Évaluation des effets indésirables des instillations endovésicales par BCG : implication potentielle de la souche utilisée ?

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ARTICLE ORIGINAL

Évaluation des effets indésirables des instillations endovésicales par BCG : implication potentielle de la souche utilisée ?

Evaluation of adverse events caused by intravesical BCG instillations: Has the strain used a potential implication?

S. Holz

^∗

, J.L. Sotorres Cabanillas , F. Legrand , J. Gilsoul , M. Pirson , T. Roumeguère

Départementd’urologie,hôpitalErasme—ULB,cliniquesuniversitairesdeBruxelles,routede Lennik,808,1070Bruxelles,Belgique

Rec¸ule2septembre2015;acceptéle9novembre2015 DisponiblesurInternetle17d´ecembre2015

MOTSCLÉS Cancerdevessienon musculo-invasif; SoucheBCG; Effetsindésirables

Résumé

Introduction.—LesinstillationsendovésicalesdeBCG représententuntraitementétablides tumeursvésicalesnonmusculo-invasivesàhautrisquederécidiveetdeprogression.Ellespré- sententunetoxicitéquenousavonssouhaitéévaluer ainsiquel’inﬂuencepotentiellede la souchedeBCGutiliséesurleseffetsindésirables.

Matérieletméthodes.—TouslesdossiersdespatientstraitésparBCGde1998à2012ontété analysésdefac¸onrétrospective.Lacompliancethérapeutique,lasoucheutiliséeainsiqueles complicationsduesautraitementontétécolligées.

Résultats.—Centquarante-sixpatientsontétéretenuspourl’analyseet140(95,9%)ontpu terminerleurs6instillationsd’induction.Autotal,30patients(20,6%)ontarrêtéletraitement pourcaused’effetsindésirablessurvenusdans80%descaslorsdel’inductionetdes2premiers cyclesd’entretien.Lasoucheutiliséesembleavoireuunimpactsigniﬁcatif:16patientssur42 (38,1%)traitésparlasoucheConnaught(Immucyst^®)et14patientssur104(13,5%)traitéspar lasoucheTice(Oncotice^®)ontdûarrêterletraitementparBCGàcaused’effetsindésirables (p<0,05)avecunrisquerelatifde2,83(IC95%:1,52—5,23).

∗Auteurcorrespondant.

Adressese-mail:serge.holz@ulb.ac.be(S.Holz),jose.luis.sotorres@ulb.ac.be(J.L.SotorresCabanillas),

francois.legrand@erasme.ulb.ac.be(F.Legrand),Jacques.gilsoul@erasme.ulb.ac.be(J.Gilsoul),michel.pirson@erasme.ulb.ac.be (M.Pirson),thierry.roumeguere@erasme.ulb.ac.be(T.Roumeguère).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.11.001

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Conclusion.—LeseffetsindésirablesliésauBCGapparaissentgénéralementendébutdetrai- tementetn’empêchentpasuntraitementd’entretien.L’implicationpotentielledelasouche deBCGutiliséedanslasurvenuedeceseffetsindésirablesestpeurapportéeetdevraitêtre évaluéedefac¸onprospective.

Niveaudepreuve.— 4.

KEYWORDS Nonmuscle-invasive bladdercancer;

BCGstrain;

Adverseevents

Summary

Introduction.—IntravesicalinstillationsofBCGrepresentanestablishedtreatmentofhigh-risk non-muscle-invasivebladdercancerbutalsocarryconsiderabletoxicity.Theaimofthiswork wastoidentifyadverseeffects,theirimpactonthetreatmentandthepossibleinvolvementof theBCGstrainused.

Materialandmethods.—Toevaluateadverseeventsintermsofincidence,severityandmoment ofoccurrence,weperformedaretrospectiveanalysisofallpatientstreatedwithBCGinour institutionfrom1998to2012.

Results.—Onehundredandforty-sixpatientswereretainedforanalysis,140(95.9%)finished theirfirstinductioncycle.Thirtypatients(20.6%)hadtostopthetreatmentbecauseofBCG- relatedadverseevents,80%ofwhichhappenedduringthefirst3BCGcycles(12instillations).

Thestrainusedmayhavehadasigniﬁcantimpact:16outof42patients(38.1%)treatedwith Connaught(Immucyst^®)and14outof104patients(13.5%)treatedwithTice(Oncotice^®)had tostoptreatmentbecauseofBCGrelatedadverseevents(P=0.0019)withanoddsratioof2.83 (IC95%:1.52—5.23).

Conclusion.—BCG-related adverseeventsgenerallyoccuratthebeginningofthetreatment andtherefore donot limitthe useofBCG maintenance therapy.Good instillation practice and,inourseries,theshiftfromConnaughttoTicestrainenabledtosigniﬁcantlyreduceBCG- relatedadverseeventsthroughtime.ThepotentialimplicationoftheBCGstrainusedshould beevaluatedinprospectivetrials.

Levelofevidence.— 4.

