Mécanismes de l’immunothérapie. Schéma simplifié. D’après Buchbinder et al.
……….…..26
Figure 6 : Schéma simplifié de la voie des MAP kinases. D’après Longvert. BRAF Biology
and function. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 1 - janvier-février-mars 2012………...………29
Figure 7 : Effets cutanés des inhibiteurs de BRAF. Service de Dermatologie, CHU de
Bordeaux……..……….32
Figure 8 : Mécanismes de résistance acquis aux inhibiteurs de BRAF………35
Figure 9 : Mécanisme de résistance intrinsèque aux inhibiteurs de BRAF……… 36 Figure 10 : Questionnaire G8. D’après Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, et al. Screening for
Vulnerability in Older Cancer Patients: The ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study……….43
17
INTRODUCTION
I. Le mélanome
A. Epidémiologie, facteurs de risques 1. Epidémiologie
Le mélanome est une tumeur maligne développée à partir des mélanocytes. Il existe 351 880 nouveaux cas diagnostiqués par an dans le monde. En France le mélanome représente 11 176 nouveaux cas par an en 2012, et 1672 décès selon les registres de l’InCa1. En terme d’incidence, le mélanome malin est en 2013 le 6ème cancer chez la femme et le 8ème cancer chez l’homme en France1. Le taux de survie à 5 ans est de 91%, mais ce chiffre élevé est
surtout lié aux formes localisées de bon pronostic, traitées chirurgicalement avec un excellent taux de guérison, les formes métastatiques ayant elles un pronostic redoutable.
Le mélanome est l’un des cancers qui a la plus forte augmentation d’incidence depuis la deuxième moitié du XXème siècle : le nombre de cas a quasiment triplé en 30 ans en France. Ainsi, entre 1980 et 2012, l'incidence standardisée du mélanome est passée, chez l'homme, de 2,5 à 10,8 pour 100 000 personnes et, chez la femme, de 4,0 à 11,1 pour 100 000 personnes2. Le taux de mortalité est passé de 0,9 à 1,6 pour 100 000 personnes chez l'homme entre 1980 et 2005 et de 0,8 à 1,1 pour la même période chez la femme 3.
En France, on observe un ralentissement de l’augmentation du taux d’incidence et du taux de mortalité sur la période 2005-20124. En particulier chez la femme, une diminution de 0,8% de la mortalité annuelle est constatée (INCa 2010)4, potentiellement en lien avec
l’amélioration du dépistage et la prise de conscience du risque solaire vis-à-vis des cancers de la peau de la part de la population générale5.
2.
Facteurs de risque, formes familiales et préventiona. Le rayonnement UV
Le mélanome est une pathologie multifactorielle, liée à l’interaction entre susceptibilité génétique et exposition environnementale.
L’exposition aux rayons UV est le principal facteur de risque environnemental lié à la survenue d’un mélanome. Cette exposition dépend de multiples facteurs: des facteurs
18
géographiques et environnementaux (taux d’ensoleillement, proximité avec l’équateur, pollution atmosphérique...), des facteurs génétiques (phototype cutané, sensibilité aux dommages induits par l’exposition solaire), des facteurs immunitaires (immunosuppression), des facteurs sociodémographiques et comportementaux (profession exposée aux UV, exposition solaire de loisirs, port de vêtements protecteurs).
Dans les années 1970, une étude a démontré que l’exposition solaire intermittente est le facteur de risque déterminant pour la survenue de mélanome6,7. Les antécédents de coups de soleil pouvant être des marqueurs d’exposition solaire intermittente intense, et notamment dans l’enfance, ils sont associés à un risque très élevé de survenue de mélanome8. Un autre
mécanisme semble être lié à l’exposition chronique continue avec la survenue de cancer chez une population plus âgée, en zone exposée de façon chronique (tête et cou), chez des patients ayant des antécédents de cancers non mélanome9.
L’exposition artificielle aux UV semble aussi jouer un rôle dans le développement des mélanomes. La dose d’UVA distribuée par les cabines de bronzage est significativement plus élevée en comparaison à l’exposition solaire durant des activités extérieures ou lors d’une séance de bronzage naturel10,11.
Ainsi, la tendance sociétale au bronzage observée à partir des années 1930 joue un rôle important dans l’augmentation de l’incidence du mélanome sur les 30 dernières années, et le ralentissement de cette croissance observé depuis une décennie, est probablement en partie liée à une modification des comportements suite aux campagnes de prévention depuis les années 1980.
b. Facteurs liés à l’hôte
Des facteurs génétiques sont aussi impliqués dans la survenue du mélanome. Ainsi, 10% des mélanomes sont associés à une mutation germinale12. Parmi les mélanomes familiaux, plusieurs gènes ont été identifiés. Les délétions du gène cyclin-dependent kinase Inhibitor 2A (CDKN2A), localisé sur le chromosome 9 (9p21) et encodant les protéines suppresseurs de tumeur p14 et p16, sont retrouvées dans 15 à 20 % des cas de mélanomes familiaux. Ce gène est associé à une fréquence plus élevée de mélanome, de mélanomes multiples et de cancer pancréatique13,14. D’autres mutations génétiques ont été identifiés comme facteurs de prédisposition, telles que les délétions de l’oncogène cyclin-dependent kinase 4 (CDK4), les mutations du gène du récepteur 1 à la mélanocortine, MC1R, ou plus récemment le gène de prédisposition au mélanome nommé BRCA1 associated protein 1 (BAP1). Des mutations de ce gène avaient tout d’abord été identifiées dans des mélanomes
19
oculaires15. Des mutations germinales de BAP1 ont ensuite été rapportées, principalement dans des familles de mélanomes comprenant des mélanomes oculaires16.
