La détection des acides aminés par mTORC1, nouvelle voie de signalisation impliquée dans le métabolisme et le cancer

(1)

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 10 - décembre 2016 300

La détection des acides aminés par mTORC1, nouvelle voie

de signa lisation impliquée

dans le métabolisme et le cancer

Amino acid sensing by mTORC1, a new pathway involved in metabolism and cancer

Sophie Giorgetti-Peraldi*, Pascal Peraldi**, Karine Dumas*, Faustine Pastor*, Jean-François Tanti*

*Inserm U1065, Centre méditerranéen de méde- cine moléculaire (C3M) – Équipe “physiopathologie cellulaire et moléculaire de l’obésité et du diabète”, Université Nice-Sophia-

Antipolis, Nice.

**CNRS UMR 7277, Inserm U1091, UFR Médecine, Université de Nice Sophia Antipolis, 06108 Nice

Poin ts for ts Highligh ts

»

mTORC1 joue un rôle important dans l’adaptation des cellules aux éléments extérieurs comme les nutriments et les facteurs de croissance.

»

L’activation de mTORC1 par les facteurs de croissance et les acides aminés fait intervenir des voies de signalisation diff érentes.

»

Des dérégulations de l’expression des protéines qui sont impliquées dans l’activation de mTORC1 en réponse aux acides aminés sont retrouvées dans de nombreuses pathologies comme des cancers, des syndromes d’immunodéfi cience et dans le syndrome de Birt-Hogg-Dube.

Mots-clés : mTORC1 – Acides aminés – Cancer – Métabolisme.

mTORC1 plays a crucial role to adapt metabolism to environmental conditions, such as nutrients and growth factors.

mTORC1 activation in response to growth factors and amino acids requires distinct signaling pathways.

Mutations affecting amino acids sensing are involved in pathologies such as cancer, primary immunodeficience syndrome and Birt-Hogg-Dube syndrome

Keywords: mTORC1 – Amino acid – Cancer – Metabolism.

L

es cellules ont mis en place des mécanismes molé- culaires qui leur permettent de déterminer la disponibilité des nutriments et des facteurs de croissance extracellulaire. Cela est indispensable pour toutes les fonctions physiologiques de la cellule telles que leur croissance et leur prolifération. Les nutriments, comme le glucose, les acides aminés et les lipides, sont utilisés lors de réactions biochimiques génératrices d’énergie. La cellule détecte le niveau d’acides aminés extra- et intracellulaires afi n d’adapter leur abondance à leur utilisation. Lorsque la quantité d’acides aminés dis- ponibles diminue, les protéines sont hydrolysées pour fournir des acides aminés, grâce à des programmes cataboliques comme la dégradation par le protéasome ou l’autophagie. Les acides aminés sont alors recyclés pour la synthèse de nouvelles protéines. De plus, pendant des périodes de déplétion comme le jeûne prolongé ou l’hypoglycémie, les acides aminés sont utilisés pour

produire du glucose et des corps cétoniques qui sont des sources d’énergie pour certains organes comme le cerveau.

En situation d’alimentation normale, la synthèse de novo des acides aminés non essentiels à partir d’autres macromolécules est suffi sante pour maintenir l’homéo- stasie énergétique. En plus des acides aminés essentiels, un apport en acides aminés non essentiels peut être nécessaire dans certaines situations (par exemple, lors de la croissance des enfants). Il est indispensable que les mécanismes de détection du niveau d’acides ami- nés soient fi nement contrôlés pour la régulation de la synthèse protéique, et même la prise alimentaire.

Ces systèmes de détection peuvent faire intervenir un mécanisme direct d’interaction du nutriment avec son

“senseur”, ou alors un mécanisme indirect fondé sur la détection de produits intermédiaires qui refl ètent l’abondance du nutriment.

(2)

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 10 - décembre 2016 301 Figure 1. mTORC1 est un élément central de la régulation de la croissance cellulaire en contrôlant de nombreux processus cellulaires (3).

