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ACTUALITÉS À L’ACR 2016
Figure 1. Signature transcriptionnelle des grossesses lupiques compliquées.
Prévoir et prévenir, les nouveaux enjeux de la prise en charge
des maladies auto-immunes ?
Predicting and preventing, emerging issues of the management of autoimmune diseases?
Marie-Élise Truchetet*
* Service de rhumatologie, CHU de Bordeaux, hôpital Pellegrin, Bordeaux ; laboratoire Immuno- ConcEpT, UMR CNRS 5164, université de Bordeaux.
L
e programme de l’ACR sur les maladies systé- miques est chaque année plus vaste, et 2016 ne fait pas exception. De manière générale, les esprits convergent vers la médecine person- nalisée. “Un traitement pour chacun et non pas un traitement pour tous” pourrait être le nouvel hymne du rhumatologue. La génétique et, notam- ment, les analyses transcriptomiques sont l’outil privilégié de cette nouvelle vision de la décision thérapeutique.Peut-on prévoir
le risque d’éclampsie dans la grossesse lupique ?
La transcriptomique du lupus est la spécialité d’une équipe du Baylor Institute (Dallas, États-Unis) qui a publié en 2016 un article à ce sujet dans le journal Cell (1) . Cette équipe a établi le profi l transcrip- tomique des patients lupiques avec un suivi longi- tudinal et montré que certaines expressions géniques permettaient d’identifi er les patients actifs ou à risque de complications. Cette équipe a ainsi franchi une première étape vers une approche personnalisée du traitement du lupus.
Les grossesses lupiques sont considérées comme des grossesses à haut risque de complications. Cette même équipe s’est intéressée aux mécanismes molé- culaires qui sous-tendent ces grossesses ( Seunghee H, 914) . Pour ce faire, ils ont caractérisé par microarrays le transcriptome sanguin de 135 femmes enceintes (92 lupiques [LE] et 43 témoins [TE]) et de 54 femmes non enceintes (20 lupiques et 34 témoins).
Chaque femme a subi un prélèvement sanguin à 4 reprises au cours de sa grossesse (avant 15 semaines de gestation ; entre 16 et 23 semaines ; entre 24 et 31 semaines ; entre 32 et 40 semaines) ainsi qu’entre 8 et 20 semaines après l’accouchement (post-partum).
Les complications de la grossesse ont été classées en tant que prééclampsie ou autres complications, ces dernières incluant la mort fœtale ou néonatale et l’accouchement prématuré. Les grossesses lupiques ont évolué vers 24 prééclampsies et 22 autres compli- cations, et sans complication dans 46 cas.
L’analyse modulaire des données de transcrip- tomique a énormément démocratisé la lecture de ces données diffi ciles à interpréter au premier abord (2) .
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Figure 2. Effi cacité de l’anifrolumab selon l’intensité de la signature IFN1.
» Le surrisque de décès pour les patients qui présentent une sclérodermie systémique avec atteinte gastro-intestinale sévère est de 3,7 à 4 ans ; ces patients sont le plus souvent des hommes ayant une forme diffuse et une myosite associée.
Sous-groupes phénotypiques
Highlights
» A mapping of gene expres- sion from the fi rst trimester of pregnancy in lupus may help identifying patients susceptible to develop pre-eclampsia.
» Euro-Lupus protocol of low- dose cyclophosphamide has no impact on the ovarian reserve of lupus patients.
» Gougerot-Sjögren syndrome can be stratifi ed into 4 clini- cally and biologically distinct subtypes.
» The over-risk of dying for patients with systemic sclerosis with severe gastrointestinal involvement is 3.7 to 4 years;
those patients are more often men with diffuse scleroderma and myositis.
Keywords
Prediction Prevention Lupus pregnancy
Gastrointestinal impairment Phenotypic subgroups Chaque groupe de gènes est annoté autour d’une
fonction commune. Les auteurs ont ainsi déter- miné 260 modules, notamment ceux intéressant le système immunitaire. Ces nodules sont analysés en termes de sur- ou de sous-expression en comparant les groupes entre eux .
