108 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
B. Pilmis
Entérobactéries multirésistantes
et greffe d’organe solide
Multi drug resistant Enterobacteriacea and solid organ transplantation
B. Pilmis* , **, J.R. Zahar***
* Centre d’infectiologie Necker- Pasteur, hôpital Necker- Enfants malades, AP- HP, Paris ; université Paris- Descartes ; institut Imagine, Paris.
** Équipe mobile de micro biologie clinique, groupe hospitalier Paris-Saint-Joseph, Paris.
*** Unité de lutte et de prévention des infections nosocomiales, CHU d’Angers.
L’
émergence des entérobactéries multi- résistantes (EMR) pose actuellement un réel problème de santé publique.L’augmentation rapide de la prévalence des coloni - sations et infections à entérobactéries produc- trices de bêtalactamases à spectre étendu (BLSE) et leur dissémi nation dans la population générale empêchent tout contrôle de ce qui est désormais appelé l’“endémie CTX-M”. La menace des “super- bactéries” a encore, par la suite, pris une nouvelle dimension, avec l’émergence des entérobactéries productrices de carbapénémases.
Le réseau européen de surveillance de l’antibio résistance évaluait, parmi les souches cliniques, le taux de résis- tance aux céphalosporines de troisième géné ration (C3G) et aux carbapénèmes, respectivement, à 9,5 % et 0,1 % pour les souches cliniques d’ Escherichia coli , et à 28 % et 0,7 % pour celles de Klebsiella pneu moniae (1) . Les conséquences des infections à EMR sont actuelle- ment bien connues, aussi bien du point de vue individuel (augmentation de la mortalité et des durées d’hospita- lisation) que collectif (augmentation des coûts de prise en charge) [2] . Parmi les facteurs de risque identifi és d’infection à EMR, les principaux chez les transplantés d’organe solide (TOS) paraissent être l’existence d’une colonisation digestive antérieure favorisée par les anti- biothérapies, les précédentes hospitalisations et les voyages récents dans un pays à haute prévalence (3) .
Épidémiologie et diffusion
des entérobactéries productrices de BLSE ou de carbapénémases
Données européennes
L’apparition puis la dissémination des bactéries multirésistantes (BMR) dans la population humaine
constitue l’un des phéno mènes émergents majeurs de ces 30 dernières années. Les résistances aux bêta- lactamines chez les entéro bactéries sont actuel- lement dominées par les mécanismes enzymatiques et, plus particulièrement, par les BLSE.
◆ Bêtalactamases à spectre étendu
Au niveau européen, malgré une évolution dispa- rate d’un pays à l’autre et l’existence d’un gradient Nord-Sud, la tendance globale est à une augmen- tation du taux de résistance des entérobactéries aux C3G : par exemple, la résistance à E. coli est passée de 9,6 % en 2011 à 12 % en 2014 .
◆ Carbapénémases
Le gradient Nord-Sud observé dans le cadre de la résistance des entérobactéries aux C3G est éga lement relevé dans celui de la résistance aux carba pénèmes. Pour E. coli , ce phénomène reste marginal : en 2014, aucun pays européen ne présentait de taux de E. coli résistant aux carba- pénèmes supérieur à 1 %. Le phénomène est cependant bien plus préoc cupant en ce qui concerne les Klebsiella pneumoniae productrices de carba- pénémases (KPC). Ainsi, en Grèce, en 2014, 62,3 % des isolats de Klebsiella sp présentaient une résis- tance aux carbapénèmes. Entre 2011 et 2014, les taux de KPC ont augmenté dans 7 pays européens (Bulgarie, Croatie, France, Allemagne, Italie, Portugal et Espagne), induisant, au niveau européen, une augmentation globale du taux de KPC de 6 % en 2011 à 7,3 % en 2014 (1) .
Données françaises
Les données du réseau EARS-net France montrent une très nette augmentation de la résistance des entérobactéries aux C3G, en lien, principalement,
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016 | 109 avec la production de BLSE. En 2014, en France,
9,9 % des souches de E. coli et 29,6 % des souches de K. pneumoniae étaient résistantes aux C3G (1).
Dans le cadre des infections urinaires, les données récentes de l’ONERBA (Observatoire national de l’épidémiologie de la résistance bactérienne aux antibiotiques) rapportaient que 3,3 % des E. coli étaient productrices de BLSE (4). Le taux d’entéro- bactéries productrices de carbapénémases reste relativement faible. Un travail récent réalisé auprès de 71 laboratoires, évaluant le taux de résis tance aux carbapénèmes, mettait en évidence que 0,07 % des souches de E. coli et 1,1 % des souches de K. pneu- moniae résistaient aux carba pénèmes (5).