Les autres facteurs liés à l’hôte associés à une augmentation du risque de mélanome sont l’âge élevé, l’antécédent personnel et familial de mélanome, le phototype clair, le syndrome du nævus dysplasique, un nombre de naevi supérieur à 5017.
B. Clinique et histologie
1.
Diagnostic cliniqueLe diagnostic clinique du mélanome est parfois difficile, notamment aux stades les plus précoces ou en présence de formes cliniques trompeuses achromiques. La distinction avec d’autres lésions pigmentées comme les naevus atypiques requiert une grande expertise. Certaines règles diagnostiques ont été développées afin de faciliter le dépistage, les plus couramment utilisées étant l’algorithme «ABCDE» proposé par l’American Cancer Society18.
La dermoscopie complète l’examen clinique des lésions pigmentaires et augmente significativement la performance du diagnostic de mélanome19–21. Mais si l’aspect clinique et la dermoscopie peuvent faire suspecter le mélanome, seule l’histologie permet d’affirmer le diagnostic.
2. Diagnostic histologique
L’examen histologique permet d’affirmer la nature mélanocytaire du mélanome. L’histogénèse du mélanome suit une théorie biphasique avec une évolution en 2 phases :
- horizontale, en nappe, au-dessus de la membrane basale (phase intra-épidermique) où les mélanocytes constituent une nappe ou des thèques (amas plus ou moins globulaires de mélanocytes) le long de la membrane basale, puis dans le derme superficiel (phase de croissance radiale micro-invasive)
- verticale, pénétrant profondément le derme (phase de croissance verticale invasive à haut risque métastatique).
Selon leur extension au sein du derme et épiderme, on distingue ainsi 4 types principaux de mélanome22 :
• Extension en 1 temps (phases verticale et horizontale synchrones) -mélanome nodulaire
20
- mélanome superficiel extensif -mélanome acro-lentigineux -mélanome de Dubreuilh
La mise en évidence du pigment mélanique grâce à l’utilisation de marqueurs phénotypiques (protéine S100, anticorps monoclonal HMB45) peuvent être utiles dans les mélanomes peu différenciés 23.
L’examen histologique permet aussi d’évaluer le degré d’invasion de la tumeur en profondeur et de mesurer son épaisseur (indice de Breslow) qui est le principal facteur pronostique. Le risque métastatique est nul en phase intra épidermique, très faible en phase micro invasive, très élevé en phase invasive et ce d’autant plus que l’invasion est profonde.
3. Classification anatomo-clinique
Il existe différentes formes de mélanomes, regroupés en 4 types sur des critères cliniques et histologiques selon la classification de Clark22.
Le mélanome à extension superficielle (SSM) est le plus commun. Il est le plus souvent localisé sur les zones photo exposées de façon intermittente et peut survenir de novo ou sur un naevus pré existant.
Le mélanome nodulaire représente 5% des mélanomes24, et survient souvent sur le torse et les membres. Il est plus fréquent chez l’homme. Il est donc caractérisé par une extension verticale sans composante horizontale. Il a souvent une croissance rapide, et un plus fort taux de métastases.
Le mélanome de Dubreuilh représente 4 à 15% des mélanomes cutanés25, sa survenue est corrélée à l’exposition solaire à long terme et il est plus fréquent chez les personnes âgées. Ce cancer peut évoluer durant plusieurs années avant l’invasion du derme papillaire.
Le mélanome acro-lentigineux est peu fréquent (5%)26, et survient essentiellement dans la population à peau noire. Il se localise essentiellement sur peau glabre, au niveau des régions palmo-plantaires.
Le mélanome des muqueuses est rare (1.3%)27. Il peut toucher la muqueuse orale, nasale, et anogénitale. Du fait du diagnostic souvent retardé, de nombreux patients présentent des micrométastases dès le diagnostic, et les récidives locales sont fréquentes.
21
Le mélanome desmoplastique est rare28. Il se développe surtout sur la tête et le cou et est souvent achromique.
Figure 1 : Caractéristiques cliniques de différents types de mélanome. Service de Dermatologie, CHU de Bordeaux. A) et B) Mélanomes type SSM, C) Mélanome de Dubreuilh, D) Mélanome acrolentigineux E) Mélanome nodulaire
22
4.
Classification pronostiqueLa classification des cancers a plusieurs buts : prévoir le pronostic, adapter la thérapeutique à la situation clinique, comparer les résultats thérapeutiques entre groupes de malades relativement homogènes, et permettre des études thérapeutiques. Sur la base des données de suivi de 17 600 patients dans 13 centres américains de traitement du cancer, l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) a établi une classification des mélanomes en stades pronostiques (I à IV) qui prend en compte l’épaisseur et l’ulcération de la tumeur (classification T), le nombre et la taille des adénopathies (classification N), l’existence de métastases à distances et leur localisation (classification M). La 7ème édition de l' AJCC29 prend aussi en considération le statut du ganglion sentinelle. Une attention particulière est, également, donnée à l’invasion métastatique des ganglions régionaux. Ainsi, le nombre de ganglions lymphatiques atteints et la présence de micrométastases dans le ganglion sentinelle sont considérés dans la classification. Pour les stades IV, la classification se base sur deux paramètres reflétant l’agressivité de la maladie : le type de métastases à distance et élévation des « LDH » dans le sang.
