Entérobactéries multirésistantes et greffe d'organe solide

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Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 2 - avril-mai-juin 2016 76

Entérobactéries multirésistantes et greffe d’organe solide

Multi drug resistant Enterobacteriacea and solid organ transplantation

B. Pilmis* ^,**, J.R. Zahar***

* Centre d’infectiologie Necker- Pasteur, hôpital Necker- Enfants malades, AP- HP, Paris ; université Paris- Descartes ; institut Imagine, Paris.

** Équipe mobile de micro biologie clinique, groupe hospitalier Paris-Saint-Joseph, Paris.

*** Unité de lutte et de prévention des infections nosocomiales, CHU d’Angers.

L

’émergence des entérobactéries multi-

résistantes (EMR) pose actuellement un réel problème de santé publique.

L’augmentation rapide de la prévalence des coloni - sations et infections à entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre étendu (BLSE) et leur dissémi nation dans la population générale empêchent tout contrôle de ce qui est désormais appelé l’“endémie CTX-M”. La menace des “super- bactéries” a encore, par la suite, pris une nouvelle dimension, avec l’émergence des entérobactéries productrices de carbapénémases.

Le réseau européen de surveillance de l’antibio- résistance évaluait, parmi les souches cliniques, le taux de résis tance aux céphalosporines de troisième géné- ration (C3G) et aux carbapénèmes, respectivement, à 9,5 % et 0,1 % pour les souches cliniques d’ Escherichia coli , et à 28 % et 0,7 % pour celles de Klebsiella pneu- moniae (1) . Les conséquences des infections à EMR sont actuellement bien connues, aussi bien du point de vue individuel (augmentation de la mortalité et des durées d’hospita lisation) que collectif (augmentation des coûts de prise en charge) [2] . Parmi les facteurs de risque identifi és d’infection à EMR, les principaux chez les transplantés d’organe solide (TOS) paraissent

être l’existence d’une colonisation digestive antérieure favorisée par les anti biothérapies, les précé dentes hospitalisations et les voyages récents dans un pays à haute prévalence (3) .

Épidémiologie et diff usion

des entérobactéries productrices de BLSE ou de carbapénémases

Données européennes

L’apparition puis la dissémination des bactéries multirésistantes (BMR) dans la population humaine constitue l’un des phéno mènes émergents majeurs de ces 30 dernières années. Les résistances aux bêta- lactamines chez les entéro bactéries sont actuel lement dominées par les mécanismes enzymatiques et, plus particulièrement, par les BLSE.

Bêtalactamases à spectre étendu

Au niveau européen, malgré une évolution dispa rate d’un pays à l’autre et l’existence d’un gradient Nord-Sud, la tendance globale est à une augmen tation du taux de résistance des entérobactéries aux C3G : par exemple, la résistance à E. coli est passée de 9,6 % en 2011 à 12 % en 2014 .

Résumé Summary

The spread of ESBL- producing and carbapenemase producing enterobacteriacea lead to a high risk of inade- quate anti biotic therapy in case of infection in the solid organ transplanted population. The risk of death among infected patients is around 40%. To avoid infections in the specific population, we need the implemen tation of additional specifi c hygiene measures and the identi- fi cation of risk factors of infections allowing to anti cipate the antibiotic choices

Keywords: Enterobacteriaceae - ESBL - Carba penemase - Anti biotic therapy.

Mots-clés : Entérobactéries - BLSE - Carbapénémase - Antibiothérapie.

B. Pilmis

»

La diff usion des entérobactéries sécrétrices de bêtalactamase à spectre élargi et productrices de carbapénémase expose les patients ayant eu une greff e d’organe solide, en cas d’infection secondaire, au risque d’inadéquation thérapeutique. La survenue d’infections dans cette population expose à un risque de décès dans plus de 40 % des cas. Lutter contre ce phénomène implique la mise en place de mesures d’hygiène complémentaires pour éviter la diff usion, et l’identifi cation des facteurs de risque d’infections permettant d’anticiper les choix d’antibiotiques.

