Société la Salle Propre Tunisie
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Industrie pharmaceutique
Dans l’industrie pharmaceutique, et en particulier dans la fabrication de produits stériles, on rencontre rarement une salle propre isolée. Il s’agit plutôt d’une suite de salles propres, de classes variables en fonction des phases de production.
La relation entre la salle propre pharmaceutique et l’assurance qualité est importante à saisir. La conception et le fonctionnement de la fabrication pharmaceutique constituent une part essentielle du Good Pharmaceutical Manufacturing Practice (GMP). Celles-ci constituent les spécifications exigées par l’administration du tutelle et réparties dans plusieurs directives GMP.
De nombreuses salles propres ne peuvent répondre à toutes les exigences, en raison des autres aspects de l’assurance qualité et des nécessités pratiques du travail, qui sont également très importantes.
Cependant la salle propre, est un élément essentiel et complexe, de mise en conformité avec les directives du GMP. De l’investissement dans la salle propre constitue également un fait
d’importance.
Les problèmes inhérents à la conception des salles propres pour lindustrie pharmaceutique tiennent, pour une large part à la diversité des exigences de la production. Si ces exigences ne sont pas omprises, il sera impossible de réaliser des salles propres adaptées. C'est pourquoi il est indispensable de connaitre la fabrication envisagée, et ses conséquences sur l'implantation et la qualité de l'enironnement.
♦ Les différents types de fabrication pharmaceutique
Il y a différents types de produits manufacturés dans une usine pharmmaceutique. On peut les classer dans les catégories suivantes :
•
Les injectables : ces produits sont injectés dans le corps humain•
Les topiques : ils sont appliqués sur l'extérieur du corps humain•
Les oraux : ils sont absorbés par voie digestiveLes injectables demandent une qualité d'environnement beaucoup plus stricte que les topiques et les oraux, du fait que le corps humain est moins résistant à la contamination bactérienne par le sang que par la peau ou l'estomac. Les gouttes oculaires sont une exeption à cette règle générale en raison de la vulnérabilité à l'infection plus grande des yeux que n'importe quelle région de la peau.
Les injectables
Du point de vue de la maitrise de la contamination ambiante, on peut classer les produits injectables en trois catégories :
Les produits aqueux (ou solutés injectables)
Les produits lyophilisés
Les poudresSociété la Salle Propre Tunisie
Les produits aqueux
La préparation des injectables dans l'eau (ou en émulsion) s'effectue dans deux types de zone de process : celle de la zone stérile et celle de la stérilisation finale. Lorsque le produit est stable à la chaleur, il sera normalement l'objet d'une stérilisation finale. Ces produits prsenteront donc un faible risque bactériologique pour le patient. Cependant, lorsque le produit injectable ne peut subir une stérilisation finale pour des raison d'instabilité, c'est le cas des hormones ou des vaccins, il devra être fabriqué en ambiance aseptique. Cela implique que le liquide soit exempt de micro- organismes et conditionné dans un emballage stérilisé à l'intérieur d'une salle propre également aseptique. La production aseptique est la fabrication la plus rigoureuse de l'industrie pharmaceutique mais aussi la plus difficile à réussir. Une Classe 100*** est impérative dans la zone où le produit est exposé et cela implique de disposer d'un flux unidirectionnel à lintérieur d'une salle propre conventionnelle.
Les produits lyophilisés
Lorsqu'un médicament est instable en solution, on peut le lyophiliser. Ce produit est mélangé extemporanément dans une solution aqueuse exempte de toute bactérie et réparti dans des récipients stérilisés (en général des flacons ou des ampoules). Les récipients sont mis dans le lyophilisateur et l'eau est extraite par le procédé de lyophilisation. On les sort du lyophilisateur puis ils sont bouchés ou fermés. Il n'y a pas de stérilisation finale en termes de rique. Cependant, du point de vue des Autorités Administrativves de Tutelle, il s'agit d'un produit aseptique qui doit etre fabriqué dans les conditions identiques au conditionnement stérile des produits aqueux.
Les poudres
Dans cette fabrication, le produit, sous forme d'une poudre, est introduit dans la salle de conditionnement, réparti par des machines dans des emballages qui sont ensuite fermés. Les antibiotiques sont souvent conditionnés de cette manière. Aucune stérilisation finale n'est effectuée.
La poudre constitue un frein au développement bactérien et, si cette poudre est un antibiotique, le risque en est encore réduit. Cependant, les Autorités Administratives de Tutelle considèrent qu'il s'agit d'un produit aseptique.
La fabrication de produits poudreux pose deux types de problèmes. L'humidité de l'air doit rester trèes basse pour assurer un bon écoulement de la poudre et sa manipulation peut générer un nuage de particules susceptibles, si le produit est très actif, de contaminer le personnel. Une attention particulière doit etre apportée au dispositif d'extraction prévu sur la machine de remplissage, à la protection du poste de travail et au schma des flux d'air. De nombreuses Autorités Administratives considèrent qu'un batiment indépendant est indispensable à la production de ce type de poudre biologique puissante à moins d'y réserver une zone protégée des autres.
Les topiques
Ces produits sont appliqués sur la partie externe du corps humain. Il s'agit en général de crèmes, de pommades, d'émulsions et d'huiles à appliquer sur la peau. Les préparations oculaires qui sont des solutions aqueuses ou des huiles sonnt également incluses dans cette catégorie. Enfin, il est d'usage de comprendre également, dans cette catégorie, les implants placés sous la peau.
Du fait que le produit est appliqué sur la peau, la nécessité de stérilité est moins marquée que pour les injectables. Cependant, il s'agit d'un principe général qui n'exclut pas que certaines solutions oculaires ou auriculaires, crèmes, pommades ou huiles doivent etre stériles.