23
Figure 3 : Courbes de survie de la base de données de l’AJCC29 selon (A) la catégorie T , (B) les
différents stades pour les mélanomes de stades I et II ; (C) et (D) Courbes de survie pour les catégories N et les stades III respectivement.
Figure 4 : Courbes de survie issue de la base de données de l’AJCC pour les mélanomes de stade IV selon (A) la catégorie M, et (B) selon le taux de LDH.
24
II.
Thérapeutiques dans le mélanome métastatique ou
localement avancé non résécable.
La chimiothérapie cytotoxique a longtemps été la seule thérapeutique systémique disponible dans le traitement du mélanome métastatique.
Depuis une dizaine d’années, des avancées majeures ont été réalisées avec l’arrivée des thérapies ciblées et de l’immunothérapie, venant bouleverser la prise en charge thérapeutique.
A.
ChimiothérapiesLa dacarbazine (Déticène©), agent alkylant, est la chimiothérapie de référence, utilisée depuis plus de 30 ans. Ce traitement est utilisé en monothérapie, avec un taux de réponse objective de 20%, une survie sans progression de 2 mois, et un taux de réponse complète de 5%30. Les alternatives sont la fotémustine et le témozolomide (hors AMM), qui ont l’avantage de franchir la barrière hémato-méningée, permettant le traitement des métastases cérébrales 31,32. La chimiothérapie est cependant désormais supplantée par les thérapies ciblées et l’immunothérapie, et son utilisation est réservée après échec de ces thérapeutiques innovantes.
B.
Immunothérapie1. Mécanismes de l’immunothérapie
L’implication du système immunitaire dans la survenue d’un mélanome est connue depuis de nombreuses années, auparavant des traitements utilisant l'interféron haute dose ou les interleukines pouvaient permettre d'obtenir un bénéfice clinique.
D'autres molécules ont été développées depuis une dizaine d’années afin de stimuler le système immunitaire et permettre le contrôle de la maladie. Deux types d’anticorps monoclonaux ont prouvé leur efficacité dans la prise en charge du mélanome métastatique : les anti CTLA-4 et les anti PD-1. Trois molécules ont désormais l’AMM en France : l’ipilimumab (anti CTLA- 4), le pembrolizumab et le nivolumab (anti PD-1).
25
Les antigènes CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4) et PD-1 (programmed death 1) sont des points de contrôle du système immunitaire (« immune checkpoints ») qui régulent négativement la fonction des lymphocytes T via une interaction récepteur-ligand. Pour que la réponse immunitaire cellulaire se réalise, il est nécessaire d’avoir deux signaux d’activation entre la cellule T (récepteur TCR et CD28) et la cellule présentatrice d’antigène (CMH et complexe B7, respectivement). Pour réguler la réponse immunitaire, il existe un mécanisme d’inhibition dans lequel le récepteur CTLA-4 se lie au complexe B7 à la place du récepteur CD2833. Contrairement au CD28, qui active les lymphocytes T lorsqu’il se lie aux ligands des cellules présentatrices d’antigènes, le CTLA-4 interfère avec la production d’IL-2, interrompt la progression du cycle cellulaire des lymphocytes T (LT) activés et antagonise leur activation 34–36. Le PD-1 est un récepteur exprimé à la surface des LT et fonctionne comme régulateur négatif de l’activité des LT37.
L’expression de PD-1 est induite en réponse à l’activation des LT et limite la réponse inflammatoire des LT38. Quand le LT « mémoire » retrouve son antigène dans une métastase
ganglionnaire, son activation est inhibée par l’engagement de PD-1 (exprimé par le lymphocyte) avec PD-L1 (exprimé par la cellule tumorale ou une cellule présentatrice d'antigène). L’expression de PD-1 et de PD-L1 varient selon les types de tumeurs et sont sous le contrôle de cytokines inflammatoires39–42.
2.
Anti CTLA-4 : IpilimumabL’ipilimumab est un anticorps monoclonal de type IgG1 dirigé contre l’antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4) qui est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab active les cellules T en bloquant le signal inhibiteur du CTLA-4. Les anti-CTLA-4 aboutissent à la levée d'inhibition immunitaire et à l'activation des cellules T cytotoxiques qui vont infiltrer et détruire les tumeurs43.
Cette molécule a permis d’obtenir une augmentation de la survie globale médiane (>13mois), mais avec cependant des taux de réponse objectives de l’ordre de 15% 44–46.
3.
Anti PD-1 : Nivolumab et PembrolizumabLe pembrolizumab et le nivolumab sont des anticorps monoclonaux humanisés anti-PD-1 (programmed cell death-1) de classe IgG4. La liaison de PD-1 avec son ligand PD-L1 sur les cellules présentatrices d’antigènes (ou la tumeur) régule négativement les lymphocytes T,
26
permettant aux cellules tumorales d’échapper au système immunitaire. Les anticorps anti-PD-1 potentialisent ainsi les réponses immunitaires T anti-tumorales en bloquant l’interaction entre PD-1 et ses ligands.