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Pour E. coli , ce phénomène reste marginal : en 2014, aucun pays européen ne présentait de taux de E. coli résistant aux carba pénèmes supérieur à 1 %.

Le phénomène est cependant bien plus préoc cupant en ce qui concerne les Klebsiella pneumoniae produc- trices de carba pénémases (KPC). Ainsi, en Grèce, en 2014, 62,3 % des isolats de Klebsiella sp présentaient une résis tance aux carbapénèmes. Entre 2011 et 2014, les taux de KPC ont augmenté dans 7 pays européens (Bulgarie, Croatie, France, Allemagne, Italie, Portugal et Espagne), induisant, au niveau européen, une augmentation globale du taux de KPC de 6 % en 2011 à 7,3 % en 2014 (1) .

Données françaises

Les données du réseau EARS-net France montrent une très nette augmentation de la résistance des entéro bactéries aux C3G, en lien, principalement, avec la produc tion de BLSE. En 2014, en France, 9,9 % des souches de E. coli et 29,6 % des souches de K. pneumoniae étaient résistantes aux C3G (1) .

productrices de BLSE (4) . Le taux d’entéro bactéries productrices de carbapénémases reste relativement faible. Un travail récent réalisé auprès de 71 labora- toires, évaluant le taux de résis tance aux carbapénèmes, mettait en évidence que 0,07 % des souches de E. coli et 1,1 % des souches de K. pneumoniae résistaient aux carba pénèmes (5) .

Facteurs de risque de portage et d’infection à entérobactéries multirésistantes

Les principaux facteurs de risque identifi és de colonisation et d’infection à entérobactéries productrices de BLSE sont : l’âge avancé, des antibiothérapies anté- rieures (notamment par céphalosporines et fl uoroquinolones), une hospitalisation récente, les voyages à l’étranger et certaines comor bidités, parmi lesquelles la transplantation d’organe solide ou la greff e de moelle osseuse (6, 7) . Les principaux facteurs de risque d’infections à EMR dans les cohortes de patients TOS sont présentés dans le tableau .

Tableau. Facteurs de risque d’infection à entérobactéries multirésistantes (bêtalactamases à spectre étendu + entérobactéries productrices de carbapénémases) chez le patient transplanté d’organe solide.

Année Auteurs Mécanisme de résistance Type de transplantation Principaux facteurs de risque identifi és

2015 Lanini (8) Carbapénémase Toutes Transplantation pulmonaire, 0R = 5,28 (1,89-14,71)

Durée d’hospitalisation avant TOS > 48 heures, OR = 2,78 (1,06-7,25) Durée d’hospitalisation après TOS, OR = 1,03 (1,02-1,04)

Âge du donneur > 60 ans, OR = 2,00 (1,01-3,98)

2015 Pereira (9) Carbapénémase Foie Carcinome hépatocellulaire, OR = 3,19 (1,18-8,59)

Score MELD, OR = 1,07 (1,02-1,11) Fistule biliaire, OR = 5,89 (2,02-17,18)

Cholédochojéjunostomie en Y, OR = 3,15 (1,05-9,40)

2015 Pouch (10) Carbapénémase Rein Diabète, OR = 2,8 (1,0-7,8)

Transplantation d’organe multiple, OR = 4,7 (1,1-20,4) Donneur cadavérique, OR = 5,9 (1,3-26,8)

Durée d’hospitalisation après TOS, OR = 1,1 (1,0-1,1) Antécédent de portage d’EPC, OR = 18,3 (2,0-170,5)

2015 Giannella (11) Carbapénémase Foie Dialyse, OR = 4,75 (1,64-13,70)

PAVM > 48 heures, OR = 5,74 (1,84-17,82)

Récidive d’hépatite C sur le greff on, OR = 9,70 (2,42-36,09) Portage rectal de KPC, OR = 16,65 (5,43-51,01)

2014 Simkins (12) Carbapénémase Rein Exposition à une antibiothérapie à large spectre

2014 Bert (13) BLSE Foie Exposition aux bêtalactamines, OR = 7,8 (4,1-15,5)

Péritonite bactérienne spontanée, OR = 2,4 (1,1-4,9) 2014 Brizendine (14) Carbapénémase Toutes Hospitalisation en USI ≥ 24 heures

BLSE : bêtalactamase s à spectre étendu ; EPC : entérobactéries productrices de carbapénémases ; KPC : Klebsiella productrice de carbapénémases ; PAVM : pneumopathie acquise sous ventilation mécanique ; TOS : transplantation d’organe solide ; USI : unités de soins intensifs.