Facteurs de risque de portage et d’infection à entérobactéries multirésistantes
Les principaux facteurs de risque identifiés de coloni- sation et d’infection à entérobactéries productrices de BLSE sont : l’âge avancé, des antibiothérapies antérieures (notamment par céphalosporines et fluoroquinolones), une hospitalisation récente, les voyages à l’étranger et certaines comor bidités, parmi lesquelles la transplantation d’organe solide ou la greffe de moelle osseuse (6, 7). Les principaux facteurs de risque d’infections à EMR dans les cohortes de patients TOS sont présentés dans le tableau, p. 110.
Physiopathologie des infections à bactéries multirésistantes digestives : poids du portage
Il est maintenant bien connu que la transplantation d’organe solide est un facteur de risque d’infections à EMR. Les patients ayant eu une transplantation du rein représentent une des populations les plus à risque du fait de la haute incidence des infec tions urinaires (5 à 36 % des patients) [15-17] et de l’augmenta- tion de la prévalence des EMR, dans la population générale qu’à l’hôpital. Les infections à EMR posent
des problèmes thérapeu tiques majeurs et exposent les patients à une morbimortalité signifi cative. Les résultats d’une étude rétrospective incluant les infec- tions à KPC survenues dans une cohorte de patients transplantés hépatiques mettaient en évidence un taux de mortalité de 50 % à 1 an (8). L’inadéquation de l’anti biothérapie était associée à une surmor- talité (18), et la dissémi nation était liée à l’absence d’isolement des patients (19).
Les études sont discordantes quant au rôle de la colonisation préalable dans la survenue d’une infection à EMR. Celles mettant en évidence la colonisation à EMR comme constituant un facteur de risque d’infections à ces entéro bactéries rele - vaient qu’une colonisation à EMR dans les suites d’une transplantation hépatique était associée à un surrisque d’infections à EMR (11). De même, une thèse portant sur une population de patients transplantés rénaux retrouvait un OR à 12,2 (IC95 : 3,1-70,3) de sepsis à entérobactéries produc trices de BLSE chez les patients préala blement colonisés (20). Chez le patient présentant une colonisation rectale à E. coli producteur de BLSE, les principaux risques d’infection à E. coli BLSE sont l’exposition aux associations bêta- lactamines/inhibiteurs de bêtalactamases (OR = 3,2 ; IC95 : 1,07-9,86) et la présence d’une sonde urinaire (OR = 5,2 ; IC95 : 1,98-13,57) [21].
La discordance des résultats entre les différentes études peut probablement être expliquée par l’abon- dance relative des souches résistantes au sein de la flore fécale. Une étude de E. Ruppé et al. s’est intéressée à l’abondance relative de E. coli BLSE chez des patients qui en étaient porteurs au niveau digestif et a mis en évidence que l’infection urinaire à E. coli BLSE avait une valeur prédictive négative (VPN) de 100 % lorsque moins de 0,1 % des E. coli du tube digestif était productrice de BLSE (22).
L’analyse des données de la littérature suggère que la survenue d’une infection est la résul tante de plusieurs facteurs :
➤ l’existence d’une colonisation antérieure par EMR ;
➤ la déstabilisation du microbiote digestif par une antibiothérapie responsable d’une augmentation de l’abondance relative des EMR fécales ;
➤ l’existence de procédures invasives (cathéter, sondes urinaires, sonde d’intubation).
Antibiothérapie
Summary
The spread of ESBL- producing and carbapenemase producing enterobacteriacea lead to a high risk of inade quate anti biotic therapy in case of infection in the solid organ transplanted population. The risk of death among infected patients is around 40%. To avoid infections in the specific population, we need the implemen tation of additional specific hygiene measures and the identi fication of risk factors of infections allowing to anti- cipate the antibiotic choices Keywords
Enterobacteriaceae ESBL
Carbapenemase Antibiotic therapy
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Entérobactéries multirésistantes et greffe d’organe solide
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
Impact des infections à entérobactéries multirésistantes
Les résultats des études en ce qui concerne le pronostic des infections à EMR chez les patients TOS concordent quant à l’existence d’une surmortalité chez ceux qui en sont atteints compara tivement à ceux infectés par des souches “sensibles”. Une étude multi centrique et prospe ctive incluant tous les patients TOS sur une période de 5 mois retrouvait, toutes greffes confondues, un taux de mortalité à 90 jours de 29,5 % (13 patients sur 44) en cas d’infection à bacille à Gram négatif (BGN) résistant aux carba pénèmes, soit un taux 5 fois supérieur à celui observé chez ceux présentant une infection à BGN sensible aux carbapénèmes (6 patients sur 103 ; 5,1 %) [8]. Ce taux de mortalité semble cependant dépendre du type d’organe greffé.
