UE8 : Nutrition – Métabolisme Pr. PUY
Cours du lundi 22/10/2018 de 13h30 à 15h30 Ronéotypeur : Capucine Voisin
Ronéoficheur : Capucine Voisin Ronéolecteur : Margaux Marcal
Cours n°1 partie 2 :
Métabolisme des bases puriques et pyrimidiques Hypo / Hyper uricémies
Le professeur n’a pas souhaité relire la ronéo. Ce cours est la suite de celui présenté en amphi le 24/09/2018. Il a précisé certaines modalités des partiels et les questions qui pourront tomber, elles sont indiquées à la fin de la ronéo.
Sommaire :
I/ Pathologies liées au métabolisme des bases puriques et pyrimidiques 1. La Goutte
2. Les maladies goutteuses
• A. Diminution de l’élimination rénale
• B. Excès de formation 3. Traitement de la Goutte II. Les hypo uricémies
• A. Déficit de production
• B. Excrétion augmentée (troubles rénaux) 1. Xanthinurie
2. Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA)
3. Déficit en Purine Nucléoside phosphorylase (PNP) 4. Déficit en 5’ Nucléotidase (5’NT)
5. Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT)
I/ Pathologies liées au métabolisme des bases puriques et pyrimidiques
Ces pathologies sont souvent liées soit à l’excès d’un produit, soit à une carence. Par exemple pour la glycémie, un excès se présente par une hyperglycémie, une carence par une hypoglycémie. Cela fonctionne de la même manière pour le métabolisme de l’acide urique.
1. La Goutte
La Goutte est caractérisée par des hyperuricémies : elle est donc la conséquence d’un excès en acide urique. Un excès en acide urique dans le sang peut provoquer une cristallisation de l’acide (très polaire) ce qui crée des dépôts d’acide urique qu’on nomme des Tophus.
- Tophus : dépôt péri articulaire et sous cutané d’urate de Na.
Ces dépôts vont provoquer une arthropathie goutteuse inflammatoire (ténosynovite, bursite, cellulite) aussi appelée monoarthrite (la plus fréquente étant la monoarthrite métatarso-phalangienne du gros orteil). Les cristaux d’urate de sodium vont activer les plaquettes qui seront responsables du relargage de substances de l’inflammation, ce qui peut entrainer des micros thromboses veineuses locales.
Signes cliniques d’une uricémie : si on a trop d’acide urique dans le sang, on va l’éliminer (il s’agit d’une substance hydrophile donc son élimination se fait par voie rénale) : ce qui va créer des néphro- ou urolithiases et donc des coliques néphrétique liées aux dépôts d’acide urique dans les urines, qui seront filtrés par un Ph acide qui facilite la cristallisation.
Causes de l’uricémie : un excès d’acide urique dans le sang peut être lié à deux mécanismes.
• Une hyperproduction de l’acide urique : hyperuricémie qui va entrainer un excès d’acide urique dans les urines à colique néphrétique
• Un défaut d’élimination : cas du patient en insuffisance rénale qui aura trop d’acide urique dans le sang mais n’en aura pas dans les urines car élimination ne se fait plus. Cela est du à un filtre rénal qui ne marche pas. La Goutte entraine une insuffisance rénale chronique (IRC) avec une hypertension artérielle (HTA).
Exemple - physiopathologie du diabète sucré insulino-dépendant : la conséquence du diabète est une hyperglycémie sanguine mais la cause réelle de la maladie est la carence en sucre dans la cellule
(Le professeur insiste beaucoup sur cette notion d’excès/défaut pour expliquer les pathologies).
Traitement de la crise de goutte :
§ Colchicine : en aigu qui va limiter l’inflammation
§ Allopurinol : en traitement de fond, vient inhiber la xanthine oxydase
§ Rôle du ph : alcalinisation des urines pour éviter les complications (moindre formation des cristaux).
Cliniquement :
• A force, l’accumulation de cristaux d’urate de sodium peut attaquer les articulations et entrainer des déformations (des pieds ou des mains par exemple)
• Hyperuricémie importante primitive ou secondaire (obésité, alimentation)
• L’inflammation va s’auto entretenir et « manger les articulations » : on peut voir sur l’image des tuméfactions périarticulaires (sur les petites articulations distales ++).
2. Les maladies goutteuses
• Uricémie normale : 150 - 400 µmole/L (urates >>> acide urique)
La physiopathologie des maladies goutteuses est liée à deux mécanismes différents : A. Diminution de l’élimination rénale (75%)
• Uricémie : augmentée
• Uricurie : diminuée
Il existe deux types de défauts de l’élimination rénale : 1) Primaire idiopathique
2) Secondaire
§ Réduction de la masse rénale fonctionnelle : les reins s’atrophient, ils fonctionnent moins bien en vieillissant (maladie rénale chronique qui peut aboutir à une insuffisance rénale).