Le premier résultat de cette analyse est que la signature transcriptionnelle associée aux grossesses normales (femmes non lupiques, enceintes versus non enceintes) se traduit par une régulation positive des neutrophiles, de l’infl ammation myéloïde et de l’érythro poïèse, ainsi que par la régulation négative des voies de l’interféron (IFN) de type 1 et des plasmocytes.
Les grossesses lupiques non compliquées (versus TE) ont des caractéristiques transcriptomiques sem- blables à celles des grossesses normales tout au long de la gestation. Toutefois, alors que la signature plasmocytaire diminue franchement, la signature IFN reste présente, et plus élevée pendant toute la grossesse que dans les grossesses normales.
Les grossesses lupiques lorsqu’elles étaient compliquées présentaient une signature spécifi que.
Leurs signatures IFN et plasmocytaire n’étaient pas régulées négativement. De plus, elles présentaient dès le premier trimestre de la grossesse une régu- lation très positive de la signature neutrophilique, surtout dans les cas où une prééclampsie allait se déclarer par la suite (fi gure 1) . L’analyse détaillée a permis d’identifi er les voies de signalisation liées aux neutrophiles (AZU1, CTSG, ELANE) comme bio- marqueurs précoces de la prééclampsie au cours de la grossesse lupique, surtout si elle est associée à l’absence de répression de la signature IFN.
Effectuer une cartographie de l’expression génique dès le premier trimestre de la grossesse chez les femmes lupiques permettrait d’identifier les patientes à suivre plus régulièrement et qui pour- raient bénéfi cier de traitements préventifs.
Quel est l’intérêt de moduler la voie de l’interféron
dans le lupus ?
Cibler l’IFN1 est une des pistes intéressantes du traitement du lupus systémique, et l’anifrolumab, un anticorps monoclonal humain dirigé contre les récepteurs de l’IFN1, fait partie des quelques bio- médicaments dont le développement est le plus avancé.
Ainsi, les résultats d’une étude de phase IIb, MUSE, évaluant chez 305 patients atteints de lupus érythé- mateux systémique modérément à sévèrement actif l’anifrolumab intraveineux (300 ou 1 000 mg versus placebo, toutes les 4 semaines pendant 48 semaines) ont été rapportés (Merrill JT, 2009). L’effet de l’ani- frolumab sur les manifestations du lupus (éruptions cutanées, alopécie et arthrite) a été observé.
L’anifrolumab a montré des taux d’amélioration plus élevés que le placebo dans les éruptions cutanées (définis comme une réduction de plus de 50 % du score CLASI [Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index]) , l’alopécie et les manifestations articulaires (évaluées par le nombre d’arti culations gonfl ées et douloureuses). Les effets les plus importants ont été obtenus avec 300 mg d’anifrolumab chez les patients présentant une signature IFN élevée.
Les auteurs concluent que l’anifrolumab pourrait être utile pour un sous-type de patients exprimant fortement l’IFN1. Selon eux, cette molécule devrait connaître un regain d’intérêt ; ils proposent une étude de phase III. Leur présentation des résultats met également en valeur le potentiel d’une méde- cine personnalisée. En effet, la réalisation préalable d’un phénotype biologique, par exemple, dans ce cas, la recherche d’une signature IFN, pourrait contribuer à la décision thérapeutique (fi gure 2) .
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ACTUALITÉS À L’ACR 2016
0 2 3 4 6 8 10
Score
0-4 0,98
(0,97-0,99)
0,93 (0,92-0,94)
0,80 (0,78-0,83)
0,53 (0,48-0,58) 5-9
10-14 10-14
≥ 15
Survie à 3 ans
0,2
0 1,0
0,8
Survie globale
Temps (années) 0,6
0,4
Variable Score
Âge > 65 ans 6
Élévation de la CRP 4
DCLO < 60 % 4
Âge (50-65 ans) 3
Dyspnée 3
Protéinurie 3
CVF < 70 % 2
Crise rénale 2
FEVG < 50 % 2
Sexe masculin 1
Rodnan > 14 1 Ulcères digitaux 1 Faiblesse musculaire 1 Raideur articulaire 1 Fibrose pulmonaire 1
A B
Figure 3. Score SCOpE : stratifi cation des patiens en 4 groupes selon la gravité de la maladie.