La mortalité, selon cette étude, était supérieure chez les greffés hépa tiques (45-50 % en cas d’infection à entéro bactéries productrices de carbapénémases [EPC]) à celle chez les greffés rénaux (30-45 % en cas d’infection à EPC). Cette différence de mortalité est probablement d’ori gine multi factorielle, et liée :
➤ à la porte d’entrée infectieuse, plus difficile à contrôler car plus fréquemment digestive chez les greffés hépatiques ;
➤ aux comorbidités plus lourdes chez les patients ayant reçu une greffe du foie ou du cœur.
Malgré un taux de mortalité plus élevé, les patients survivants ne présentaient pas de surrisque de dysfonctionnement ou de perte du greffon (11).
Prise en charge des infections à bactéries multirésistantes chez le transplanté d’organe solide
Infections à entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre étendu
La diffusion des EMR dans cette population expose essentiellement au risque d’inadéquation de l’antibio thérapie, choisie de manière probabiliste, du fait de la pauvreté de notre arsenal thérapeutique dans cette situation (23). Une fois documentées, les infections à entérobactéries productrices de BLSE, du fait de l’existence d’antibiotiques efficaces in vitro (carbapénèmes, céphamycines, inhibiteurs de bêtalactamase, tigé cycline, colistiméthate sodique, aminoglycosides, fluoroquinolones, triméthoprime + sulfaméthoxazole), n’exposent que rarement à l’impasse thérapeutique.
Tableau. Facteurs de risque d’infection à entérobactéries multirésistantes (bêtalactamases à spectre étendu + entérobactéries productrices de carbapénémases) chez le patient transplanté d’organe solide.
Année Auteurs Mécanisme
de résistance
Type de transplantation
Principaux facteurs de risque identifiés
2015 Lanini (8) Carbapénémase Toutes Transplantation pulmonaire, 0R = 5,28 (1,89-14,71)
Durée d’hospitalisation avant TOS > 48 heures, OR = 2,78 (1,06-7,25) Durée d’hospitalisation après TOS, OR = 1,03 (1,02-1,04)
Âge du donneur > 60 ans, OR = 2,00 (1,01-3,98)
2015 Pereira (9) Carbapénémase Foie Carcinome hépatocellulaire, OR = 3,19 (1,18-8,59)
Score MELD, OR = 1,07 (1,02-1,11) Fistule biliaire, OR = 5,89 (2,02-17,18)
Cholédochojéjunostomie en Y, OR = 3,15 (1,05-9,40)
2015 Pouch (10) Carbapénémase Rein Diabète, OR = 2,8 (1,0-7,8)
Transplantation d’organe multiple, OR = 4,7 (1,1-20,4) Donneur cadavérique, OR = 5,9 (1,3-26,8)
Durée d’hospitalisation après TOS, OR = 1,1 (1,0-1,1) Antécédent de portage d’EPC, OR = 18,3 (2,0-170,5)
2015 Giannella (11) Carbapénémase Foie Dialyse, OR = 4,75 (1,64-13,70)
PAVM > 48 heures, OR = 5,74 (1,84-17,82)
Récidive d’hépatite C sur le greffon, OR = 9,70 (2,42-36,09) Portage rectal de KPC, OR = 16,65 (5,43-51,01)
2014 Simkins (12) Carbapénémase Rein Exposition à une antibiothérapie à large spectre
2014 Bert (13) BLSE Foie Exposition aux bêtalactamines, OR = 7,8 (4,1-15,5)
Péritonite bactérienne spontanée, OR = 2,4 (1,1-4,9) 2014 Brizendine (14) Carbapénémase Toutes Hospitalisation en USI ≥ 24 heures
BLSE : bêtalactamases à spectre étendu ; EPC : entérobactéries productrices de carbapénémases ; KPC : Klebsiella productrice de carbapénémases ; PAVM : pneumopathie acquise sous ventilation mécanique ; TOS : transplantation d’organe solide ; USI : unités de soins intensifs.