Le pembrolizumab et le nivolumab ont des résultats comparables en termes d’efficacité, avec un taux de réponse globale de 21% à 40% selon les études, une survie globale médiane variant entre 16 et 23 mois et une survie sans progression entre 3,7mois et 5,3mois 47–53.
Figure 5 : Mécanismes de l’immunothérapie. Schéma simplifié. D’après Buchbinder et al. Am J Clin
27 C. Thérapies ciblées
Le terme "thérapie ciblée" regroupe différentes classes de molécules qui viennent bloquer en un point précis certaines voies de signalisation intracellulaires permettant le développement de cellules tumorales. Plusieurs mutations somatiques ont été mises en évidence dans les cellules malignes, à l’origine d’une augmentation de l’expression de certaines molécules impliquées dans la transduction du signal. Ces connaissances ont permis de développer des petites molécules ciblant spécifiquement ces molécules.
Dans le mélanome, les inhibiteurs de BRAF (Dabrafenib et Vémurafenib) en association avec des inhibiteurs de MEK (Trametinib ou Cobimetinib) sont utilisés depuis 2011 en France.
Un génotypage à la recherche de l’une des mutations V600 du gène BRAF doit donc être systématiquement réalisée sur le matériel tumoral avant de débuter un traitement systémique.
1. B-RAF et la voie des MAP Kinases
Le mélanome se développe aux dépens des mélanocytes, cellules productrices de la mélanine, dérivées des crètes neurales, situées dans l’épiderme. Leur fonction principale est de protéger les kératinocytes de dommages ADN induits par les UV55. En réponse aux UV, l’activité des mélanocytes est modulée par les kératinocytes, via un mécanisme paracrine56.
Les facteurs sécrétés via ce mécanisme stimulent de nombreuses voies de signalisation intracellulaires, dont la voie des MAP kinases (Mitogen-activated proteins kinases), qui joue un rôle majeur dans la coordination de la balance entre différenciation mélanocytaire et prolifération.
L’interaction entre le récepteur transmembranaire tyrosine kinase (RTK) et son ligand est nécessaire à l’activation de la voie des MAP kinases, qui permet la croissance cellulaire et l’inhibition de l’apoptose57.
Les sérine/thréonine kinases RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma), interviennent dans la voie des MAP Kinases par mécanisme de phosphorylation et formations de dimères. Trois différentes isoformes de RAF, provenant de 3 gènes indépendants ont été mises en évidence chez l’humain : Raf-1/C-RAF, B-RAF, et A-RAF58.
28
Sans interaction RTK-ligand, les kinases RAF sont inactives (non phosphorylées), il n’y a donc pas transduction du signal. Après interaction RTK-ligand, BRAF est phosphorylée via RAS, ce qui permet son activation par formation d’homo ou d’hétérodimères et l’activation en cascade des kinases MEK (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase) puis ERK 59. L’activation de ERK a un rôle important dans l’oncogenèse, la promotion de la différenciation cellulaire et la survie cellulaire. Elle phosphoryle ainsi dans le noyau plusieurs facteurs de transcription, régulant l’expression de différents gènes57.
L’activation de ERK est aussi responsable de la boucle de régulation négative de la voie des MAP kinases.
En 2002, des mutations oncogéniques de la kinase BRAF, ont été mises en évidence dans 50% des mélanomes60. La majorité des mutations affecte le domaine de liaison
phosphate ou la boucle d’activation du domaine kinase. 90% des mutations ont lieu dans l’exon 15, et la majorité sont de type V600E, tandis que 15% des mutations sont liées à une mutation V600K. Un plus fort taux de dommages induits par les UV est associé à la mutation V600K61. Il s’agit de mutations substitutives, qui miment la phosphorylation de la boucle d’activation, permettant une activation constitutionnelle de la protéine.
Dans les cellules mutées, l’activation de BRAF n’est donc plus dépendante de l’activation par RAS via l’interaction avec le récepteur de tyrosine kinase transmembranaire. BRAF muté est constitutionnellement activé et active donc MEK puis ERK continuellement, entraînant la prolifération et la croissance cellulaire, participant donc au développement des cellules cancéreuses 62.
29 Figure 6 : Schéma simplifié de la voie des MAP kinases. D’après Longvert. BRAF Biology and function. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 1 - janvier-février-mars 2012.
2. Les inhibiteurs sélectifs de BRAF
Deux thérapies ciblées inhibitrices de BRAF, le Vémurafenib et le Dabrafenib ont obtenu l’AMM pour le traitement des patients présentant un mélanome métastatique avec mutation de BRAF. Les 2 molécules se lient au site activateur du domaine kinase, bloquant l’accès à l’ATP et donc venant inhiber l’activation constitutionnelle de la voie des MAP kinases dans les cellules mutées63.
Les essais cliniques mettent en évidence des taux de réponses globales de 80%, des médianes de survie sans progression variant entre 6 et 9 mois, et des médianes de survie globale de 13 à 19 mois, similaires pour les 2 molécules64–66.
a. Vémurafenib
Le Vémurafenib est le premier inhibiteur de BRAF à avoir obtenu l’AMM en 2012 pour le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.