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Les produits non stériles ne requièrent pas les meilleures conditions d'environnement. Les salles en Classe 100 000 sont généralement acceptables alors que certaines préparations oculaires et produits stériles, suivant les méthodes de fabrication, demandent un environnement similaire à celui des productions aseptiques ou d'injectables avec stérilisation terminale.
Les implants posent des problèmes particuliers de maitrise de la contamination. Du fait qu'ils sont placés à l'intérieur du corps, ils doivent etre produits dans des conditions aseptiques et protégés des contaminations éventuelles du personnel. Ce travail peut etre effectué dans des postes de Classe II ou III.
Les oraux
On comprend dans cette catégorie de produits ceux qui sont bus ou avalés mais aussi les ovules et les suppositoires. La notion de produit inclut les conditionnements contenant les liquides aussi bien que les comprimés et les gélules. Les produits oraux ne sont généralement oas stérilisés, mais suivant la qualité de la matière première et en particulier dans le cas de solutions aqueuses ou de crèmes, des additifs sont souvent incorporés pour empecher le développement de toute contamination bactérienne dans l'emballage. Certains de ces produits sont fabriqués dans des appareils clos où la matière première rentre d'un coté et le produit fini sort de l'autre coté. Le problème que l'on rencontre avec ces produits, en particulier les comprimés et les gélules contenant de la poudre, concerne le risque de contamination croisée entre plusieurs produits ou, par ailleurs, avec les gens.
Malgré tout le soin que l'on peut porter à la production pharmaceutique, les produits n'ont normalement pas besoin de salles propres excessivement sophistiquées.
♦ Les conceptions des insatallations
Les objectifs de conception
Ils peuvent se résumer de la façon suivante :
•
Exclure de la salle propre tout ce qui n'y est pas nécessaire•
Evacuer ou diluer la contamination provenant du process•
Evacuer ou diluer la contamination provenant du personnel en activité•
Se protéger des risques provenant du produit•
Maitriser les contaminations croisées entre produits•
Protéger le personnel•
Maitriser et gérer les flux de matière, à chaque étape du process, avec une implantation adaptée•
Maitriser et gérer les mouvements du personnel en optimisant l'implantation et les accés entre pièces•
Renforcer la sécurité des opérations par me controle des entrées et sorties du personnel et des matières•
Optimiser les conditions de confort pour le personnelSociété la Salle Propre Tunisie
•
Prévoir des conditions d'ambiance spécifiques pour certaines fabrications telles que ke conditionnement de poudres sous basse hygrométrie•
Organiser le process et ses équipements pour assurer la sécurité et la facilité ainsi qu'un bon accès pour la maintenance•
Mettre en place un monitoring des conditions d'ambianceToutes ces fonctions sont importantes et on ne saurait concevoir une suite de salles propres sans qu'elles s'organisent et fonctionnent correctement.
Les directives et normes à utiliser
Le concepteur et utilsateur de la salle propre dispose d'une série de recommandation telles que la Federal Standrad 209 et plusieurs directives nationales de GMP. C'est la raison pour laquelle il est essentiel que le concepteur mette au point avec l'utilisateur une spécification technique et de performances qui définira clairement la conception, la validation et l'utilisation de l'installation et du process, avec pour l'objectif de trouver un terrain d'entente entre les contraintes du produit et celles des normes. Les Autorités Administratives de Tutelle devraient être consultées pour participer aux derniers choix essentiels de conception des installations.
Ma conviction d'auteur ne porte à dire que les normes en vigueur sur les salles propres nous donnent un cadre efficace de travail, pour autant qu'elles ne soient pas considérées comme des entités absolues. La difficulté d'appréhender une norme comme une entité absoluee devient évidente dès qu'on réfléchit aux diverses fonctions de la salle propre ainsi qu'aux paramètres environnementaux.
Méthode de conception
Etant donné qu'un équipement de process a plus de fonctionalité qu'un environnement propre, il est nécessaire d'analyser tous les besoins et de développer une solution avec méthode.
Une approche simple et progressive peut etre résumée de la manière suivante :
•
Analyser les étapes de la production•
Préparer le diagramme des flux de process•
Définir les activités par local•
Définir les conditions d'ambiance par local•
Quantifier la production, les machines et les espaces nécessaires•
Préparer le diagramme des affectations logiques des locaux•
Définir les utilités nécessaires•
Préparer les plans d'implantation et les schémas•
Préparer la conception générale et les spécifications particulières•
Engager la conception de détail et l'élaboration du processSociété la Salle Propre Tunisie
En fonction des dimensions physiques, de l'échelle et de la complxité de l'installation, ces étapes peuvent etre menées avec différents niveaux de détail. Il est important de définir clairement les responsabilités de toutes les parties impliquées et que chacune dispose de l'expérience requise.
Les documents élaborés pendant la conception du process peuvent etre utilisés au cours des discussions avec les Autorités Administratives de Tutelle, pour faire comprendre la philosophie, les principes et les spécifications mises en oeuvre dans la nouvelle installation.
Implantation des salles propres
Chaque salle propre fait partie d'une suite de locaux destinés à la fabrication pharmaceutique et a une fonction clairement définie. Ces fonctions sont illustrées dans les figures 3.1 et 3.2.