Autophagie

mTORC1

Oxygène Suppresseurs

de tumeurs

Stress énergétique Acides aminés

Traduction

ARNm Glycolyse Synthèse

des lipides Synthèse des nucléotides mLST8

PRAS40 mTOR DEPTOR

Raptor

Dans la cellule, la protéine mTORC1 joue un rôle pri- mordial dans l’adaptation de la réponse cellulaire aux éléments extérieurs. mTORC1 est un complexe multi- protéique qui est conservé de la levure à l’homme et qui contrôle aussi bien le métabolisme que la croissance cellulaire. L’activité de mTORC1 est régulée par de nombreux stimuli comme les facteurs de croissance, le stress énergétique, le niveau d’oxygène et les nutriments, en particulier les acides aminés (fi gure 1) .

mTORC1 est une cible de la rapamycine, une molé- cule à propriété immunosuppressive utilisée lors de transplantations rénales (sirolimus). Alors que le “m”

de “mTORC1” était à l’origine utilisé pour désigner les formes de mammifères (mammalian) , il est maintenant utilisé comme initiale de “ mechanistic ” afi n d’englober de façon plus large toutes les espèces.

mTOR est une protéine possédant une activité sérine/

thréonine kinase qui se retrouve dans 2 complexes, mTORC1 et mTORC2. mTORC1 est impliquée dans la régulation de la croissance cellulaire, alors que mTORC2 joue un rôle dans la prolifération cellulaire et la survie.

mTORC1 étant le complexe impliqué dans le sensing des acides aminés, seul celui-ci sera étudié dans cet article.

Dans le complexe mTORC1, la protéine mTOR est asso- ciée à plusieurs protéines qui possèdent des fonctions spécifi ques : Raptor (Regulatory Associated Protein of mTOR) , deux protéines inhibitrices DEPTOR (DEP Domain Containing mTOR-Interacting Protein ) et PRAS40 (Proline- Rich Akt Substrate of 40 kDa) et mLST8 (mTOR Associated Protein, LST8 Homolog) [1] . mTORC1 stimule la croissance cellulaire en induisant des programmes anaboliques comme la traduction des ARN messagers et en inhibant des programmes cataboliques comme l’autophagie (2) . mTORC1 contrôle plusieurs voies de signalisation et processus métaboliques parmi lesquels la régulation de la synthèse protéique est le processus le mieux décrit.

mTORC1 phosphoryle directement EIF4EBP1 (Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1) et S6 kinase, qui régulent la synthèse protéique. 4E-BP1 est associé au facteur d’initiation eIF4E (Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E) . La phosphorylation de 4E-BP1 par mTORC1 inhibe l’association 4E-BP1- eIF4E. eIF4E ainsi libéré va pouvoir initier la traduction protéique “cap-dépendante”.

La phosphorylation de la S6 kinase par mTORC1 aug- mente son activité kinase, ce qui stimule la biogenèse des ARNm, l’initiation de la traduction et l’élongation.

mTORC1 contrôle également la synthèse des lipides par l’intermédiaire des facteurs de transcription SREBP1/2

(Sterol Regulatory Element-Binding Protein) qui régu- lent l’expression de gènes impliqués dans la synthèse des acides gras et du cholestérol (3) . De plus, mTORC1 régule négativement l’autophagie en phosphorylant un complexe (ULK1/Atg13/FIP200) nécessaire pour l’initiation de l’auto phagie. L’autophagie est un processus cellulaire impliqué dans le recyclage des organelles endommagées pour permettre à la cellule de s’adapter à des conditions de déplétion en nutriments. L’inhibition de mTORC1 engendre la formation d’autophagosomes qui fusionnent avec le lysosome, entraînant la dégra- dation des composants cellulaires et leur recyclage (2) .