§ Insuffisances glomérulaires : soit le glomérule laisse tout passer avec de grosses molécules retrouvées dans les urines, soit à l’inverse, il peut y avoir une réduction de la filtration glomérulaire souvent liée à des causes vasculaires (déplétion volumique, sténose des artères rénales, diabète insipide néphrogénique).
§ Réduction de la clairance de l’acide urique avec plusieurs causes : hypertension, hyperparathyroïdies, SIADH (sécrétion inappropriée d’hormones antidiurétiques), syndrome de Down, néphropathie toxique (Plomb), sarcoïdose, diminution iatrogène de la sécrétion tubulaire distale (diurétiques : furosémide ou laxilix, salicylates à faible dose, éthambutol…).
Marqueurs de l’insuffisance rénale : la créatinine, qui est une substance endogène, qui s’élimine par voie rénale.
On peut calculer la clairance à la créatinine (plus pour les insuffisances rénales chroniques) qui est un reflet de la bonne fonction rénale. On peut également utiliser l’urée mais qui est très sensible à la déshydrations secondaire (ex : après vomissement), elle est donc plus efficace pour les insuffisances rénales fonctionnelles.
B. Excès de formation (25%)
• Uricémie : augmentée
• Uricurie : augmentée
Cette situation ne peut être expliqué par les seuls apports exogènes.
Il existe deux mécanismes :
1) Causes secondaires (10%) :
§ Grands renouvellements tissulaires dus par exemple à : psoriasis, maladies myélo et lympho-prolifératives, leucémies, maladie de Paget, carcinomatoses, anémies hémolytiques chroniques, maladie de Gaucher.
§ Production augmentée de ribose 5P : glycogénose de type I ou maladie de Von Gierke, la surcharge en glycogène par déficit en glucose 6-phosphatase s’associe à une hyperuricémie marquée dès l’enfance génératrice d’arthropathies goutteuses et de déficits rénaux précoces.
2) Causes primitives (15%) :
§ augmentation de la synthèse de novo des purines, maladies héréditaires affectant surtout les hommes (95%).
• Goutte familiale de l’adulte -‐ Mutation du gène 5’PRPP synthétase ⇒ site
catalytique hyperactif ou site de régulation insensible au rétrocontrôle inhibiteur, de transmission liée à l’X ⇒ Les enfants mâles et les hommes jeunes développent une hyperuricémie avec urolithiase et goutte.
-‐ Mutation du gène 5 ’PRPP glutamyl- aminotransferase ⇒ devenu insensible aux rétro- inhibitions AMP, GMP et IMP.
• Goutte primaire de l ’enfant : maladie de Lesh Nyhan
Description :
-‐ Déficit sévère en HGPRT (enzyme centrale du recyclage) lié au chromosome X
-‐ Voie de récupération des bases puriques insuffisante ⇒ Catabolisme augmenté de l’acide urique -‐ Concentrations insuffisantes en acides guanylique, inosinique et adénylique
-‐ Levée d’inhibition de la PAT pour compenser ce manque -‐ Production exagérée primaire de bases puriques.
Signes cliniques : garçon, mouvements anormaux (choréo-athétose : manque de coordination au niveau des mouvements), tophus, retard mental ++, automutilation (les personnes atteintes peuvent même se manger le bout des doigts etc...).
Diagnostic biochimique : -‐ Hyperuricémie élevée
-‐ Forte augmentation de l’excrétion urinaire de l’acide urique -‐ Concentration accrue de PRPP
-‐ Déficit de l’activité HGPRT sur lysat de globules rouges, leucocytes, cellules amniotiques (diagnostic prénatal avec IMG éventuelle).
3. Traitement de la goutte
Aiguë : Les crises de goutte sont traitées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (inactivation de la voie de la cyclo-oxygénase) et la colchicine qui bloque le cytosquelette des cellules inflammatoires, inhibant leur migration et leur activation. Ces deux types de traitement ont pour but d’arrêter la libération des médiateurs inflammatoires.
Chronique : Le traitement de fond peut être entrepris en tenant compte des complications de l’hyperuricémie.
L’allopurinol est le traitement de choix : 1) Inhibe la xanthine-oxydase
2) Réduit la biodisponibilité du PRPP ⇒ réduit la vitesse de synthèse de novo des bases puriques.
Le probénécide : augmente l’excrétion de l’acide urique dans les urines mais ces drogues uricosuriques sont généralement contre-indiquées en cas d’urolithiase, une production exagérée primaire d’acide urique avec une élimination urinaire importante d ’acide urique et d’insuffisance rénale.
Règles hygiéno-diététique : pas d’amaigrissement rapide qui augmente le catabolisme des bases puriques et la production d’acide urique. Entretien d’une bonne diurèse par la prise de boissons abondantes et peu chargées en sels.