La figure 3.1 nous montre une suite classique de salles propres destinées à répondre aux spécifications d'une fabrication de produits injectables avec stérilisation terminale. Le personnel de production devra, pour entrer dans la salle propre, passer par le "sas personnel". Dans ce cas, les vêtements habituels sont enlevés, les mains lavées et des tenues spécifiques aux salles propres seront revêtues. Les matières premières et les composants, tels que les conditionnements, seront introduits par des "sas matériel" spécifiques. Dans ces sas, des procédures sont mises en oeuvre pour réduire la contamination introduite de l'extérieur. Les solutions sont préparées dans le local
"préparation des solutions" et sont ensuite transférées, directement ou indirectement, par tuyau ou container dans la zone propre de remplissage. Les conditionnements et leurs accessoires de fermetures sont préparés et nettoyés dans le local "préparation des composants" puis transférés, manuellement ou sur un convoyeur, vers le remplissage. Les conditionnements sont remplis et scellés sous un flux unidirectionnel dans la zone "remplissage propre". Après le remplissage et le scellage, les produits conditionnés quittent la salle propre via la stérilisation finale par autoclave. Une fois le travail accompli, le personnel quittera la salle propre en passant par le "sas personnel" où il enlèvera sa tenue de salle propre.
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++
SALLE PROPRE A FLUX UNIDIRECTIONN
EL
SALLE DE REMPLISSAGE
+
ZONE DE PREPARATION
DE LA SOLUTION
SAS D’ENTRE
E MATERIE
L
+
+
ZONE DE PREPARATION DES
CONDITIONNE MENTS ET EQUIPEMENTS
SAS D’ENTREE CONDITIO NNEMENT
+
SAS D’ENTREE PERSONNE
L
+
AUTOCLAVE STERILISATION TERMINALE
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La figure 3.2 représente une série de salles propres prévues pour la fabrication de produits nécessitant une technique de remplissage aseptique. La différence essentielle tient dans le changement suivant : les salles propres sont divisées en deux zones, l'une est propre, l'autre est stérile. A la frontière des deux zones, les transferts s'effectuent par un four, un autoclave et un passe- plat de la zone "composant" et par deux autoclaves pour le transfert de la zone "préparation de solution" vers "le remplissage stérile". Etant donné la nature différente des locaux propres et stériles, les sas d'accès sont indépendants et plus sophistiqués dans le cas de la zone aseptique.
0 DATUM
+ +15 Pa BANC DE SAS MOUVEMENT DE PERSO
++ +30 Pa
+++ +45 Pa AUTOCLAVE D’ACEES
+++
ZONE PROPRE A FLUX UNIDIRECTIONN
EL
SALLE DE CONDITIONNEMENT STERILE
++
ZONE DE PREPARATION DES SOLUTIONS
SAS D’ENTREE MATIERES
+
SAS DE SORTIE PRODUITS
++
COUL- OIR ASEPT -IQUE
+++
FOUR
AUTO - CLAVE
PASSE-PLAT ZONE DE PREPARA- TION DES CONDITI- ONNEME- NTS
++
SAS PERSONNEL
+
+
SAS D’ENTREE CONDITIONNEMENT
++
BLANC NOIR GRIS
+ +
0 0
ENTREE
SORTIE SAS PERSONNEL
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Les caractéristiques de l'environnement
Les principaux paramètres à prendre en considération sont les suivants : 1. La classe de l'empoussièrement
2. La température de l'humidité relative 3. Le niveau de l'éclairement
4. Le niveau accoustique 5. Les aspects esthétiques Ces paramètres vont être étudiés un par un.
a. La classe d'empoussièrement
Le bon niveau de propreté de l'ambiance est généralement ce qu'il y a de plus difficile à réaliser et dépend des facteurs suivants :
•
La quantité de contamination émise la pièce•
La qualité de l'air soufflé dans la salle•
Le débit et la méthode de soufflage d'air : flux turbulent ou unidirectionnel ou combinaison des deux La quantité de contamination introduite et en provenance des salles adjacentesCes facteurs vont être étudiés ci-dessous :
Génération et évacuation de la contamination
La contamination peut provenir :
Du personnel
Des machines de fabrication
Des surfaces
La contamination la plus importante pour l'industrie pharmaceutique est la bactérie qui provient, pour l'essentiel, du personnel présent dans les locaux. C'est la raison pour laquelle il est important de connâitre à l'avance le nombre de personnes susceptibles de travailler dans les salles, afin de dimensionner le débit d'air susceptible de diluer et d'évacuer la contamination ainsi émise. La qualité des tenues vestimentaires a un impact sur la contamination générée par le personnel et, par voie de conséquence, sur le débit d'air.
Le type de vêtement aura également une importance sur le refroidissement puisque plus il est performant moins il permet la convection de la chaleur du corps avec l'environnement. Dans ce cas, le personnel aura tendance à demander que l'on règle la température à un niveau inférieur.
Les appareils de production constituent une source significative de contamination particulaire. Dans ce domaine, l'objectif prioritaire sera, par prévention, d'extraire les particules à la source et ensuite, si nécessaire, dans l'ambiance de la salle propre. Ce principe de conception doit favoriser un investissement plus adapté.
Les parois de salle propre peuvent être une source de contamination par la dispersion de particules consécutive à l'insuffisance de la nettoyabilité et de la dureté des matériaux utilisés.
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Contamination à cause de filtres HEPA défectueux
Que ce soit dans le cas d'un fkux unidirectionnel ou dans celui d'un soufflage d'air avec filtration terminale, les cellules de filtre HEPA employées sont les memes. Ces filtres n'ont vraisemblablement pas un effic acité de rétention des particules aussi élevée que ceux utilisés couramment dans les zones les plus pointues de l'industrie micro-électronique. La cause est triple. Premièrement, les bactéries ne se rencontrent pas dans l'air comme des organismes monocellulaires, mais sont transportées sur des poussières telles que des particules de peau et ont une dimension moyenne d'environ 10 à 15 microns. Deuxièmement, les petites particules inertes, en raison de leur faible taux de dépot, ont très peu de chance de rentrer dans les conditionnements en nombre suffisant pour créer un problème aux patients. Enfin, les très petites particulesne sont pas réputées pour etre la cause de dommages aux patients. Des filtres HEPA ayant une efficacité de 99,97ù sur des particules de 0,5 microns sont plus que suffisants.