Régulation de mTORC1 par les facteurs de croissance

L’activité de mTORC1 est contrôlée par plusieurs hormones et facteurs de croissance tels que l’insuline, l’IGF1 (Insulin-like Growth Factor 1) , le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) ou l’EGF (Epidermal Growth Factor) . La voie de signalisation permettant le contrôle de mTORC1 fait intervenir un grand nombre de partenaires, ce qui assure une régulation fi ne. Ainsi, les hormones et les facteurs de croissance stimulent mTORC1 par l’activation de la cascade de signalisation PI-3-kinase/Akt, et dans une moindre mesure par la cascade des MAP kinases, ERK. Ces voies vont induire la phosphorylation et l’inhibition du complexe TSC1/TSC2 (Tuberous Sclerosis) lui-même un inhibiteur de mTORC1 (fi gure 2, p. 302) . Le complexe TSC1/TSC2 possède une activité GAP (GTPase-activating protein) vis-à-vis de Rheb (RasHomolog

0301_MET 301 12/12/2016 16:43:23

(3)

Figure 2. Activation de mTORC1 par les facteurs de croissance.

L’activation des récepteurs à activité tyrosine induit l’activation de la PI-3-kinase et la produc- tion de PIP3, ce qui permet l’activation des protéines PDK-1 et Akt. Akt phosphoryle et inhibe l’activité GAP de TSC2. Cette inhibition du complexe TSC permet l’activation de mTORC1 par la forme Rheb liée au GTP. En réponse à un stress, l’activation de l’AMPK induit la phosphorylation et l’activation de TSC..

Facteurs de croissance

GDP : guanosine diphosphate ; GTP : guanosine triphosphate ; PIP3 : phosphatidylinositol-3,45-triphosphate.

Récepteurs tyrosine kinase

Stress Exercice

TSC2 TSC1

mTORC1

PI-3-K Akt

Rheb

Rheb PDK-1

AMPK PIP3

GDP

GTP

P P

Figure 3. Régulation de l’activité de mTORC1 par les acides aminés.

La surface du lysosome constitue une plateforme d’activation de mTORC1. La stimulation par les acides aminés inhibe l’activité GAP de GATOR-1 par GATOR-2. Les acides aminés entraînent un changement de conformation de la V-ATPase et l’activation de RAGULATOR. Grâce à son activité GEF, Ragulator permet la liaison du GTP à Rag-A/B, tandis que la folliculine induit l’hydrolyse de Rag-C/D-GTP. Le complexe Rag-A/B-GTP et Rag-C/D-GDP recrute mTORC1 à la surface du lysosome pour qu’il soit activé par Rheb.

Leucine

Lysosome V-ATPase

Arginine

Arginine Acides aminés

FLCN : folliculine ; V-ATPase : vacuolar H+-ATPase.

GATOR-2

GATOR-1

mTORC1

FLCN Rheb

Rag-A/B Rag-C/D Ragulator Sestrine-2

SLC38A9

Castor-1

GDP GTP

GTP

Enriched in Brain) , une GTPase de la famille de Ras.

L’activité des petites GTPases est régulée par des proté- ines GAP qui induisent l’hydrolyse du guanosine triphosphate (GTP) en guanosine diphosphate (GDP), et des protéines GEF (Guanine Nucleotide Exchange Factors) qui permettent la dissociation du GDP et la liaison de GTP.

Rheb liée au GTP s’associe directement avec mTORC1 et stimule son activité kinase. La phosphorylation de TSC par Akt va donc conduire à une inhibition du complexe TSC. TSC ne peut plus hydrolyser et ainsi inhiber Rheb qui reste sous sa forme “Rheb-GTP” et active mTORC1. De plus, une hypothèse est que le complexe TSC séquestre la forme inactive Rheb-GDP, ce qui empêcherait la liaison du GTP et l’activation de Rheb. Akt agit également sur l’activation de mTORC1 en phosphorylant PRAS-40, un inhibiteur de mTORC1. La phosphorylation de PRAS40 par Akt empêche son association avec mTORC1 et permet l’activation du complexe (2, 4) .