Prévoir et prévenir, les nouveaux enjeux
de la prise en charge des maladies auto-immunes ?
Quel est le risque d’hypo- fertilité en cas de traitement de la néphropathie lupique par du cyclophosphamide à faible dose (Euro-Lupus) ?
Le protocole Euro-Lupus (faible taux de cyclophos- phamide intraveineux, dose cumulée de 3 g) a été développé pour réduire la toxicité gonadique. Bien qu’aucun cas de ménopause prématurée n’ait été signalé, l’incertitude persiste quant à un effet mar- ginal sur la réserve ovarienne. L’hormone antimüllé- rienne (AMH) ou de régression müllérienne contrôle le développement des follicules en ovocytes. C’est un bon marqueur de la fonctionnalité des ovaires et de la capacité d’une femme à ovuler spontanément.
Le taux d’AMH peut être utilisé comme marqueur de la ménopause précoce. Cette équipe (Nieuwland S, 2046) propose de répondre à la question de la toxicité du protocole Euro-Lupus sur la fertilité, en comparant les taux d’AMH chez les patientes lupiques traitées à ceux mesurés chez les patientes lupiques traitées avec des doses plus élevées de cyclophosphamide (doses reçues : 8,1 ± 3,7 g) ou jamais traitées par cyclophosphamide intraveineux.
Les taux sériques d’AMH ont été mesurés par ELISA
dans une cohorte de 169 patientes préménopausées répondant aux critères SLICC/ACR.
Les taux moyens d’AMH dans le groupe Euro-Lupus (1,15 ng/ mL ; 31 patientes) ne différaient pas de ceux mesurés chez les patientes n’ayant jamais reçu de cyclophosphamide (1,42 ng/ mL ; 112 patientes).
Comme attendu, les titres sériques d’AMH étaient signifi cativement plus faibles chez les 26 patientes traitées avec plus de 3 g de cyclophosphamide (médiane : 0,71 ng/ mL ; p = 0,036). Ces résultats ont été confi rmés lorsque les valeurs sériques d’AMH ont été ajustées pour l’âge. Chez 10 patientes, ils ont montré que les taux d’AMH ne variaient pas avant et après l’administration du protocole Euro-Lupus (2,01 ng/ mL avant et 3,24 ng/ mL après ; p = 0,43 par le test de rang signé de Wilcoxon).
Le protocole Euro-Lupus ne semble pas avoir d’infl uence sur la réserve ovarienne des patientes lupiques.
Peut-on prévoir l’évolution de la sclérodermie systémique ?
La mortalité est augmentée dans la sclérodermie systémique (SSc), mais la survie varie beaucoup selon les populations de patients . Dans les études
La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017 | 45 de cohorte les plus récentes en Europe, la survie à
10 ans des patients atteints de SSc était globalement de 75 %. Elle est plus élevée pour les formes limitées que pour les formes diffuses. Cependant, une analyse plus fine des éléments prédictifs de la surmortalité semble nécessaire étant donné les enjeux théra- peutiques à venir.
Les 4 éléments associés à la surmortalité le mieux connus sont l’atteinte cardiaque, la pneumopathie interstitielle, l’hypertension artérielle pulmonaire et l’atteinte rénale.
L’objectif de cette étude était de mieux connaître les causes et les facteurs prédictifs de la mortalité dans la SSc. Cette équipe française (Elhai M, 2014) a tout d’abord étudié les taux de mortalité normalisés, leur évolution et les causes de décès chez les patients atteints de SSc, à partir de l’analyse exhaustive de tous les certificats de décès en France de 2000 à 2011. Les certificats de décès ont révélé une dimi- nution des taux de mortalité normalisés au cours du temps (de 1,0 pour 105 patients en 2000 à 0,6 pour 105 patients en 2011).