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Physiopathologie des infections

à bactéries multirésistantes digestives : poids du portage

Il est maintenant bien connu que la transplantation d’organe solide est un facteur de risque d’infections à EMR. Les patients ayant eu une transplantation du rein représentent une des populations les plus à risque du fait de la haute incidence des infec tions urinaires (5 à 36 % des patients) [15-17] et de l’augmentation de la prévalence des EMR, dans la population générale qu’à l’hôpital . Les infections à EMR posent des problèmes thérapeu tiques majeurs et exposent les patients à une morbimortalité signifi cative. Les résultats d’une étude rétrospective incluant les infections à KPC survenues dans une cohorte de patients transplantés hépatiques mettaient en évidence un taux de mortalité de 50 % à 1 an (8) . L’inadéquation de l’anti biothérapie était associée à une surmor talité (18), et la dissémi nation était liée à l’absence d’isolement des patients (19) . Les études sont discordantes quant au rôle de la colonisation préalable dans la survenue d’une infection à EMR. Celles mettant en évidence la colonisation à EMR comme constituant un facteur de risque d’infections à ces entéro bactéries rele vaient qu’une colonisation à EMR dans les suites d’une transplantation hépatique était associée à un surrisque d’infections à EMR (11) . De même, une thèse portant sur une population de patients transplantés rénaux retrouvait un OR à 12,2 (IC ₉₅ : 3,1- 70,3) de sepsis à entérobactéries produc trices de BLSE chez les patients préala blement colonisés (20 ) . Chez le patient présentant une colonisation rectale à E. coli producteur de BLSE , les principaux risques d’infection à E. coli BLSE sont l’exposition aux associations bêta- lactamines/inhibiteurs de bêtalactamases (OR = 3,2 ; IC ₉₅ : 1,07-9,86 ) et la présence d’une sonde urinaire (OR = 5,2 ; IC ₉₅ : 1,98-13,57 ) [21] .

La discordance des résultats entre les diff érentes études peut probablement être expliquée par l’abondance relative des souches résistantes au sein de la flore fécale. Une étude de E. Ruppé et al. s’est intéressée à l’abondance relative de E. coli BLSE chez des patients qui en étaient porteurs au niveau digestif et a mis en évidence que l’infection urinaire à E. coli BLSE avait une valeur prédictive négative (VPN) de 100 % lorsque moins de 0,1 % des E. coli du tube digestif était productrice de BLSE (22) . L’analyse des données de la littérature suggère que la survenue d’une infection est la résul- tante de plusieurs facteurs :

✓ l’existence d’une colonisation antérieure par EMR ;

✓ la déstabilisation du microbiote digestif par une antibiothérapie responsable d’une augmentation de l’ abondance relative des EMR fécales ;

✓ l’existence de procédures invasives (cathéter, sondes urinaires, sonde d’intubation).

Impact des infections

à entérobactéries multirésistantes

Les résultats des études en ce qui concerne le pronostic des infections à EMR chez les patients TOS concordent quant à l’existence d’une surmortalité chez ceux qui en sont atteints compara tivement à ceux infectés par des souches “sensibles”. Une étude multi centrique et prospective incluant tous les patients TOS sur une période de 5 mois retrouvait, toutes greff es confondues, un taux de mortalité à 90 jours de 29,5 % (13 patients sur 44) en cas d’infection à bacille à Gram négatif (BGN) résistant aux carba pénèmes, soit un taux 5 fois supérieur à celui observé chez ceux présentant une infection à BGN sensible aux carbapénèmes (6 patients sur 103 ; 5,1 %) [8] . Ce taux de mortalité semble cependant dépendre du type d’organe greff é. La mortalité, selon cette étude, était supérieure chez les greff és hépa- tiques (45-50 % en cas d’infection à entéro bactéries productrices de carbapénémases [EPC] ) à celle chez les greff és rénaux (30-45 % en cas d’infection à EPC ).