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016 | 111 Infections à entérobactéries
productrices de carbapénémases
En ce qui concerne les infections à EPC, il reste peu de molécules efficaces. En pratique clinique, il s’agit majoritairement d’anciennes molécules (les polymyxines, la tigécycline, la fosfomycine, les aminoglycosides) et de quelques molécules récemment commercialisées (avibactam, plazo- micine et l’association ceftolozane/tazobactam).
L’utilisation des anciennes molécules est le plus souvent limitée par leur toxicité. Ainsi, d’après les études, le colistiméthate sodique est associé à une néphrotoxicité et une neurotoxicité chez 43 à 60 % des patients (24, 25). Cette toxicité est probablement surestimée du fait de l’apparition de
“nouveaux” schémas d’administration associés à une surveillance thérapeutique pharmacologique indivi- dualisée (26). L’évaluation de la sensibilité in vitro des souches au colistiméthate sodique reste actuel- lement problématique : le colistiméthate sodique se diffuse mal dans l’agar, et sa capacité de liaison aux polymères de plastique aboutit in vitro à des concen- trations inférieures à celles observées in vivo (27).
En outre, la présence fréquente de sous-populations résistantes (hétérorésistantes) au colistiméthate sodique et la découverte de nouveaux mécanismes enzymatiques de résistance doivent rendre son utili- sation prudente (28). Le recours à la tigécycline semble encore plus problématique, d’une part du fait de son caractère bactériostatique, d’autre part parce qu’elle n’agit pas sur Pseudomonas aeruginosa.
De plus, ses concentrations dans le sang et dans le parenchyme urinaire sont médiocres, ce qui limite son utilisation dans ce type d’infections (29). Malgré une Autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement des infections des parties molles, des infections intra-abdominales ou des pneumopathies communautaires, les études randomisées comparant la tigécycline à d’autres antibiotiques dans ces indi- cations mettaient en évidence des taux de mortalité plus élevés dans le bras traité par tigécycline (30).
Ces résultats peuvent probablement s’expliquer par son utilisation non optimale en termes de paramètres pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques : celle-ci, dans cette indication spécifique, justifie des doses d’administration augmentées compara- tivement aux données de l’AMM (31). L’emploi de manière probabiliste de la fosfomycine reste limité de par la prévalence des souches résistantes (de 7 % à 57 %) et sa faible tolérance cardiaque (32, 33).
Enfin, la survenue de mutants résistants justifie son utilisation en association (34).
L’activité des aminoglycosides sur les entéro bactéries résistantes aux carbapénèmes est variable (plus de 90 % de sensibilité à la gentamicine en Italie et en Israël et moins de 60 % aux États-Unis et en Grèce) [35, 36]. Les données épidémiologiques doivent privilégier l’utilisation de la gentamicine plutôt que de l’amikacine, alors que la tobramycine semble constamment résistante (35, 36). Le recours aux aminoglycosides dans le traitement d’infections à entérobactéries résistantes aux carbapénèmes reste limitée en raison de la néphrotoxicité et de l’ototoxi- cité induites, de leur faible diffusion dans le paren- chyme pulmonaire et et de leur peu d’efficacité en monothérapie chez le patient immunodéprimé.
Actuellement, les combinaisons d’antibiotiques sont à privilégier dans le traitement des infections à entérobactéries résistantes aux carbapénèmes chez le TOS. Ainsi, une étude observationnelle incluant 125 patients traités dans le cadre de bactériémies à KPC mettait en évidence une supériorité des combi- naisons thérapeutiques en termes de mortalité à J30 (54 % versus 34 %). De nombreuses études ont montré l’intérêt in vitro et in vivo de l’asso- ciation colistiméthate sodique-carbapénèmes, et ce même en l’absence de sensibilité in vitro aux carbapénèmes (35, 37). L’association colistiméthate sodique- rifampicine semble également synergique in vitro (38), mais son administration est très limitée chez le patient TOS du fait d’interactions majeures entre la rifampicine et les inhibiteurs de la calci neurine et de mTOR (39). En cas de souche panrésistante aux antibiotiques, des études ont montré l’intérêt des associations de carbapénèmes (ertapénem et méropénem ou imipénem) du fait d’une plus grande affinité des KPC pour l’ertapénem, qui aurait alors un rôle de “leurre enzymatique” (40).