Les causes de décès ont ensuite été extraites de la base de données EUSTAR. À partir de ces données, un score de risque pour la mortalité à 3 ans a été établi et validé en interne par technique de “boot
strapping”.
Un total de 11 193 patients atteints de SSc ont été inclus dans EUSTAR (86 % de femmes, 31 % de formes cutanées diffuses). La durée moyenne de la maladie était de 8,1 ans. Pendant un suivi médian de 2,3 ans, 1 072 décès (9,6 %) ont été répertoriés.
L’analyse multivariée a permis d’identifier 14 fac- teurs de risque indépendants de décès : l’âge, le sexe masculin, l’élévation de la protéine C réactive, la dyspnée, la fibrose pulmonaire, la diminution de la diffusion libre du monoxyde de carbone, la dimi- nution de la capacité vitale forcée, la protéinurie, la crise rénale liée à la SSc, l’insuffisance cardiaque, le score cutané de Rodnan, les ulcères digitaux, la faiblesse musculaire et l’atteinte articulaire.
La pondération selon l’impor tance des différents critères sur le pronostic vital a servi à l’établisse- ment du score Scope. Les auteurs ont montré que ce score avait une meilleure discrimination pour prédire la survie à 3 ans que le score de mortalité précédent (p < 0,0001) [figure 3A]. En outre, ce score a permis une stratification précise des patients en 4 groupes distincts selon la gravité de la maladie (figure 3B). En conclusion, Scope est un score de mortalité robuste qui pourrait permettre d’estimer la survie à 3 ans de nos patients atteints de SSc et d’évaluer de façon personnalisée leur pronostic.
Le syndrome
de Gougerot-Sjögren :
une maladie à plusieurs visages ?
Le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire, ou syndrome sec primaire (SSP), est une maladie rhumatismale chronique auto-immune qui pro- voque une large gamme de symptômes, dont la sécheresse, la douleur et la fatigue. Les expériences individuelles des patients (PRO [patientreported outcome]) atteints de SSP sont extrêmement variables, ce qui traduit une population très hétéro- gène. Cela peut compliquer leur traitement pour différentes raisons. D’abord, l’hétérogénéité des patients minimise les chances pour les essais thérapeutiques de mettre en évidence l’efficacité d’un médicament en l’absence d’une population bien sélectionnée. Ensuite, à titre individuel, il est parfois difficile de décider du niveau d’agressivité thérapeutique envisagé sans connaître la sévérité potentielle de la maladie.
Une équipe britannique a voulu stratifier et classer les patients en sous-types plus homogènes en se fondant sur les critères cliniques (Lendrem D, 3031). Elle a utilisé les symptômes décrits par les patients dans une cohorte britannique de 594 SSP.
Les sous-groupes phénotypiques ont été identifiés en utilisant une analyse hiérarchique en grappes selon des échelles de notation pour la douleur, la fatigue, la sécheresse, l’anxiété et la dépression.
Les auteurs ont ensuite validé leurs résultats dans 2 cohortes indépendantes (l’une, norvégienne, l’autre, française).
Quatre groupes phénotypiques ont ainsi été identifiés (figure 4, p. 46) :
➤ activité clinique basse ;
➤ activité clinique haute ;
➤ sécheresse prédominante ;
➤ anxiété et dépression basses.
Selon les groupes, le niveau d’activité de la maladie (ESSDAI) variait (p = 0,039), ainsi que les mesures de la sécheresse objective – débit salivaire (p = 0,007) et test de Schirmer (p = 0,014).
De plus, il y avait des différences marquées entre les paramètres biologiques des différents sous-groupes : immunoglobulines G (p < 0,0001), lympho- cytes (p = 0,0005), Erythrocyte Sedimentation Rate (p = 0,003), interleukine 17 (p = 0,0434) et TNFα (p = 0,0133). Ces différences étaient éga- lement retrouvées dans les cohortes de validation, surtout pour le taux d’immuno globulines G.