L’étude de phase III BRIM 3 (Vémurafenib versus Dacarbazine), incluant 675 patients, a montré une survie globale médiane de 13,6 mois (IC95% : 12-15,2) pour le groupe Vémurafenib versus 9,7 mois dans le groupe Dacarbazine (IC95 % : 7,9-12,8). La survie sans
30
progression était de 6,9 mois (IC95 % : 6,1-7) avec le Vémurafenib versus 1,6 mois (IC95 % : 1,6-2,1) avec la Dacarbazine67.
b. Dabrafenib
Le Dabrafenib a obtenu une AMM en 2013 en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation
BRAF V600.
L’étude de phase III multicentrique comparant en ouvert le Dabrafenib à la Dacarbazine en première ligne (BREAK 3), sur 250 patients, a montré une survie globale médiane de 18,2 mois pour les patients sous Dabrafenib contre 15,6 mois pour la Dacarbazine (HR 0,76; IC95% : 0,48-1,21).et une survie sans progression médiane de 5,1 mois versus 2,7 mois dans le bras Dacarbazine (IC95% :0,18-0,51) ; HR= 0,3 ; p<0,0001)65,68.
c. Toxicité spécifique
Les inhibiteurs de BRAF ont des profils de tolérance particuliers, différents des toxicités classiques des chimiothérapies. Les effets indésirables (EI) sont fréquents (85%-93% selon les essais), mais la plupart sont des effets de grade 1 ou 2. Les effets de grade 3 et 4 sont plus rares ( 27% de grade 3 pour Dabrafenib83, 8 % de grade 4 pour Vemurafenib67).
Les EI les plus fréquents décrits avec le Vémurafenib dans l’essai de phase III BRIM-3 étaient les arthralgies (50%), l'asthénie (42%) et les EI cutanés de type éruption cutanée (40%) et photosensibilité ( 40%) 67.
Dans l’essai de phase II comparant Dabrafenib et Dacarbazine, les EI les plus fréquemment rapportés avec Dabrafenib étaient : arthralgies (33%), hyperkératoses (27%), hyperthermie (24%), asthénie (22%), céphalées (21%), et nausées (20%)83. Dans l’essai de phase III, les EI retrouvés étaient similaires65.
d. Effets indésirables cutanés
Les EI cutanés sont les EI parmi les plus fréquents avec les inhibiteurs de BRAF67,83–
85. Dans les essais concernant le Vémurafenib, ils concernent 92% à 95% des patients66,67,86,87.
Le pourcentage est plus variable pour les patients sous Dabrafenib65,83. Ils surviennent souvent précocement, dès les premières semaines de traitement. Ils sont directement liés à l’inhibition
31
spécifique de BRAF et aux modifications de la prolifération et de la différentiation kératinocytaires engendrées par ces molécules.
Les principaux effets indésirables cutanés sont :
-exanthèmes maculopapuleux : selon les essais, ils concernent jusqu’à 75% de
patients sous Vémurafenib67 et 27-30% sous Dabrafenib83. Les éruptions de grade 3-4 sont peu fréquentes (5% dans une étude concernant 3200 patients sous Vémurafenib)88 mais des cas de toxidermie sévère ont été rapportés (DRESS, Syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell)89,90 .
-photosensiblité : elle est plus fréquente avec le Vémurafenib que le Dabrafenib et peut être très invalidante. Elle est induite par les UVA91,92. L’incidence de la photosensibilité était de 52% dans l’étude BRIM 2, 37% dans BRIM 3, avec 4% de grade 367.
-lésions dyskératosiques bénignes : les papillomes verruqueux sont fréquents, rapportés dans 79% des patients d’une série française de 42 patients sous Vémurafenib, survenant en moyenne à 35 jours du début du traitement93. Ils étaient aussi rapportés chez
18% des patients traités par Vémurafenib pendant plus de 52 semaines dans l’étude d’Anforth et al 84 , et 15% dans une série de 3200 patients sous Vémurafenib88.
-hyperkératose palmo-plantaire : elle se présente sous la forme de plaques
d’hyperkératose de coloration jaune caractéristique, douloureuses localisées sur les plantes et les paumes au niveau des points d'appui. Elle survient chez 19 à 60% des patients selon les études sous Vémurafenib ou Dabrafenib 67,83,88,93.
-carcinomes épidermoïdes et kérato-acanthomes : Des carcinomes épidermoïdes et kératoacanthomes, se développent chez 12 à 24 % des patients sous Vémurafenib66,67, et 6% à 20% des patients sous Dabrafenib.65,83,84 Ils peuvent survenir de façon « éruptive », avec plusieurs lésions présentes en quelques jours. Ils surviennent souvent après huit semaines de traitement 84mais peuvent survenir avant ou même quelques semaines après l’arrêt de la molécule. Ces tumeurs épithéliales induites semblent liées à l’induction de la prolifération de kératinocytes de type BRAF « sauvage ».
-autres : alopécie, kératose pilaire, cheveux « laineux », maladie de Grover94, survenue de seconds mélanomes ont aussi été rapportés sous inhibiteurs de BRAF.