Les filtres HEPA doivent passer, après leur fabrication, un test de conformité à l’usine. Cependant, meme si le filtre est bon à l'usine, son efficacité finale dépendra du soin avec lequel il a été manipulé et de la qualité de son installation. Le filtre doit etres conditionné dans un bon emballage hermétique et, lorsqu'il sera installé, on devra le tester avec un procédé DOP ou similaire. La preuve de la haute efficacité du filtre dans son cadre-support est certainement le meilleur indice de satisfaction.
La fuite d'air contaminé dans un filtre mal fabriqué est courante. L'application d'un test -DIN1946- d'étanchéité sous pression constitue une précaution valable pour les filtres terminaux ; l'utilisation de joints fluidiques permet une plus large tolérance dans l'installation avec des forces de compression inférieure pour assurer l'étancjéité des joints.
Un autre élément important consiste à controler que le cadre-support du filtre se trouve etre bien solidaire de la structure du plafond de la salle propre. Le controle de ces finitions permettra d'éviter l'induction d'air contaminé par les passages libres et s'introduire par les fuites négligées dans l'installation
Evacuation de la contamination par déplacement et dilution
Les solutions de ventilation acceptées pour évacuer la contamination indésirable sont, soit le flux unidirectionnel, soit le flux turbulent ou une combinaison des deux. Comme nous l'avons vu précédemment, les salles propres de l'industrie pharmaceutique sont en général équipées de flux turbulents et les flux laminaires sont prévus uniquement dans les zones où le produit est exposé à la contamination, quand le conditionnement est ouvert. Une salle propre classique est illustrée par la figure 3.3.
Ce type de solution mixte répond aux motivations suivantes :
•
Economie due à un moindre brassage d'air.•
La complexité de la nature des salles propres pharmaceutiques rend difficile la mise en oeuvre de gros débits d'air pour alimenter un flux d'air unidirictionnel. Il est particulièrement difficile d'utiliser des faux-planchers perforés, compte-tenu du risque de voir tomber du verre ou des fluides au sol.•
Contrôle des pressions relatives. Les flux unidirictionnels sont habituellement raccordés à des unités de traitement indépendantes. Cet état de fait peut rendre l'équilibrage des pressions relatives plus difficile à obtenir.•
Séparation. Les utilisateurs demandent souvent que les zones critiques d'opération soient séparées du rest du volume. Cela sera plus facile à réaliser avec un flux unidirctionnel.Société la Salle Propre Tunisie
Lorsque la quantité de contamination émise dans une salle est connue, il est possible, avec une installation à flux turbulent, d'estimer le débit d'air nécessaire et ainsi d'obtenir le niveau de contamination requis. Cependant, il est nécessaire de connâitre la quantité de particules émises par le personnel et surtout par les machines. C'est la raison pour laquelle il est normal dde se référer aux débits d'air recommandés par les normes ou les directives du Good Manufacturing Practices ou éventuellement par l'expérience.
On doit également prendre en compte que le type d'équipement de diffusion d'air grille ou diffuseur - dans une salle propre à flux turbulent est de nature à influencer les mouvements et la propreté de l'air.
De nombreuses sortes d'équipement de diffusion d'air existent, mais on n'en distinguera que deux sortes, à savoir :
• Une tôle perforée donnera un jet d'air vertical
• Un diffuseur à induction d'air
Ces deux types de diffuseurs d'air donnent un mouvement d'air spécifique illustré par les fig 3.4 et 3.5.
La tôle perforée va produire un jet d'air vertical. Ce jet d'air va entraîner les particules ambiantes dans son flux, mais la qualité de l'air restera bonne sous le diffuseur. Le diffuseur va entraîner l'air ambiant et le mélanger avec l'air soufflé ; la qualité de l'air ambiant sera plus homogène. Ainsi, on pourrait penser que le diffuseur à jet vertical est meilleur et que les opérations critiques peuvent être effectuées en dessous. Cependant, les conditions observées lorsqu'on s'éloigne du diffuseur se détériorent et il n'est pas rare que les opérations sensibles se déroulent dans une zone éloignée. C'est pourquoi les auteurs ont la conviction que le diffuseur à induction donne un meilleur mélange et donc contamination ambiante plus homogène qu'il est toutefois préférable d'associer avec un flux unidirictionnel pour améliorer la maîtrise ponctulle de la contamination.
Le calcul du débit d'air soufflé doit tenir compte des éléments suivants :
• Le taux nécessaire de brassage d'air, suivant els normes en vigueur, pour assurer la rétention particulaire nécessaire à la classe d'empoussièrement
• Les apports internes de chaleur
• Le débit nécessaire pour assurer une surpression FILTRE
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•
L'expérience nous montre, dans une usine moderne, destinée à la fabrication des injectables, une zone dans laquelle la chaleur dissipée dans l'ambiance implique un renouvellement de 25 à 35 volumes d'air par heure pour refroidir l’ambiance ; c'est significativement plus que ce qui est demandé dans les normes sur les salles propres et encore plus que l'air nécessaire à la pressurisation.
Les salles devraient etre conçues pour que l'appareil de production et l'ambiance puissent etre suivis à distance. Pour satisfaire aux exigences des GMP, il est important de maintenir constants les paramètres de l'ambiance, faute de quoi une contamination du produit peut etre générée. C'est la raison pour laquelle il est important de controler en continu les paramètres de l'ambiance. Ces paramètres devraient etre précisés lors de la réception de la salle et maintenus en permanence pendant la production.