Le complexe TSC1/TSC2 représente le point de conver- gence de plusieurs voies de signalisation pour contrôler le niveau d’activation de mTORC1. À l’inverse, lors de stress énergétiques (comme la diminution du niveau de glucose), des enzymes du catabolisme telles que l’AMPK (AMP-activated Protein Kinase) sont activées. L’AMPK phosphoryle TSC2, mais à l’inverse de la phosphorylation induite par Akt, la phosphorylation de TSC2 par l’AMPK (sur des résidus diff érents de ceux phosphorylés par Akt) active l’activité GTPase du complexe TSC1/TSC2, conduisant à une inhibition de Rheb et par conséquent de mTORC1. De plus, l’AMPK phosphoryle Raptor induisant ainsi une inhibition de mTORC1, probablement en déstabilisant le complexe (5) .

Régulation de l’activation de mTORC1 par les acides aminés

Les acides aminés représentent l’essentiel de la masse du corps humain après l’eau. Ce sont les constituants des protéines, ils représentent les “briques” de la cellule.

Plusieurs acides aminés ne peuvent pas être synthé- tisés par la cellule et, par conséquent, leur transport est essentiel pour la biosynthèse des protéines et la viabilité cellulaire. Ainsi, de nombreux travaux démontrent que la leucine et l’arginine sont détectées par les cellules afi n de déterminer le matériel disponible pour la synthèse protéique (fi gure 3) .

Les protéines Rag contrôlent l’activation de mTORC1

Au niveau moléculaire, Rheb est essentielle pour activer mTORC1 en réponse aux acides aminés, mais la

(4)

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 10 - décembre 2016 303 Les protéines Rag sont organisées en hétérodimères

où une protéine Rag-A ou Rag-B s’associe avec une protéine Rag-C ou Rag-D. Les acides aminés activent le complexe dans lequel Rag-A ou Rag-B est liée au GTP, alors que Rag-C ou D est liée au GDP. Une fois activé, l’hétérodimère s’associe à Raptor pour recruter mTORC1 à la surface des lysosomes où se trouve Rheb qui pourra alors activer mTORC1. L’absence d’acides aminés induit l’inactivation des Rag qui vont alors recruter le complexe TSC au niveau du lysosome pour inhiber Rheb et par conséquent mTORC1 (6, 7) .

RAGULATOR est le facteur d’échange de nucléotides de Rag-A et Rag-B

Une avancée importante concernant la compré hension du mécanisme d’activation de mTORC1 a été réalisée en identifi ant le complexe RAGULATOR qui est res- ponsable de la localisation subcellulaire des Rag et la régulation de leur état de liaison au nucléotide (GDP ou GTP). L’invalidation d’un des composants de ce complexe empêche la localisation des protéines Rag et de mTORC1 au niveau du lysosome et l’activation de mTORC1. Ainsi, RAGULATOR a pour fonction l’ancrage des protéines Rag et mTORC1 au niveau du lysosome.

De plus, RAGULATOR possède une activité de type GEF vis-à-vis de Rag-A et Rag-B. Cependant, le composant de RAGULATOR possédant cette activité GEF n’a toujours pas été identifi é (8, 9) .

La folliculine est une GAP de Rag-C et Rag-D Par rapport à la régulation de Rag-A et Rag-B, la régu- lation de Rag-C et Rag-D est moins bien décrite. La folliculine a été identifi ée comme étant une protéine ayant une activité GAP vis-à-vis de Rag-C. La folliculine (FLCN) et son partenaire FNIP (FLCN-Interacting Protein) induisent la translocation de mTORC1 au lysosome en réponse aux acides aminés. La stimulation par des acides aminés induit l’activation de la folliculine du lysosome qui va alors exercer son activité GAP vis-à-vis de Rag-C et Rag-D pour les rendre sous une conformation active (liés au GDP) [10] .