La prolifération kératinocytaire est caractéristique des inhibiteurs de BRAF et se présente sous un large spectre allant du papillome verruqueux au carcinome épidermoïde
32
infiltrant. Le mécanisme à l’origine de ces effets secondaires est lié à l’activation « paradoxale » de la voie des MAP kinases des cellules BRAF sauvage (non muté). En effet, les cellules avec un phénotype BRAF sauvage peuvent former des homodimères CRAF-CRAF ou hétérodimères CRAF-BRAF toujours capables d’activer les MAPK en aval, malgré la présence d’inhibiteurs. Ceci est d’autant plus fréquent qu’il existe des mutations oncogéniques de RAS associées. Ainsi, des études ont montré une forte prévalence de mutations RAS dans des carcinomes épidermoïdes de patients traités par inhibiteurs de BRAF (41%), et plus fréquemment sur des peaux ayant subi des dommages induits par les UV95–97.
Figure 7 : Effets cutanés des inhibiteurs de BRAF : (A) Photosensibilité ; (B) Kératose pilaire ; (C) carcinome épidermoide ; (D) kératodermie plantaire. Service de Dermatologie, CHU de Bordeaux.
33 3. Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF
Les inhibiteurs de BRAF ont un excellent taux de réponse chez les patients présentant une mutation BRAF, mais une progression survient souvent après 6 à 9 mois par acquisition de résistance au traitement.
Deux types de résistances ont été décrits :
• les résistances acquises ou secondaires concernent les patients traités par inhibiteurs de BRAF qui vont présenter une réponse objective initiale au traitement, puis rechuter après développement d’un mécanisme de résistance.
• les résistances intrinsèques ou primaires concernent les patients d’emblée non-répondeurs aux inhibiteurs de BRAF
a) Résistances acquises :
1.Mutations activatrices de MEK1 et MEK2 :Des mutations du gène MAP2K1 entrainent
pour les mélanomes BRAF V600E une résistance au Vémurafenib98. Ce gène code pour la kinase MEK1 située immédiatement en aval de BRAF dans la voie des MAPK, permettant ainsi de contourner le mécanisme d’action des inhibiteurs de BRAF.
2.Héterogénéité tumorale avec un contingent BRAF sauvage : Les inhibiteurs de BRAF
bloquent la signalisation des mélanomes mutés BRAF V600. En revanche, ces traitements semblent augmenter la prolifération des cellules tumorales qui ont un génotype BRAF sauvage (non muté) et/ou NRAS muté99. En effet, ces dernières forment des homodimères
CRAF-CRAF ou hétérodimères CRAF-CRAF-BRAF toujours capables d’activer les MAPK en aval, malgré la présence d’inhibiteurs, ce qui rend ces cellules insensibles à l’inhibition de BRAF. Dans un contexte où la majorité des mélanomes sont hétérogènes, ce mécanisme permet de favoriser la croissance et la prolifération des sous-clones tumoraux BRAF sauvage (et/ou NRAS muté) par pression de sélection. Cela conduit à l’acquisition paradoxale d’une résistance au traitement, puisque les contingents sélectionnés seront non-répondeurs au traitement 99.
3.Mutation activatrice de NRAS : Les mutations du gène NRAS (Q61K et Q61R) sont
capables de conférer une résistance au Vémurafenib100. L’activation constitutive de la voie MAPK qui en résulte favorise une signalisation faisant appel à CRAF et non BRAF, ce qui explique le phénomène de résistance.
34 4.Surexpression de récepteurs PDGFR-β et IGF1-R : Les récepteurs IGF1-R et PDGFR-β
peuvent être surexprimés à la surface des cellules rendues résistantes au Vémurafenib. Ces récepteurs à activité tyrosine kinase vont activer une voie de signalisation alternative PI3 K/AKT 101.
5.Surexpression de l’oncoprotéine BRAF mutée V600E : Des modèles animaux ont montré
que certains mélanomes rendus résistants au Vémurafenib nécessitaient la molécule pour pouvoir continuer à proliférer. Cette dépendance est due au fort niveau d’expression de BRAF muté V600E. Une régression tumorale est observée à l’arrêt du traitement102. Une autre étude
montre que 20 % des patients dont les mélanomes sont devenus résistants présentent une amplification du nombre de copies du gène BRAF V600E103. Un traitement séquentiel par Vémurafenib pourrait permettre de prévenir l’apparition de résistance 102.
6.Autres mécanismes de résistance acquises :
-Surexpression de COT : La protéine COT est un agoniste des MAPK capable d’activer les protéines ERK indépendamment de BRAF. Il peut exister une forte expression de COT dans les cellules de mélanome en rechute après traitement par anti BRAF, suggérant que COT participe à l’acquisition de la résistance aux traitements ciblant BRAF104.
- Variant d’épissage de BRAF V600E : les cellules peuvent développer une forme anormalement courte de BRAF, de 61 kDa, correspondant à la perte des transcrits des exons 4 à 8, codant pour le site de liaison à RAS. Cette forme tronquée ne répond donc plus aux signaux classiques d’activation et est résistante aux inhibiteurs de BRAF105.
-Mutation secondaire de BRAF : Deux études ont rapporté la présence d’une mutation de substitution de BRAF qui remplace la leucine en position 505 par une histidine (BRAF-L505H), rendant BRAF insensible aux molécules inhibitrices106,107
35 Figure 8 : Mécanismes de résistance acquis aux inhibiteurs de BRAF. D’après Charles et al., Annales
de Dermatologie et de Vénéréologie, 2014108.
b) Résistances intrinsèques :
1.Suppression de PTEN : PTEN est un gène suppresseur de tumeur régulant négativement la
voie PI3 K/AKT 109. Les mutations de BRAF associées à une perte de PTEN sont trouvées dans environ 10 à 30 % des mélanomes110. La perte de PTEN dans des lignées cellulaires de mélanome BRAF V600E semble associée à une résistance à l’apoptose des cellules traitées par inhibiteurs de BRAF 111.