Il est recommandé de d'équiper d'un outil plus complexe disposant de larges possibilités de surveillance et d'assistance à la détection des défauts. Par exemple, la mesure du début d'air et des surpressions donne une information importante sur l'état des performances. Un défaut sur un équipement tel qu'un ventilateur, un fltre ou une régulation peut entrainer une modification de la pression d'une salle.
Renouvellement de 25 à 35 volumes d'air par heure pour refroidir l'ambiance; c'est significativement plus que ce qui est demandé dans les normes sur les salles propres et encore plus que l'air nécessaire à la pressurisation.
Les salles devraient etre conçues pour que l'appareil de production et l'ambiance puissent etre suivis à distance. Pour satisfaire aux exigences des GMP, il est important de maintenir constants les paramètres de l'ambiance, faute de quoi une contamination du produit peut etre générée. C'est la raison pour laquelle il est important de controler en continu les paramètres de l'ambiance. Ces paramètres devraient etre précisés lors de la réception de la salle et maintenus en permanence pendant la production.
Il est recommandé de d'équiper d'un outil plus complexe disposant de larges possibilités de surveillance et d'assistance à la détection des défauts. Par exemple, la mesure du début d'air et des surpressions donne une information importante sur l'état des performances. Un défaut sur un équipement tel qu'un ventilateur, un fltre ou une régulation peut entrainer une modification de la pression d'une salle.
FILTRE
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L'achat d'un équipement à flux unidirectionnel devrait etre effectué par un spécialiste. Cependant, la définition des caractéristiques d'un plafond ou d'une hotte à flux unidirectionnel doit faire l'objet de l'élaboration d'un cahier des charges ou de l'application des normes en vigueur (voir chapitre 5). Les problèmes les plus fréquemment rencontrés dans le domaine du flux unidirectionnel sont les fuites auxjoints d'étanchéité des filtres, les fuites dans la construction, un débit d'air non équilibré (en classe II) et une insuffisance d'équipements nécessaires au controle de l'intégrité du système de filtration ou à la surveillance à distance de ses performances.
La pressurisation des salles et le contrôle du mouvement d'air
L'introduction de la contamination aéroportée dans la salle propre est un problème souvent constaté et une bonne conception peut contribuer à la limiter. Cela peut arriver lorsque la contamination aéroportée est introduite suite à une mauvaise finition de la salle propre. Les imprécisions de la fabrication doivent être réduite au minimum et la salle mise en pression pour minimiser ou prévenir ce problème. La pressurisation des salles sera présentée ci-dessous.
L'introduction de la contamination puet aussi se produire arriver lors des déplacements du personnel, des équipements et des matières via des sas d'accès ou des zones de transfert mal conçus ; il peut s'agir de contamination aéroportée ou de surface.
Les salles propres de l'industrie pharmaceutique correspondent chacune à une étape de la production. Le produit et le conditionnement sont élaborés par des process différents, dans des salles différentes, et leur aboutissement dans la zone commune, pour le remplissage, la fermeture ou le scellage du conditionnement nécessite une augmentation des performances de maîtrise de la contamination. Dans ce cas, les meilleures spécifications qualitatives sont requises. Lorsque le produit va au marquage et au contrôle, des conditions d'ambiance moins rigoureuses sont prévues. Ces normes d'empoussièrement sont réalisées grâce au renouvellement d'air par de l'air propre et à l'utilisation de flux unidirectionnel dans les zones critiques.
Les normes sur les salles propres et sur les bonnes pratiques de production pharmaceutique imposent une pressurisation différenciée dans chaque salle, pour maintenir les paramètres de chaque salle propre. Ces pressions différentes ont pour objectif d'empêcher des passages d'air d'une salle moins propre à une salle plus propre, et ainsi d'éviter les transferts de contamination aéroportée.
L'expérience, dans une unité de production pharmaceutique complexe impliquant de nombreuses salles, démontre que la réalisation d'une suite de pressions relatives, et ensuite sa maintenance, est un des problèmes majeurs rencontré pendant la conception, la réception et l'utilisation des locaux.
Les différentes normes sur les salles propres s'accordent pour dimensionner la pression relative entre les locaux à 15 pascals (Pa). C'est un niveau facile à atteindre, à surveiller, et qui permet d'éviter les transferts de contamination. Il convient de prendre en considération que la pression relative de 15 pascals, recommandée par les normes, n'est qu'un moyen destiné à satisfaire un objectif. S'il n'est pas constaté de flux opposé d'air entre les locaux, alors la pression relative n'est pas importante.
Cependant, cet argument pourrait ne pas être compris, et donc accepté par les utilisateurs ou les Autorités Administratives de Tutelle.
Dans certaines salles propre, l'évacuation de l'air s'effectue dans une pièce adjacente via un sas d'accès ou une zone de transfert et ce corridor sera situé à deux niveaux de pression en dessous de la salle. Toutefois, cette surpression doit rester limitée en raison des caractéristiques de construction de l'enceinte et des possibilités des équipements de ventilation. Un exès de surpression peut entraîner un sifflement d'air fuyant par les portes ainsi que des difficultés dans leur ouverture et fermeture.
Les équipements de process qui intègrent plusieurs zones à pressions différentes peuvent être une source de problèmes. L'exemple d'application est le tunnel, dans lequel un produit est lavé, stérilisé et conditionné en passant d'une zone de préparation à celle du conditionnement aseptique. Les pressions relatives vont entraîner un flux d'air entre les deux zones du tunnel. Ce flux d'air peut
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perturber les caractéristiques de chauffage et donc l'éfficacité d'un four, créer des points chauds et endommager le tunnel. Les fluctuations de pressions relatives peuvent entraîner des variations dans le flux d'air, altérer l'efficacité du système et rendre complexe la validation de l'équipement.