La V-ATPase régule l’activité de RAGULATOR Les mécanismes impliqués dans la détection des acides aminés par RAGULATOR au niveau du lysosome sont inconnus, mais semblent faire intervenir la V-ATPase (Vacuolar H+-ATPase) . La V-ATPase est une pompe à protons sensible à l’ATP qui maintient le pH cytoplas- mique en acidifi ant la lumière lysosomale. L’inhibition

complexe RAGULATOR et est nécessaire pour la translocation de mTORC1 vers le lysosome en réponse aux acides aminés par un mécanisme encore inconnu. Il semblerait que la V-ATPase stimule l’activité GEF de RAGULATOR en réponse aux acides aminés (11) . Régulation et rôle de GATOR

Le complexe GATOR interagit avec les protéines Rag.

GATOR est constitué de 2 complexes, GATOR-1 et GATOR-2. GATOR-1 régule négativement mTORC1, alors que GATOR-2 fonctionne comme un régulateur positif. GATOR-1 possède une activité GAP vis-à-vis des protéi nes Rag-A et Rag-B qui convertit ces protéines G en un état inactif incapable d’activer mTORC1. GATOR-1 est lui-même négativement régulé par GATOR-2 (8, 12) . GATOR-2 peut être régulé par la sestrine-2, une proté- ine induite par le stress qui inhibe mTORC1 par une voie dépendante de l’AMPK. Des études récentes démontrent que la sestrine-2 est un senseur de la leucine et qu’elle inhibe la localisation lysosomale de mTORC1 et son activation en réponse aux acides ami- nés. Un des mécanismes proposés est que la sestrine-2 s’associerait et inhiberait l’activité de GATOR-2 (13, 14) . Mais les récentes études proposent des mécanismes d’action contradictoires qui restent à élucider.

Alors que les facteurs de croissance activent mTORC1 par l’intermédiaire de Rheb-GTP, ils sont incapables de le faire en l’absence d’acides aminés. Rheb est localisée à la surface de plusieurs compartiments cellulaires et notamment à la surface des lysosomes. Ainsi le recru- tement de mTORC1 au niveau du lysosome grâce à la voie GATOR-RAGULATOR-Rag en réponse aux acides aminés amène mTORC1 en contact avec son activateur principal, Rheb.

Transporteurs des acides aminés

Les acides aminés sont détectés dans la lumière du lysosome et stimulent les protéines Rag par l’intermé- diaire d’une voie dépendante de la V-ATPase. Plusieurs transporteurs de la famille des “ Solute Carrier ” (SLC) sont impliqués dans le transport des acides aminés.

Au niveau de la membrane plasmique, le transpor- teur hétérodimérique SLC7A5-SLC3A2 couplé au trans- porteur de la glutamine, SLC1A5, favorise l’entrée de leucine en échange d’une sortie de glutamine pour permettre une augmentation de la concentration intracellulaire de leucine (15) . Ces transporteurs sont

0303_MET 303 12/12/2016 16:43:27

(5)

S. Giorgetti-Peraldi déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leur éventuels liens d’intérêts.

également retrouvés à la surface de la membrane des lysosomes afi n de permettre l’entrée de leucine dans le lysosome. D’autres transporteurs, comme SLC38A9, sont retrouvés au niveau de la membrane du lysosome pour permettre l’entrée d’acides aminés. SLC38A9 détecte plusieurs acides aminés (principalement arginine et glutamine) avec des affi nités diff érentes et fait partie intégrante du complexe Rag-RAGULATOR (16) . Puisque V-ATPase n’est pas indispensable pour l’activation de mTORC1 par l’intermédiaire de SLC38A9, cela suggère que V-ATPase et SLC38A9 agissent en parallèle (17) . Bien que les transporteurs soient indispensables à l’activation de mTORC1 par les acides aminés présents dans le lysosome, les acides aminés cytosoliques peuvent également activer le complexe mTORC1. La folliculine est activée par les acides aminés et grâce à son activité GAP active Rag-C et Rag-D en les convertissant en leur forme Rag-GDP. La sestrine-2 est sensible à la leucine et active Rag-A et Rag-B en agissant sur GATOR-2 (18) . Enfi n, Castor-1 inhibe la fonction de GATOR-2 en l’absence d’arginine (19) .