II/ Les hypo uricémie
On retrouve encore une fois deux mécanismes différents : A. Déficit de production
• Déficits en XO (xanthine oxydase), PRPP synthétase
• Insuffisance hépatique sévère (système de recyclage et production des bases ne fonctionne plus)
• Traitement a l’allopurinol au long cours
B. Excrétion augmentée (troubles rénaux)
• Déficits tubulaires : fuite au niveau du tubule, isolé ou généralisé (syndromes de Franconi)
• Traitements uricosuriques : facilitent élimination de l’acide urique (probénécide, phénylbutazone)
• Anticoagulants coumariniques : ex anti vitamines K (effets qui augmentent l’excrétion)
• SIADH : sécrétion inappropriée d’hormones anti diurétiques. Augmentation de la filtration glomérulaire, diminution de la réabsorption tubulaire du Na+ et des urates.
1) Xanthinurie
Maladie autosomale récessive rare : déficit sévère en Xanthine oxydase associée avec une hypo-uricémie, une hyperXanthine et hypoxanthinémie et une excrétion excessive de xanthine et d’hypoxanthine. Formation de calculs urinaires de xanthine, myopathie modérée et dépôts synoviaux de cristaux.
2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA)
Transmission selon un mode autosomal récessif. Lymphopénie B et T avec hypogammaglobulinémie, conséquence d’une accumulation cellulaire et excrétion de désoxyadénosine et d’adénosine. La désoxyadénosine triphosphate est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase et inhibe la polymérisation de l’ADN à cassures des brins d’ADN à lymphopénie B et T.
Les enfants touchés meurent d’infections dans la première année, on parle « d’enfants bulles ».
3) Déficit en Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)
Enzyme non spécifique donc lorsque la PNP est mutée, elle affecte toutes les classes.
L’enzyme catalyse la phosphorylation de l’inosine en hypoxanthine. Son déficit, transmis de façon autosomique et récessive, provoque une accumulation d’inosine et de dGTP inhibiteur de la ribonucléotide réductase à défaut de synthèse d’ADN à lymphopénie T isolée : Enfants présentant des infections respiratoires et virales.
4) Déficit en 5 ’Nucléotidase (5’NT)
L’enzyme catalyse la transformation de l’acide adénylique en adénosine. Son déficit cause des hypogammaglobulinémie liés à l’X, ce qui entraine l’arrêt de la maturation du Lc B.
5) Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT)
Transmise sur un mode autosomal récessif, le déficit sévère présent chez les homozygotes provoque la formation de calculs rénaux de 2,8-dyhydroxyadénine, dérivés de l’adénine formés par l’action de la xanthine-oxydase.
La maladie s’exprime dès l’enfance par des poussées lithiasiques +/- insuffisance rénale aiguë.
Traitement: administration d’un inhibiteur de la XO, l’allopurinol, chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale.
Tableau récapitulatif (+++)
Affection
Hyper/Hypouricémie
Enzyme Clinique Transmission
Goutte PRPP synthétase Surprod. + hyperexcr. Pur R lié à l’X
Goutte PAT Surprod. + hyperexcr. Pur AR
Goutte HGPRTase
(Xq26-27)
Surprod. + hyperexcr. Pur Déficit partiel R lié à l’X Lesh-Nyhan HGPRTase
(Xq26-27)
Surprod. + hyperexcr. Pur, retard mental, automutilation
Déficit total R lié à l’X ImmunoDef ADA (20q13) Déficit combiné B et T +
désoxyadénosinurie
AR ImmunoDef
ImmunoDef
PNP (14q13) 5’NT
Déficit isolé T lc + (désoxy)- inosinurie et guanosinurie
arrêt maturation B lc HypoGammaglob
AR
Lié à l’X
Uro-lythiase APRT Lithiase 2,8dihydroxyadénine AR
Xanthinurie XO Xantholithiase AR
Maladies Héréditaires du métabolisme des Purines
Informations sur les partiels
Rappel des modalités de l’examen par le Professeur :
• Deux sessions d’examens : janvier et septembre
• Alternance entre les professeurs pour le nombre de QR.
• Trois questions rédactionnelles au total par session : soit deux pour le Pr. Puy et une pour Pr. Jolly et inversement pour l’autre session.
• Pour le Pr. Puy, dans les trois QR qu’il posera au total, elles concerneront les chapitres suivants : - Métabolisme des bases
- Métabolisme normal et pathologique des acides aminés - Mais aussi le cours sur le métabolisme de l’hème !
• Le reste de l’examen sera composé de QSC/QCM
Questions qui peuvent tomber a l’examen sur ce cours : 1/ Les maladies goutteuses
- Décrivez succinctement les principes physiopathologiques conduisant à une recherche étiologique.
à Diminution de l’élimination rénale : uricémie augmentée, uricurie diminuée - Primaire idiopathique
- Secondaire : réduction de la masse rénale fonctionnelle, insuffisances glomérulaires, réduction de la clairance de l’acide urique.
à Formation en excès : Uricémie et uricurie augmentées - Secondaire
- Primitives
2/ Origine biologique et classification physiopathologique des hypoglycémies -‐ Défaut de production ou expression augmentée