L'intégration de zones à pressions relatives différenciées dans un tunnel implique la nécissité de prévoir des chicanes susceptibles de contrôler le flux d'air. Si ça n'est pas le cas, le surplus s'air sera soufflé dans la zone la plus propre. Un bon chicanage du flux d'air doit être complété d'une tolérance par excès du débit ; le calcul peut s'effectuer avec l'équation ci-dessous.
Deux méthodes existent pour la pressurisation des salles els unes par rapport aux autres et sont connues sous le nom de portes "fermées ou ouvertes". La méthode de la "porte ouverte" a été développée pour répondre au cas où l'installation d'un sas d'accès est peu pratique ou gènante, comme par exemple dans les hôpitaux. Un exemple d'application de la méthode "porte fermée" est donné dans la fig 3.6.
La quantité d'air soufflé dans chaque salle est celle qui est nécessaire à la dilution de la contamination ou, par excès, celle qui est nécessaire au refroidissement de l'ambiance. Les sorties d'air sont réglées pour donner la bonne pression relative. Cet ajustement peur s'effectuer soit manuellement soit automatiquement lorsque les registres motorisés sont régulés par la pression de la salle. L'avantage de la solution "portes fermées" est la simplicité et la probabilité que le fonctionnement présente peu de problèmes. Comme les débits d'air soufflé et repris dans chaque salle sont équilibrés, le transfert d'air entre locaux sera minimisé.
Il est nécessaire, comme nous l'avons précédemment montré, de s'assurer que la construction des salles est étanche, afin de minimiser les fuites. Cependant, il est impossible d'empecher les transferts d'air de la zone à la pression relative élevée vers celle dans la pression est inférieure. Il est possible de calculer le débit de fuite des trous ou ouvertures en appliquant la formule suivante :
Q = A x α√Δ P
où Q = débit d'air (m3/s) A = surface de fuite (m2) ΔP = pression relative (Pa) α = coefficient de perte (0.85)
Une bonne estimation des fuites par les portes peut etre calculée si les tolérances de construction sont spécifiées, mais la fuite rélle dépendra de la finition du travail et ne pourra etre vraiment connue que lors de la réception de la salle, c'est pourquoi il est sage de dimensionner la ventilation avec une capacité excédentaire.
L'inconvénient de la solution "portes fermées" est que le flux de surpression est insuffisant pour empecher le flux d'air inverse lors de l'ouverture de la porte. Un mouvement d'air va se produire à chaque ouverture ou fermeture de la porte et, si cette dernière reste ouverte, il se produira un mouvement d'air entre les deux pièces, alimenté par le soufflage d'air turbulent des diffuseurs. Cela peut etre significativement accru par une différence de température entre les deux pièces. Par exemple, une porte à double battant permettra un transfert de 0.19 m3/s dans les deux directions, lorsqu'il n'ya pas d'écart de température, et de 0.65m3/s avec une différence de 2°C. Pour éviter ce phénomène, un débit d'air minimum doit passer par la porte, lorsqu'elle est ouverte, en direction de la zone la moins propre et ainsi permettre de prémunir contre les éventuels mouvements d'air contraires.
Le débit d'air nécessaire, compte-tenu de ce qui précède, pour une porte simple (0.9 m x 2.05 m) et une porte double (1.4 m x 2.05 m) est donné par la courbe de la figure 3.7. Cette relation donne, pour des écarts de température compris entre 0 et 5°C, le débit d'air de surpression néessaire. Le débit nécessaire pour plusieurs portes dans une zone est proportionnel.
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Les figures 3.8 (a) à (c) sont des illustrations de la solution "portes ouvertes" appliquée à l'implantation de la figure 3.1. La figure 3.8 (a) nous montre le débit de fuite lorsque toutes les portes sont fermées, alors que les figures 3.8 (b) et (c) nous illustrent la fuite constatée lorsque chacune des deux portes de la zone de rempliisage est ouverte.
Il serait fastidieux de montrer l'effet de l'ouverture des autres portes de la zone. Cependant les calculs montrent que le flux d'air sera dans la bonne direction, du plus propre vers le moins propre. Cette solution pour contrôler le flux d'air entre zones a été mise au point par Peter Roberston, au sein du Building SServices Research Unit de l'Université de Glasgow.
Le débit d'air de surpression nécessaire à la mise en oeuvre d'un flux d'air dans la bonne direction est de 0.69 m3/h pour la salle de remplissage et de 0.63 m3/s pour le local de préparation. Ces débits sont ceux nécessaires au contrôle des flux d'air entre salles, mais ne tiennent aucun compte des besoins dus aux fuites par les parois ou pour la dilution de la contamination aéroportée. C'est pourquoi il est important de prévoir dès la conception des installations un minimum de débit d'air pour assurer le contrôle des flux d'air entre zones.
Ces débits d’air ont été calculés pour un écart de température de 2°C entre la zone de remplissage et les zones adjacentes, et de 1°C entre ces dernières et les autres. Les grilles qui permetent le passage continu d'un flux d'air stable lorsque les portes sont fermées sont des stabilisateurs de pression et elles doivent être réglées pour la pression relative demandée et dimensionnées pour le débit maximum.
On doit remarquer que les valeurs calculées pour cette étude sont probablement précises, mais il est difficile d'être certain de la pression de calculer le débit de fuite exact. Cependant ces valeurs seront suffisamment précises pour des applications pratiques. Un exemple de cette imprécision consiste à chercher le débit d'air entre le sas personnel et la zone de préparation des composants, lorsque la porte entre la zone de remplissage et le sas personnel est ouverte. Dans ce cas, il est possible qu'un flux inverse passe entre le sas personnel et le local de préparation des composants. Si cela se produit, ce sera d'une importance pratique limitée.