Introduction

Les instillations endovésicales du bacille de Calmette et Guérin(BCG)représententuntraitementétablidestumeurs vésicalesnon musculo-invasives (TVNIM) à haut risquede récidiveet deprogression(haut grade,stade T1oucarci- nomeinsitu[CIS])[1].Ce traitementprésentecependant unetoxiciténonnégligeable,allantdesymptômesirritatifs vésicauxàdesdegrésvariables,présentésparlaplupartdes patients,àdescasexceptionnelsdesepsispouvantmener au décès [2,3]. Cette toxicité peut entraîner l’arrêt pré- maturédutraitementaveccommeconséquenceuneperte potentielled’efﬁcacité[2,4].Nousnousproposonsderele- verlasurvenuedeseffetsindésirablesliésauxinstillations endovésicalesdeBCGdansnotreinstitutionetderechercher d’éventuelsfacteursfavorisants.

Matériel et méthodes

Après approbation par le comité d’éthique de l’hôpital Erasme—ULB, nous avons rétrospectivement revu les dos- siersdetouslespatientsprésentantuneTVNIMtraitéspar

instillationsdansnotrehôpitaldejanvier1998àdécembre 2012. Les critères d’exclusions suivants ont été retenus avantanalyse:

• les antécédents de néoplasie urothéliale musculo- invasive;

• lesantécédentsderadiothérapiepelvienne;

• lesantécédentsd’instillationsparBCG.

Lesfacteurssuivantsontétéenregistrés:

• l’âge;

• lesexe;

• legradetumoral;

• stadepathologique;

• laprésencedeCIS;

• lamultiplicitétumorale;

• l’instillationpostopératoireprécoced’amétycine(IPOP);

• lestatuttabagique;

• lasouchedeBCGutilisée;

• lenombredecuresparBCG.

Lestypes d’effetssecondaires ainsi que la période de survenueaucoursdutraitementontétérelevés.Leseffets secondaires ontparla suiteétéclassésselon laclassiﬁca- tiondécriteparSaintetal.[5]ainsiqueparlaterminologie

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deCommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsversion 4.03(CTCAE)[6].Larecherched’uneassociationéventuelle entrelasurvenued’effetssecondairesetcesdifférentsfac- teurs a été analysée par des tests de Khi²en utilisant le logicielMedcalcversion13.2.2pourWindows(MedcalcSoft- ware, Ostende, Belgique).Des valeurs de p<0,05ont été considéréescommestatistiquementsigniﬁcatives.Lesrésul- tats oncologiques indissociables de l’enregistrement des effetssecondairessontrapportéssuccinctement.

Schéma d’instillations classiquement adopté

Le schéma classique d’instillations de BCG adopté à l’hôpital Erasme devait comporter une phase d’induction classique de 6instillations (souche Connaught Immucyst- Sanoﬁ-Pasteur^® 81mgpourlapériode1998—2006ousouche Tice Oncotice-MSD^® 60mg pour la période 2006—2012), débutées2à6semainesaprèsrésectionendoscopiquetumo- rale ou re-résection éventuelle. Un contrôle cytologique etcystoscopique, associé à d’éventuellesbiopsies, devait être réalisé au décours du traitement d’induction. Si aucunetumeurn’étaitretrouvée,unschémad’instillations d’entretien était proposé à raison d’une instillation par semainependant3semainestousles3moispourunedurée maximalede3ans.Ils’agitd’unefréquencedemaintenance plusimportantequeleschémaduprotocoledeLammetal.

[4](3instillationshebdomadaires à3, 6,12, 18,24, 30et 36mois).

Résultats Patients retenus

Parmi les 200patients traités par BCG identiﬁés, 54patients ont été exclus de l’analyse (35pour anté- cédent d’instillations endovésicales de BCG, 11pour antécédent de néoplasie urothéliale musculo-invasive, 5pour antécédent de radiothérapie pelvienne, 1pour instillation de BCG par néphrostomie pour néoplasie uro- thélialedelavoieexcrétricesupérieureet2pourdonnées oncologiquesmanquantes).Centquarante-sixpatients ont ainsi été retenus pour l’analyse. Les caractéristiquesdes patientssontdécritesdansleTableau1.

Nombre d’instillations rec ¸ues et causes de l’arrêt

Le nombre de cyclesde BCG rec¸us ainsi que la cause de l’arrêt du traitement sont présentés dans le Tableau 2.

Parmi les146patients ayant commencéleurs instillations, 140 (95,9%) ontpu terminerl’induction de6instillations.

Les 6arrêts prématurés (repris dans la colonne C<1du Tableau2)sontliésà2atteintessystémiques(dont1décès), 2problèmes locaux (infections à répétition et hématurie associéàuneorchite),uneprogressionayantnécessitéune cystectomie prématurée et un patient perdu de vue. La catégorie«autre»correspondauxarrêtsdetraitementssur- venuslorsd’uneréponseoncologiquecomplèteenl’absence detoxicitésignificativeaprèsuneduréedetraitementjugée efficace au niveau oncologique et suffisamment longue,

Tableau1 Caractéristiquesdespatients(n=146).