Cette diff érence de mortalité est probablement d’ori- gine multi factorielle, et liée :

✓ à la porte d’entrée infectieuse, plus difficile à contrôler car plus fréquemment digestive chez les greff és hépatiques ;

✓ aux comorbidités plus lourdes chez les patients ayant reçu une greff e du foie ou du cœur.

Malgré un taux de mortalité plus élevé, les patients survivants ne présentaient pas de surrisque de dys- fonctionnement ou de perte du greff on (11) .

Prise en charge des infections à bactéries multirésistantes chez le transplanté d’organe solide

Infections à entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre étendu

La diff usion des EMR dans cette population expose essentiellement au risque d’inadéquation de l’antibio- thérapie, choisie de manière probabiliste, du fait de la pauvreté de notre arsenal thérapeutique dans cette situation (23) . Une fois documentées, les infections à entérobactéries productrices de BLSE, du fait de l’existence d’antibiotiques efficaces in vitro (carba- pénèmes, céphamycines, inhibiteurs de bêtalactamase, tigé cycline, colistiméthate sodique , aminoglycosides, fl uoroquinolones, triméthoprime + sulfaméthoxazole ), n’exposent que rarement à l’impasse thérapeutique.

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s’agit majori tairement d’anciennes molécules (les polymyxines, la tigécycline, la fosfomycine, les aminoglycosides) et de quelques molécules récemment commer cialisées (avibactam, plazo micine et l’association cefto lozane/tazobactam).

L’utilisation des anciennes molécules est le plus souvent limitée par leur toxicité. Ainsi, d’après les études, le colistiméthate sodique est associé à une néphrotoxicité et une neurotoxicité chez 43 à 60 % des patients (24, 25) . Cette toxicité est probablement surestimée du fait de l’apparition de “nouveaux”

schémas d’administration associés à une surveillance thérapeutique pharmaco logique indivi dualisée (26) . L’évaluation de la sensi bilité in vitro des souches au colistiméthate sodique reste actuel lement problé- matique : le colistiméthate sodique se diff use mal dans l’agar, et sa capacité de liaison aux polymères de plastique aboutit in vitro à des concen trations inférieures à celles observées in vivo (27) . En outre, la présence fréquente de sous- populations résis- tantes (hétérorésistantes) au colistiméthate sodique et la découverte de nouveaux mécanismes enzymatiques de résistance doivent rendre son utili sation prudente (28 ) . Le recours à la tigécycline semble encore plus problématique, d’une part du fait de son carac tère bactériostatique, d’autre part parce qu’elle n’agit pas sur Pseudomonas aeruginosa. De plus, ses concen trations dans le sang et dans le parenchyme urinaire sont médiocres, ce qui limite son utilisation dans ce type d’infections (29 ) . Malgré une Autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement des infections des parties molles, des infections intra- abdominales ou des pneumopathies communautaires, les études randomisées comparant la tigécycline à d’autres anti biotiques dans ces indi cations mettaient en évidence des taux de mortalité plus élevés dans le bras traité par tigécycline (30 ) . Ces résultats peuvent probablement s’expliquer par son utilisation non opti- male en termes de paramètres pharmacocinétiques et/ou pharmaco dynamiques : celle-ci, dans cette indication spéci fi que, justifi e des doses d’administration augmentées compara tivement aux données de l’AMM (31) . L’emploi de manière probabiliste de la fosfomycine reste limité de par la prévalence des souches résistantes (de 7 % à 57 %) et sa faible tolé- rance cardiaque (32, 33 ) . Enfi n, la survenue de mutants résistants justifi e son utilisation en association (34) . L’activité des aminoglycosides sur les entéro bactéries

l’utili sation de la gentamicine plutôt que de l’ami- kacine, alors que la tobramycine semble constamment résis tante (35, 36) . L e recours aux aminoglycosides dans le traitement d’infections à entérobactéries résis- tantes aux carbapénèmes reste limitée en raison de la néphrotoxicité et de l’ototoxicité induites, de leur faible diff usion dans le parenchyme pulmonaire et et de leur peu d’effi cacité en monothérapie chez lepatient immunodéprimé.