L'inconvénient de la solution des "portes ouvertes" réside dans le cas où il y a de nombreuses pièces et portes, alors il devient difficile de concevoir un système qui écarte tous risques de flux inverse.
Cependant, si le schéma des flux est simple, cette solution est viable. Dans le cas inverse, il est recommandé de consulter "Ventilation of Operating Departments - A Design Guide", qui peut être obtenu auprès du ministère Britannique de la Santé, Directorate of Works Operation, Euston towers, Londres.
Température et humidité relative
Les conditions à obtenir sont de 20°C et 40% +- 5%. Cependant, une humidité plus basse peut être nécessaire pour des produits sensibles tels que les poudres ; une humidité de 25%+-5% serait appropriée pour des produits particuliers. Des modifications de la température sèche peuvent être demandées pour des raisons d'économie ou de confort. Compte-tenu des conditions géographiques ou de la nature de la production, il n'est pas rare de voir la température varier entre 18°C et 22°C.
Niveaux d'éclairement
La plupart des fabrications pharmaceutiques stériles s'effectuent en lumière artificielle. La nature des taches visuelles exige habituellement un niveau d'éclairement compris entre 500 et 750 lux. Certains travaux peuvent demander un niveau d'éclairement supérieur mais ceux-ci sont réalisés localement. A ce niveau d'éclairement, la distinction des couleurs et l'ébouissement peuvent devenir des problèmes.
Le fait que les luminaires de salle propre soient étanches et affleurants rend difficile la maîtrise de l'ébouissement qui dépend principalement du niveau d'éclairement choisi. Les sources lumineuses doivent être sélectionnées pour permettre une distinction des couleurs aussi facile qu'avec la lumière du jour.
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Niveaux de bruits
Nombreux sont les équipements de fabrication dans l'indutrie pharmaceutique qui sont très bruyants, et le bruit généré par la ventilation s'y ajoute. Un niveau approximatif de 65 dBA à côté d'un flux unidirictionnel a été recommandé par certaines normes. Ce niveau est trop élevé et on recommandera de ne pas dépasser 60dBA lorsque les locaux sont inoccupés. Il est certain que certaines taches doivent être effectuées avec des niveaux plus bas et il appartient au concepteur de détecter ce type de besoin.
Considérations esthétiques
L'aspect visuel d'une salle propre est souvent oublié. La coîncidence d'un haut niveau d'éclairement et de parois blanches peut entraîner des effets "d'aveuglement neigeux". C'est pourquoi on devrait utiliser de la couleur et créer un environnement esthétique. La couleur peut être utilisée pour délimiter les salles propres suivant leurs classes d'empoussièrement.
Les proportions d'une salle propre peuvent influencer l'effet de profondeur et de volume. Un minimum de volume, et donc un plafond bas, est avantageux en termes de taux de brassage. Cependant, cette solution doit être examinée avec le plus grand soin dans le cas d'une très grande salle propre, en raison de ses conséquences inesthétiques.
• Construction, utilités et équipement
La construction des salles propres repose sur des techniques classiques et sur des composants préfabriqués conçus à cet effet. Quelle que soit la technique retenue, elle doit être le fruit d'un compromis efficace et approprié entre un idéal sous toutes ses formes et un projet réalisable dans le cadre des contraintes de coût et de délai.
De ce qui précède, on retiendra clairement que la qualité de la construction d'une salle propre dépend directement des fuites d'air, vers l'extérieur ou l'intérieur du local et que celles-ci doivent être évitées.
Les saillies et les fissures susceptibles se recueillir la contamination doivent être évitées dans les parois dont la qualité de revêtement de surface sera telle qu'elle ne génèrera pas de particules. Les portes et les fenêtres seront conçues pour ne pas présenter de nids à poussières et disposeront de finitions satisfaisantes aux points de raccordement.
Le système de conditionnement d'air, l'entretien et les utilités, l'équipement de fabrication doivent être intégrés à la construction de la zone. L'importance d'intégrer les filtres HEPA dans le plafond a été discuté précédement et on s'attachera à la même finition des équipements d'air repris et extrait. Les gaines d'air seront étanches et nettoyables. Les autres équipements d'entretien et d'utilité seront dotés de raccordements étanches dans la salle ou à l'appareil de fabrication.
Un aspect peu étudié consiste à prévoir l'organisation de la réparation ou du remplacement d'une machine de production. Les équipements de salle propre et de fabrication de l'indutrie pharmaceutique ont souvent besoin d'être réactualisés au goût du jour à chaque changement dans la production. La plupart de ces inévitables modifacations demandent une adaptation rapide et facile de l'alimentation électrique et de l'entretien mécanique et peuvent également entraîner des modifications d'implantation et de construction. La réservation des gaines techniques verticales dans les cloisons et l'organisation des accès pour l'entretien au-dessus de la salle propre peuvent permettre des interventions de maintenance plus faciles. L'implantation phusique sera rendue un peu plus difficile, mais l'utilisation d'éléments préfabriqués peut présenter des avantages.