Les modalités optimales de traitement de ce type d’infections sont encore inconnues, mais la commercia lisation d’un nouvel inhibiteur de bêta- lactamase (l’avibactam), efficace sur les entéro- bactéries productrices de carbapénémases, pourrait révolu tionner leur prise en charge (41).
L’avibactam est un inhibiteur de bêtalactamase de classes A et C qui a aussi une activité sur les souches de KPC. Les caractéristiques de cette molécule ainsi que ses excellentes tolérance et efficacité, mises en évidence dans les essais de phase II la comparant aux carbapénèmes dans le traitement des infections urinaires et intra-abdominales à entérobactéries sensibles aux carbapénèmes, vont probablement faire d’elle la future pierre angulaire du traitement de ces infections. La plazomicine, un nouvel amino- glycoside efficace sur les entérobactéries résistantes
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Entérobactéries multirésistantes et greffe d’organe solide
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
aux carbapénèmes et aux autres aminoglycosides (sauf en cas de mécanismes de résistance de type NDM [New Delhi Metallo-Betalactamase]), pourrait à l’avenir prendre une place de choix dans l’arsenal thérapeutique visant les EMR (42).
Enfin, depuis sa commercialisation, une nouvelle association intégrant un inhibiteur de bêta lactamase (ceftolozane/tazobactam) enrichit l’arsenal théra- peutique anti-EMR (43).
Comment éviter les infections chez les patients porteurs ?
Au regard des difficultés thérapeutiques, il paraît fondamental de limiter et de maîtriser le risque de diffusion et d’acquisition de ces espèces micro- biennes, notamment chez les patients transplantés d’organe. Cela passe dans un premier temps par le respect absolu des recommandations du Haut Comité de santé publique en France. Toutefois, chez les patients colonisés par ces espèces, la réduction du risque de passage de l’état de colonisation à celui d’infection repose d’abord sur la limitation des antibiothérapies et de leur durée ainsi que sur la réduction du temps d’exposition aux principales procédures que sont la ventilation mécanique, le cathétérisme vasculaire et le sondage urinaire.
L’instau ration d’une politique de dépistage systéma- tique du portage d’EMR à l’admission à l’hôpital ou en cours de séjour n’a pas lieu d’être. Elle est fréquemment génératrice d’une surconsommation de carbapénèmes et ne peut être justifiée (en dehors des services de réanimation) qu’en cas de situation épidémique. Certains auteurs ont proposé, dans le cadre de la maîtrise du risque, l’utilisation de la décolonisation digestive sélective et/ou de lingettes à la chlorhexidine.
Intérêt et limites des décontaminations digestives
La décontamination digestive sélective vise à éradiquer la flore aérobie à Gram négatif tout en préservant la flore anaérobie via l’administration par voie entérale de molécules antibiotiques non
absorbées (colistiméthate sodique, tobramycine).
Cette technique a, dans un premier temps, été utilisée efficacement en réanimation pour limiter l’incidence des infections associées aux soins, notamment celle des pneumopathies acquises sous ventilation mécanique. Une étude prospec- tive randomisée en double aveugle, comparant à un placebo une décolonisation digestive par l’asso- ciation polymyxine E et gentamicine durant 7 jours, a inclus 40 patients et mis en évidence une diminution significative du pourcentage des patients colonisés par KPC à 2 semaines dans le groupe décontaminé comparativement au groupe témoin. Cette tendance se maintenait 6 semaines après la déconta mination digestive (44). Toutefois, aucune donnée dans la littérature ne permet de conclure à l’efficacité de la décontamination dans la réduction du risque d’infection à EMR chez les patients antérieurement colonisés par ces espèces.
Utilisation des lingettes à la chlorhexidine
Des études interventionnelles ont démontré que l’utilisation de lingettes à la chlorhexidine diminuait le risque de colonisation et d’infection à KPC (45).
Conclusion
La diffusion de la résistance dans la popu- lation générale et à l’hôpital expose les patients transplantés à un surrisque d’infection et d’inadé- quation thérapeutique. La réduction de ce risque passe par le respect des précautions d’hygiène et par la réduction de l’exposition aux différentes procédures invasives. Malgré l’arrivée sur le marché de nouvelles molécules antibiotiques, notre arsenal reste limité. L’antibiothérapie, probabiliste comme documentée, doit inclure au moins 2 classes anti- biotiques en cas d’infection à entérobactéries productrices de carbapénémases. ■
B. Pilmis déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
J.R. Zahar déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD (consultant).
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Références bibliographiques