Actuellement, les combinaisons d’antibiotiques sont à privilégier dans le traitement des infections à entérobactéries résistantes aux carbapénèmes chez le TOS. Ainsi, une étude observationnelle incluant 125 patients traités dans le cadre de bactériémies à KPC mettait en évidence une supériorité des combinaisons thérapeutiques en termes de mortalité à J30 ( 54 % versus 34 %). De nombreuses études ont montré l’intérêt in vitro et in vivo de l’asso ciation colisti méthate sodique -carbapénèmes, et ce même en l’absence de sensibilité in vitro aux carbapénèmes (35, 37) . L’association colistiméthate sodique - rifampicine semble également synergique in vitro (38) , mais son administration est très limitée chez le patient TOS du fait d’ interactions majeures entre la rifampicine et les inhibiteurs de la calci neurine et de mTOR (39) . En cas de souche panrésistante aux antibiotiques, des études ont montré l’intérêt des associations de carbapénèmes (ertapénem et méropénem ou imipénem) du fait d’une plus grande affi nité des KPC pour l’ertapénem, qui aurait alors un rôle de “leurre enzymatique” (40 ) . Les modalités optimales de traitement de ce type d’infec tions sont encore inconnues, mais la commercialisation d’un nouvel inhibiteur de bêta lactamase (l’avibactam), effi cace sur les entéro bactéries productrices de carbapénémases, pourrait révolu tionner leur prise en charge (41) .

L’avibactam est un inhibiteur de bêtalactamase de classes A et C qui a aussi une activité sur les souches de KPC. Les caractéristiques de cette molécule ainsi que ses excellentes tolérance et effi cacité, mises en évidence dans les essais de phase II la comparant aux carbapénèmes dans le traitement des infections urinaires et intra-abdominales à entérobactéries sensibles aux carbapénèmes, vont probablement faire d’elle la future pierre angulaire du traitement de ces infections. La plazomicine, un nouvel amino- glycoside effi cace sur les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes et aux autres aminoglycosides

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(sauf en cas de méca nismes de résistance de type NDM [New Delhi Metallo-Betalactamase] ), pourrait à l’avenir prendre une place de choix dans l’arsenal thérapeutique visant les EMR (42) .

Enfin, depuis sa commercialisation, une nouvelle asso ciation intégrant un inhibiteur de bêta lactamase ( ceftolozane/tazobactam) enrichit l’arsenal théra- peutique anti-EMR (43) .

Comment éviter les infections chez les patients porteurs ?

Au regard des diffi cultés thérapeutiques, il paraît fonda- mental de limiter et de maîtriser le risque de diff usion et d’acquisition de ces espèces micro biennes, notamment chez les patients transplantés d’organe . Cela passe dans un premier temps par le respect absolu des recom mandations du Haut Comité de santé publique en France. Toutefois, chez les patients colonisés par ces espèces , la réduction du risque de passage de l’état de colonisation à celui d’infection repose d’abord sur la limitation des antibiothérapies et de leur durée ainsi que sur la réduction du temps d’exposition aux princi- pales procédures que sont la ventilation mécanique, le cathétérisme vasculaire et le sondage urinaire. L’instau- ration d’une politique de dépistage systéma tique du portage d’EMR à l’admis sion à l’hôpital ou en cours de séjour n’a pas lieu d’être . Elle est fréquemment géné- ratrice d’une surconsom mation de carbapénèmes et ne peut être justifi ée (en dehors des services de réani- mation) qu’en cas de situation épidémique. Certains auteurs ont proposé, dans le cadre de la maîtrise du risque, l’utilisation de la décolonisation digestive sélec- tive et/ou de lingettes à la chlorhexidine.