2.Surexpression d’HGF et de MET : Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF)
atténue la sensibilité des cellules de mélanome aux inhibiteurs de BRAF via une stimulation du microenvironnement tumoral. HGF est ainsi secrété par les cellules du stroma tumoral, ce qui active, par mécanisme paracrine, son récepteur MET à la surface des cellules du mélanome et les voies PI3 K/AKT en aval, induisant la résistance au traitement112 .
3.Amplification du gène CCND1 : L’amplification du gène CCND1 et donc la surexpression
de la cycline D1 facilite la prolifération tumorale de certains mélanomes, par activation de la progression du cycle cellulaire, entrainant une résistance primaire aux inhibiteurs de BRAF et fait partie des mécanismes de résistance primaire113.
36 4.Perte/inactivation de NF1 : La mutation perte de fonction du gène NF1 , gène suppresseur
de tumeur codant pour la neurofibromine, protéine impliquée dans la régulation négative de RAS entraîne une résistance au Vemurafenib114.
Figure 9 : exemple de mécanisme de résistance intrinsèque aux inhibiteurs de BRAF. D’après Charles
et al., Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 2014108.
4. Associations avec inhibiteurs de MEK
Les inhibiteurs de MEK, qui agissent en aval de BRAF sur la voie des MAP kinases, ont été développés afin de lutter contre la survenue de résistances et ainsi prolonger la réponse au traitement, et permettent aussi d’éviter certains effets secondaires notamment cutanés. Actuellement, sont disponibles en France le Trametinib, en association avec le Dabrafenib, et le Cobimetinib, associé au Vémurafenib.
37
Dans l’étude de phase III pour l’association Vémurafenib +Cobimetinib, la survie sans progression médiane était de 9,9 mois dans le groupe Vémurafenib+ Cobimetinib versus 6,2 mois dans le groupe Vémurafenib plus placebo soit un gain de 3,7 mois (HR= 0,51 ; IC95% : 0,39 - 0,68). Les taux de réponse objective étaient de 67,6 % dans le groupe Vémurafenib + Cobimetinib et de 44,8 % dans le groupe Vemurafenib50.
Dans l’étude de phase III concernant le Dabrafenib en association avec le Trametinib, la médiane de survie sans progression était de 11 mois (IC95 % : 8 – 13,9) dans le groupe Dabrafenib + Trametinib versus 8,8 mois (IC95 % : 5,9–9,3) dans le groupe Dabrafenib + placebo HR = 0,67 (IC95 % : 0,53–0,84).116 Avec l’association Dabrafenib et Trametinib, les effets les plus fréquemment décrits étaient : hyperthermie (53%), nausées (35%), diarrhées (32%), frissons (31%), asthénie (29%), céphalées (31%) et vomissements (29%). La toxicité est similaire pour l’association Vémurafenib et Cobimétinib.
A noter aussi une toxicité cardiaque et ophtalmologique avec les inhibiteurs de MEK, pouvant être limitante. Ainsi, des diminutions de FEVG ont été mises en évidence dans 4% des cas sous Dabrafenib et Trametinib et des cas de choriorétinite ont aussi été décrit dans l’essai de phase 3117.
L’association inhibiteurs de BRAF+ inhibiteurs de MEK permet de réduire la toxicité cutanée. Ainsi, en comparaison avec le Dabrafenib en monothérapie, la combinaison avec le Trametinib a montré une diminution du taux de carcinomes épidermoïdes cutanés (0 vs 31 [26,1%]; P < 0,001) et des papillomes verruqueux (0 vs 79 [66,4%]; P <0 ,001), avec cependant une plus forte proportion de folliculite (12 patients [40%] vs 8 [6,7%]; P < 0,001)118.
Cependant, plus de 80% des patients ayant initialement progressé sous inhibiteurs de BRAF seuls, progressent aussi sous inhibiteurs de MEK119. Les mécanismes de résistance font appel à la réactivation de la voie des MAPK kinases et l’activation de voies de signalisation parallèles comme la voie PI3K/AKT/ mTOR120. Plusieurs mécanismes de résistances peuvent coexister au sein de la même tumeur121.
5. Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques du Vémurafenib, du Dabrafenib du Cobimétinib et du Trametinib ont été déterminés au moyen de différentes études de phase I et II ainsi que d'une analyse de pharmacocinétique de population portant sur les données regroupées
38
provenant de 458 patients pour le Vémurafenib 64,69–73. Ces données sont disponibles dans les EPAR (European public assesment report) pour chaque molécule.
• Absorption
Le Dabrafenib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne du Dabrafenib oral est de 95 % 72. L’administration du Dabrafenib avec de la nourriture réduit sa biodisponibilité et retarde l’absorption des gélules de Dabrafenib.
Le Vémurafenib est absorbé avec un temps médian d'environ 4 heures. Le Vémurafenib présente une variabilité interindividuelle élevée 74. L'alimentation augmente la
biodisponibilité du Vémurafenib.
Le Trametinib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l’administration. L’administration d’une dose unique de Trametinib avec un repas riche en graisses et en calories a réduit sa biodisponibilité75.