Il est intéressant de comparer la conception des salles propres dans les industries micro-électronique et pharmaceutique. Dans l'indutrie micro-électronique, l'entretien des salles propres s'effectue grâce à des enclaves accessibles qui s'emboîtent dans les salles propres avec des cloisonnements adaptés à la maintenance des machines. Cette façon de faire permet d'opérer des entretiens conséquents ou des modifications d'équipement sans interrompre la propreté de la salle. Cependant, ce type de salle
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propre est difficile à mettre en oeuvre dans l'indutrie pharmaceutique où la tendance au morcellement des locaux et la nécessité de connecter les différentes phases de process installées dans des locaux séparés rendent impossible l'interposition de zones d'entretien. Cette constatation est générale, bien que certains cas particuliers permettent d'incorporer des zones techniques.
Enfin, tous les projets incluent virtuellement la nébuleuse étude de "flexibilité". Cependant, des spécifications telles qu'un faible niveau d'air extrait, le maintien d'une pression différentielle, l'organisation des mouvements de matière et de personnel, rendent improbable une flexibilité totale.
Un principe de conception est plus facilement adopté lorsqu'il permet de modifier, soit des locaux isolés, soit une suite de locaux, sans interrompre la propreté et donc la production, dans les locaux adjacents.
• Réception, qualification opérationnelle et validation
Concevoir et installer une salle propre pour l'industrie pharmaceutique est un travail complexe. Dès la fin des travaux, il est essentiel de vérifier les caractéristiques de l'ensemble des salles propres. Cette tâche va nécessairement impliquer le concepteur, l'installateur et l'utilisateur. Par souci de simplification, ce travail sera séparé en trois étapes : la réception, la qualification opérationnelle et la validation. Même si ces vérifications sont interdépendantes, il est plus simple de les aborder séparément.
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• Réception
Le processus de réception consiste à vérifier que tous les systèmes de contrôle de l'environnement sont achevés, puis que chaque composant fonctionne correctement et fournit la performance attendue.
Ces contrôles concernent principalement les équipements suivants :
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Ventilateurs et pompes•
Les commandes et les appreils de régulation•
Les débits d'air•
Les équilibrages de pression•
Les performances thermiques• Qualification opérationnelle
A partir du moment où chacun des composants de l'installation de climatisation fonctionne correctement, il est nécessaire de montrer que les conditions d'ambiance sont effectives dans la salle propre. Les tests s'effectueront dans la salle propre vide et parfois avec l'équipement de production déjà en place. De nombreux tests ne se réalisent qu'en salle propre et pouvent nécessiter les services d'une société spécialisée.
Les principaux contrôles à effectuer sont :
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Contôle de température et d'humidité dans des conditions simulées. On introduira dans la salledes charges fictives pour contrôler les performances.•
Calibrage de tous les indicateurs à surveiller tels que : -La sonde de débit d'air-La sonde de la régulation de pression -Les sondes de température
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L'integrité des filtres HEPA.•
Le comptage particulaire. Les salles inoccupées feront l'objet d'un comptage particulaire qui constatera que le nombre de particules en suspension est inférieur aux spécifications demandées. Ce contrôle sera réaliser au repos ou, suivant les engagements contractuels, avec la production en activité.•
Le contrôle des pressions relatives. Les pressions différentielles entre zones seront contrôlées.•
Le contrôle du sens des fuites d'air. Chaque porte sera ouverte, l'une après l'autre, et on vérifiera, à l'aide d'une fumée, le sens du mouvement d'air.Autres contrôles, moins fréquents, pouvant être effectués :
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Tests des mouvements d'air. Ils peuvent être visualisés par l'utilisation de fumées.Les vitesses d'air peuvent également être mésurées.
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Temps de décontamination. Celui-ci permet de déterminer le temps de dilution de la contamination dans une zone importante. Des particules de fumée sont émises dans l'ambiance et le temps nécessaire au retout à la classe de propreté est déterminé à l'aide d'un compteur de particules. A partir de ce temps de décontamination, on peut déduire le taux effectif de brassage.•
Validation
Enfin, lorsqu'il est constaté que l'installation fonctionne conformément au cahier des charges, il est nécessaire de vérifier que l'environnement réalisé convient aux besoins de la production pharmaceutique pour valider la salle propre. Parmi les contrôles réalisés, plusieurs sont identiques à ceux effectués pendant le contrôle de performances et le pharmacien effectuera, en plus, quelques contrôles sur le produit en cours de fabrication.
Pour satisfaire à certaines exigences d'assurance qualité, conformément aux Directives des GMP, il est nécessaire de valider la salle et d'établir les conditions réelles d'environnement en cours de production avec un niveau acceptable de contamination. Ces résultats serviront de "points de repère" et serviront à l'analyse d'une éventuelle défaillance qualitative de la production ou de son environnement. Le pharmacien peut également souhaiter réaliser une épreuve sur un lot de produits pour détecter d'éventuelles contaminations ou simuler, dans la zone de remlissage aseptique, l'effet d'un bouillon de culture dans le conteneur sur la qualité bactériologique du produit.
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Conclusions
L'objectif ultime de la construction d'une salle propre est d'élaborer un outil vital pour l'assurance qualité du produit, dans le respect des principes conntenus dans les bonnes pratiques de production pharmaceutique. Le résultat devrait permettre d'empecher le produit d'etre contaminé et ce dispositif devrait etre controlé en permanence par un système de monitoring.
L'installation et son utilisation doivent permettre de maitriser toute contamination en provenance du personnel, des matières premières, des produits semi-ouvrés, des produits finis ainsi que des services d'intervention, des machines de fabrication et des équipements. L'ensemble doit s'intégrer dans un cadre approprié de cout, de complexité et de longévité. Les directives à respecter et les contraintes de la conception à la construction du process sont complexes. C'est pourquoi il est impératiif que l'ensemble du process soit abordé avec méthode et organisation, de telle sorte que l'installation puisse etre réceptionnée, qualifiée dans ses performances et validée au regard de tous les impératifs, et pour une qualité satisfaisante de fabrication.