En conclusion, 4 phénotypes de SSP distincts sur le plan clinique et biologique ont été identifiés.
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ACTUALITÉS À L’ACR 2016
Dépression Anxiété Douleur Fatigue Sécheresse
Figure 4. Syndrome de Gougerot-Sjögren : 4 groupes phénotypiques.
Prévoir et prévenir, les nouveaux enjeux
de la prise en charge des maladies auto-immunes ?
Références bibliographiques
Ces données pourraient notamment permettre d’homo généiser les groupes de patients dans les essais cliniques et de prédire l’effi cacité de certains types de traitement en fonction de l’appartenance à un de ces groupes.
Pourquoi s’intéresser
à l’atteinte gastro-intestinale de la sclérodermie ?
Les données sur l’atteinte gastro-intestinale sévère au cours de la SSc sont limitées par la petite taille des effectifs et l’absence d’étude longitudinale.
Une équipe américaine a examiné la morbidité et la mortalité associées à l’atteinte gastro- intestinale
dans une grande cohorte de sujets présentant une SSc débutante (évoluant depuis moins de 3 ans) [Richard N, 827] . La malabsorption, l’hyper- alimentation, la pseudo-obstruction, l’antibio- thérapie pour pullulation microbienne ou la sténose œsophagienne nécessitant une dilatation avec une perte de poids associée d’au moins 10 % ont été considérées comme des signes d’une atteinte gastro- intestinale sévère (3). Parmi 306 patients inclus, 7 % avaient déjà une atteinte gastro- intestinale sévère, et 18 % en ont développé une dans les 4 ans. Le surrisque de décès dans le groupe avec atteinte gastro- intestinale sévère a été évalué à 3,7 à 4 ans.
L’atteinte digestive sévère doit donc être recherchée activement.
Par ailleurs, dans cette grande cohorte américaine de plus de 3 000 sujets, les auteurs ont voulu identifi er le profi l des patients qui développent une atteinte digestive sévère (McMahan Z, 974) . Ils ont utilisé l’échelle de T.A. Medsger et al. (4) pour défi nir les groupes de patients étudiés. Ils ont choisi de prendre les extrêmes de l’échelle de Medsger afi n d’éviter le biais d’une évaluation peu homogène de l’atteinte digestive. Ainsi, les patients dont l’atteinte diges- tive était sévère étaient ceux qui nécessitaient une hyperalimentation (entérale ou parentérale, stade 4 de Medsger). Après avoir effectué une analyse multi variée avec l’ensemble des autres paramètres relevés à l’inclusion dans la cohorte, ils ont déter- miné que le risque de développer ce type d’atteinte était augmenté chez les hommes (OR = 2,72 ; IC 95 : 1,35-5,50 ; p = 0,005), avec une forme diffuse (OR = 2,84 ; IC 95 : 1,31-6,18 ; p = 0,008) et une myosite (OR = 3,24 ; IC 95 : 1,47-7,15 ; p = 0,004).
Cette analyse permet donc d’identifi er précocement un groupe de patients à haut risque de développer une atteinte digestive très sévère. Elle attire l’atten- tion sur la possible association physiopathologique entre l’atteinte du muscle squelettique et celle du
tractus digestif. ■
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Banchereau R, Hong S, Cantarel B et al.
Personalized immunomonitoring uncovers molecular networks that stratify lupus patients. Cell 2016;165(3):551-65.
2. Chaussabel D, Baldwin N. Democra-
tizing systems immuno logy with modular transcriptional repertoire analyses. Nat Rev Immunol 2014;14(4):271-80.
3. Steen VD, Medsger TA Jr. Severe organ
involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000;43(11):2437-44.
4. Medsger TA Jr, Bombardieri S, Czirjak L
et al. Assessment of disease severity and prognosis.Clin Exp Rheumatol 2003;
21(3 Suppl. 29):S42-6.