Intérêt et limites

des décontaminations digestives

La décontamination digestive sélective vise à éradiquer la fl ore aérobie à Gram négatif tout en préservant la

fl ore anaérobie via l’administration par voie entérale de molécules antibiotiques non absorbées (colisti- méthate sodique , tobramycine). Cette technique a, dans un premier temps, été utilisée effi cacement en réanimation pour limiter l’incidence des infections associées aux soins, notamment celle des pneumopathies acquises sous ventilation mécanique. Une étude prospec tive randomisée en double aveugle, comparant à un placebo une décolonisation digestive par l’asso ciation polymyxine E et gentamicine durant 7 jours, a inclus 40 patients et mis en évidence une diminution significative du pourcentage des patients colonisés par KPC à 2 semaines dans le groupe décontaminé comparativement au groupe témoin. Cette tendance se maintenait 6 semaines après la déconta mination diges tive (44 ) . Toutefois, aucune donnée dans la littérature ne permet de conclure à l’effi cacité de la décontamination dans la réduction du risque d’infection à EMR chez les patients antérieurement colonisés par ces espèces .

Utilisation des lingettes à la chlorhexidine Des études interventionnelles ont démontré que l’utili sation de lingettes à la chlorhexidine diminuait le risque de colonisation et d’infection à KPC (45 ) .

Conclusion

La diff usion de la résistance dans la popu lation géné- rale et à l’hôpital expose les patients transplantés à un surrisque d’infection et d’inadé quation thérapeutique.

La réduction de ce risque passe par le respect des précau tions d’hygiène et par la réduc tion de l’exposition aux diff érentes procédures inva sives . Malgré l’arrivée sur le marché de nouvelles molécules antibiotiques, notre arsenal reste limité. L’antibiothérapie, probabiliste comme documentée , doit inclure au moins 2 classes anti biotiques en cas d’infection à entéro- bactéries productrices de carba pénémases. ■

B. Pilmis déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J.R. Zahar déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD (consultant).

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R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s ( s u i t e )

Le consentement présumé au cœur de la Journée sur le don

L’Agence de la biomédecine, à l’occasion de la 16^e Journée nationale de réfl exion sur le don d’organes et la greff e

(et de reconnaissance aux donneurs !), rappelle que, en l’état actuel de la législation, “qui ne dit mot consent”.

Qu’est-ce que le consentement présumé ? À partir de quel âge peut-on s’inscrire sur le registre des refus ? Peut-on changer d’avis ? Etc. À toutes ces questions , le site dédié de l’Agence* répond.

Dans l’intérêt général, en effet, et depuis 1976 (et la loi Caillavet), le principe du consentement présumé s’applique : “Chacun est supposé consentir au don d’organes ou de tissus après sa mort s’il n’a pas fait connaître, de son vivant, son opposition à un tel prélèvement.” Toute personne peut s’y opposer en s’inscrivant sur le registre des refus ou en informant ses proches. En cas de consen tement présumé, l’accompagnement et le dialogue avec la famille sont bien sûr maintenus, voire renforcés grâce à de nouvelles règles de bonnes pratiques attendues courant 2016.

Dans le contexte où le don est envisagé, toujours délicat puisque les circonstances de décès ouvrant cette possi bilité sont habi- tuellement brutales, il est bon de connaître la loi et non pas de la découvrir, pour un choix éclairé. C’est l’objectif de la campagne “Tous concernés”, déclinée sous la forme d’événe- ments, de guides d’infor mation, d’affi ches, de spots télé visés, et naturellement relayée sur les réseaux sociaux.

Dr Brigitte Blond (Paris)

D’après un communiqué de presse de l’Agence de la biomédecine du 22 juin 2016

* www.dondorganes.fr

N O U V E L L E S D E L ’ I N D U S T R I E P H A R M A C E U T I Q U E

Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique

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