Pathologies humaines associées

à un défaut de détection des acides aminés

Étant donné le rôle central de mTORC1 dans les processus cellulaires, il n’est pas surprenant qu’un défaut de signalisation de cette voie soit corrélé avec de nombreuses pathologies telles que la sclérose tubéreuse de Bourneville, la dysplasie corticale et des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington. Des mutations des protéines impliquées dans la voie PI-3- Kinase-Akt-TSC ont été largement caractérisées dans le développement de nombreux cancers. En revanche, la possibilité de mutations des protéines impliquées dans le “sensing” des acides aminés commence à être étudiée.

Une diminution de l’expression d’un des composants de RAGULATOR, LAMTOR2 (également appelé p14), est associée à un syndrome d’immunodéfi cience carac- térisée par une petite taille, une hypo-pigmentation, des traits faciaux grossiers et des infections broncho- pulmonaires répétées par Streptococcus pneumoniae (20) . Des mutations de NPRL2 ou DEPDC5, qui sont des gènes

codant pour des composants du complexe GATOR- 1, ont été associées à de multiples cancers (poumon, sein, ovaire, rein, foie et cerveau). Trois pour cent des glioblastomes et 2 % des cancers ovariens contiennent des mutations dans l’un de ces 2 gènes. En eff et, la perte de fonction de GATOR-1 entraîne une activation élevée de mTORC1 qui est insensible à la déplétion en acides aminés. Ces observations suggèrent que GATOR-1 joue un rôle de suppresseur de tumeur (21) .

Des mutations perte de fonction de DEPDC5 ont été associées à des cas d’épilepsie familiale.

Le syndrome de Birt-Hogg-Dube (BHD) est une maladie rare caractérisée par des lésions cutanées, des kystes pulmonaires et une incidence élevée de tumeurs rénales. Des mutations perte de fonction du gène FLCN sont associées au développement de ce syndrome (22) . Chez la souris, l’invalidation spécifi que de FLCN dans le rein induit une activation constitutive la voie des MAP kinases et de la voie PI-3-kinase/Akt/mTORC1.

L’hyperplasie rénale est en partie due à l’activation de mTORC1 puisque la rapamycine diminue la taille du rein. Chez les patients atteints du syndrome de BHD, une augmentation de l’activité de mTORC1 est observée dans les tumeurs rénales (23) .

Conclusion

La découverte des protéines Rag et leur implication dans l’activation de mTORC1 en réponse aux acides aminés a ouvert la voie à la découverte de nouveaux mécanismes de régulation de mTORC1. Néanmoins, il reste encore de nombreux points à élucider, comme l’identifi cation des transporteurs spécifi ques et des

“senseurs” des acides aminés, ainsi que le rôle de cette régulation par les acides aminés dans l’organisme entier.

En eff et, le taux d’acides aminés est rarement bas dans l’organisme et la concentration physiologique d’acides aminés qui induit la translocation de mTORC1 au lysosome et son activation reste à être étudiée. Une dérégu- lation de cette voie est présente dans de nombreuses situations pathologiques, et la mesure de l’activité de mTORC1 chez des patients pourrait fournir des infor- mations concernant le lien entre “sensing” des acides aminés et les pathologies humaines. ■

N O U S F A I S O N S D E V O S S P É C I A L I T É S N O T R E S P É C I A L I T É

vos contenus Tous personnalisés

en 1 clic !

www.edimark.fr

Notre NOU VEAU PORT AIL SCIENTIFIQUE

vous attend…

(6)

cell growth machinery. Cell 2002;110(2):163-75.

2. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control

and disease. Cell 2012;149(2):274-93.

3. Dibble CC, Manning BD. Signal integration by mTORC1

coordinates nutrient input with biosynthetic output. Nat Cell Biol 2013;15(6):555-64.

4. Dibble CC, Cantley LC. Regulation of mTORC1 by PI3K signa-

ling. Trends Cell Biol 2015;25(9):545-55.

5. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediates cellular energy res-

ponse to control cell growth and survival. Cell 2003;115(5):577-90.

6. Shimobayashi M, Hall MN. Multiple amino acid sensing

inputs to mTORC1. Cell Res 2016;26(1):7-20.

7. Kim E, Goraksha-Hicks P, Li L, Neufeld TP, Guan KL. Regulation

of TORC1 by Rag GTPases in nutrient response. Nat Cell Biol 2008;10(8):935-45.

8. Bar-Peled L, Sabatini DM. Regulation of mTORC1 by amino

acids. Trends Cell Biol 2014;24(7):400-6.

9. Bar-Peled L, Schweitzer LD, Zoncu R, Sabatini DM. Ragulator

is a GEF for the rag GTPases that signal amino acid levels to mTORC1. Cell 2012;150(6):1196-208.

amino acid levels to mTORC1. Mol Cell 2013;52(4):495-505.

11. Zoncu R, Bar-Peled L, Efeyan A, Wang S, Sancak Y, Sabatini

DM. mTORC1 senses lysosomal amino acids through an inside- out mechanism that requires the vacuolar H(+)-ATPase. Science 2011;334(6056):678-83.

12. Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD et al. A Tumor

suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1. Science 2013;340(6136):1100-6.

13. Parmigiani A, Nourbakhsh A, Ding B et al. Sestrins inhibit

mTORC1 kinase activation through the GATOR complex. Cell Rep 2014;9(4):1281-91.

14. Chantranupong L, Wolfson RL, Orozco JM et al. The

Sestrins interact with GATOR2 to negatively regulate the amino-acid-sensing pathway upstream of mTORC1. Cell Rep 2014;9(1):1-8.

15. Nicklin P, Bergman P, Zhang B et al. Bidirectional trans-

port of amino acids regulates mTOR and autophagy. Cell 2009;136(3):521-34.

16. Rebsamen M, Pochini L, Stasyk T, de Araujo ME, Galluccio M,

Kandasamy RK, et al. SLC38A9 is a component of the lysosomal amino acid sensing machinery that controls mTORC1. Nature 2015;519(7544):477-81.

2016;23(4):580-9.

18. Wolfson RL, Chantranupong L, Saxton RA et al. Sestrin2

is a leucine sensor for the mTORC1 pathway. Science.

2016;351(6268):43-8.

19. Chantranupong L, Scaria SM, Saxton RA et al. The CASTOR

Proteins Are Arginine Sensors for the mTORC1 Pathway. Cell 2016;24;165(1):153-64.

20. Bohn G, Allroth A, Brandes G et al. A novel human pri-

mary immunodefi ciency syndrome caused by defi ciency of the endosomal adaptor protein p14. Nat Med 2007;13(1):38-45.

21. Lerman MI, Minna JD. The 630-kb lung cancer homozy-

gous deletion region on human chromosome 3p21.3: iden- tifi cation and evaluation of the resident candidate tumor suppressor genes. The International Lung Cancer Chromosome 3p21.3 Tumor Suppressor Gene Consortium. Cancer Res 2000;60(21):6116-33.

22. Nickerson ML, Warren MB, Toro JR et al. Mutations in a

novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Cel 2002;2(2):157-64.

23. Hasumi Y, Baba M, Ajima R et al. Homozygous loss of BHD

causes early embryonic lethality and kidney tumor develop- ment with activation of mTORC1 and mTORC2. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(44):18722-7.

N O U S F A I S O N S D E V O S S P É C I A L I T É S N O T R E S P É C I A L I T É