Le Cobimetinib a un temps médian d’absorption de 2,4 heures et sa biodisponibilité n’apparait pas diminuée par la prise alimentaire.
• Distribution
Le Dabrafenib comme le Vémurafenib se lient à 99,7 % aux protéines plasmatiques humaines76–78. Le Trametinib se lie à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines79, et le
Cobimétinib, à 98,4 %73.
• Biotransformation
Le Dabrafenib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 en hydroxy-dabrafenib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-dabrafenib puis le déméthyl-dabrafenib. Le carboxy-dabrafenib est excrété dans la bile et les urines. Le déméthyl-dabrafenib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydatifs77,80.
Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du Vémurafenib in vitro. Des métabolites issus de la conjugaison (glucuronidation et glycosylation) ont également été identifiés chez l'homme74.
Les études in vitro ont montré que le Trametinib était principalement métabolisé par désacétylation seule ou avec mono-oxygénation ou en association avec une glucurono-conjugaison. L’oxydation par CYP3A4 est considérée comme une voie mineure de métabolisation. Les enzymes impliquées dans le métabolisme du Trametinib ne sont pas
39
connues75. L’oxydation par le CYP3A et la glucuronidation par l’UGT2B7 semblent être les principales voies du métabolisme du cobimétinib73.
• Élimination
La demi-vie terminale du Dabrafenib après administration orale est de 6 à 8 heures. Le Dabrafenib est principalement excrété dans les selles (71 %) et 23 % dans les urines, sous forme de métabolites uniquement72.
Le Vémurafenib est lui principalement excrété via les selles (94%) et <1% via les urines. La valeur médiane de la demi-vie d’élimination est estimée à 56,9 heures74.
La demi-vie terminale du Trametinib après administration d’une dose unique est de 127 heures. L’excrétion fécale est la voie majoritaire d’élimination alors que l’excrétion urinaire représentait moins de 19 % 75,81.
La demi-vie d’élimination du Cobimetinib est de 43.6 heures, et son excrétion est surtout fécale (76,5 %) puis urinaire (17,8 %).
• Insuffisance hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que des taux de bilirubine et/ou d’ASAT légèrement élevés n’ont pas d’effet significatif sur la clairance orale du Dabrafenib, du Vémurafenib et du Trametinib. En outre, l’insuffisance hépatique légère, n’a pas d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques des métabolites du Dabrafenib71,72,74,75,81. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée à sévère.
Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire étant les principales voies d’élimination du Dabrafenib, du Vémurafenib et du Trametinib, leur administration doit être envisagée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère. Pour le Cobimétinib, des analyses ont été conduites chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (n=6), modérée (n=6) et sévère (n=6). L’exposition générale au Cobimétinib total chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée a été à peu près la même que chez les sujets sains; chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique grave, l’exposition au Cobimétinib a été réduite de 31 %, ce qui n’est pas jugé important sur le plan clinique. Une demi-vie plus longue a aussi été notée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et grave.
• Insuffisance rénale
Les analyses pharmacocinétiques suggèrent qu’une insuffisance rénale légère n’a pas d’effet sur la clairance orale du Dabrafenib, du Vémurafenib ou du Trametinib72,74,75,80,81.
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indiquer aucun effet cliniquement significatif. Aucune donnée n’est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère. Un cas de patient hémodialysé traité par Dabrafenib et Trametinib a été récemment publié82.
La pharmacocinétique du Trametinib a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population, chez 223 patients qui présentaient une insuffisance rénale légère et 35 patients qui présentaient une insuffisance rénale modérée inclus dans les essais cliniques avec le Trametinib. L’insuffisance rénale légère à modérée n’a pas d’effet sur l’exposition au Trametinib (<6%). Aucune donnée n’est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
L’élimination rénale du Cobimétinib est minime. Une analyse sur 150 patients atteints d’insuffisance rénale légère, 48 d’insuffisance rénale modérée n’a pas montré d’effet de l’insuffisance rénale légère à modérée sur l’exposition au Cobimétinib. Les données sur l’insuffisance rénale grave ou terminale sont insuffisantes73.
6.
Autres cibles potentiellesDes mutations de KIT ont été mises en évidence dans moins de 1% des mélanomes. Leur survenue est plus fréquente dans les mélanomes acraux ou muqueux122. Les inhibiteurs de KIT peuvent avoir une efficacité sur les mélanomes mutés KIT123. Des études de phase 2
concernant des inhibiteurs de KIT ( imatinib ou nilotinib) ont démontré que la mutation et/ou l’amplification du gène KIT constituait une cible thérapeutique potentielle 124–126.
Des mutations du gène NRAS, situé en amont de BRAF sur la voie des MAP kinases, existent dans 15 à 30% des mélanomes 127. Ces mutations sont souvent associées à des mélanomes plus agressifs et un pronostic plus sombre128. Actuellement, aucune thérapie ciblant NRAS de façon spécifique n’a été approuvée. Les inhibiteurs de MEK semblent cependant potentiellement utiles : le binimetinib, inhibiteur de MEK a été évalué dans un essai de phase III (NEMO)129, avec une médiane de survie sans progression de 2,8 mois dans le groupe binimetinib contre 1,5 mois dans le groupe dacarbazine (HR 0,62 [IC95% 0,47-0,80]).