Âge

Moyen—médian(extrêmes) 68—69(37—97) Sexe

Hommes 125(85,6%)

Femmes 21(14,4%)

Stadehistologique

Ta 14(9,6%)

Ta+CIS 7(4,8%)

T1 61(41,8%)

T1+CIS 41(28,1%)

CIS 23(15,7%)

Gradehistologique(OMS,1973)

G1 8(5,5%)

G2 19(13,0%)

G3 119(81,5%)

Gradehistologique(OMS,2004)

Bas 15(10,3%)

Haut 131(89,7%)

Nombredetumeurs

Unique 70(47,9%)

Multiple 53(36,3%)

CIS 23(15,8%)

Tailledelatumeur

>30mm 37(25,3%)

30mm 86(58,9%)

CIS 23(15,8%)

Récidives

Tumeurprimaire 94(64,4%)

>1récidive/an 34(23,3%)

1récidive/an 18(12,3%)

Tabagisme

Actif 63(43,2%)

Sevré 23(15,7%)

Jamais 59(40,4%)

Inconnu 1(0,7%)

IPOP 27(18,5%)

Re-résection 28(19,2%)

SouchedeBCG

Tice60mg 104(71,2%)

Connaught81mg 42(28,8%)

CIS:carcinomeinsitu;OMS:Organisationmondialedelasanté; IPOP:instillationpostopératoireprécoce.

indépendammentdesduréesd’entretienactuellementpré- conisées[1].Autotal,20,6%desarrêtssontliésauxeffets indésirables, dont 80% sont survenus lors des 3premiers cycles(12instillations).Parmilesarrêts,15,7%sont liésà unemauvaiseréponseoncologique, dont6,8% d’évolution versuneprogressiontumorale; 42patients (28,9%) seule- mentontrec¸uuntraitementparBCGpendantunepériode supérieureàunan.

(4)

Tableau2 Duréeetcausedel’arrêtdutraitementparBCG.

Cycled’arrêt C<1 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 Total

Causearrêt

Autre 0 23 9 12 15 7 12 1 0 79(54,1%)

Problèmelocal 2 1 7 7 3 2 0 0 0 22(15,1%)

Sepsis 2 0 2 1 0 0 0 0 0 5(3,4%)

Syndromegrippal 0 1 0 1 1 0 0 0 0 3(2,1%)

Récidive 0 3 7 2 1 0 0 0 0 13(8,9%)

Progression 1 5 2 2 0 0 0 0 0 10(6,8%)

Comorbidités 0 2 1 3 0 0 0 0 0 6(4,1%)

Décèsnonlié 0 1 1 0 0 0 0 0 0 2(1,4%)

Perdudevue 1 2 1 0 0 1 0 0 0 5(3,4%)

Encours 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1(0,7%)

Total(n) 6 44 74 102 122 132 144 145 146

Total(%) 4,1 30,1 50,7 69,9 83,6 90,4 98,6 99,3 100

Tableau3 EffetsindésirablesenfonctiondelasouchedeBCGutilisée.

Grade Total(n=146) Connaught(n=42) Tice(n=104)

Saintetal.[5] CTCAE[6] n(%) n(%) n(%)

IIB 2 Symptômesdecystitesévère

réfractaire

13(8,9%) 6(14,3%) 7(6,7%)

IIB 3 Hématuriemacroscopique

réfractaire

2(1,4%) 0(0,0%) 2(1,9%)

IIIB 3 Orchite 1(0,7%) 0(0,0%) 1(1,0%)

IIIA 3 Orchiteavechématurie

macroscopiqueréfractaire

1(0,7%) 1(2,4%) 0(0,0%)

IIIB 3 Syndromegrippalnécessitant

hospitalisation

3(2,1%) 1(2,4%) 2(1,9%) IIIB 3 Sténoseurétralerendantsondage

impossible

1(0,7%) 1(2,4%) 0(0,0%) IIIB 3 UHNbilatéralenécessitantgeste

endoscopique

1(0,7%) 1(2,4%) 0(0,0%) IIIB 3 Douleurinsupportablenécessitant

cystectomiepartielle

1(0,7%) 0(0,0%) 1(1,0%) IIIB 3 Fistulevésico-digestivenécessitant

gesteendoscopique

1(0,7%) 1(2,4%) 0(0,0%)

IIIB 3 UHNbilatéraleayantnécessité

réimplantation

1(0,7%) 1(2,4%) 0(0,0%)

IV 4 SepsisavecséjourUSIet

tri-thérapieanti-TBC

4(2,7%) 3(7,1%) 1(1,0%)

IV 5 Sepsisayantmenéaudécèsdu

patient

1(0,7%) 1(2,4%) 0(0,0%)

Total 30(20,5%) 16(38,1%) 14(13,5%)

UHN:urétérohydronéphrose;TBC:tuberculose;USI:unitédesoinsintensifs.

Types et gravité des complications

Comptetenu d’un manqued’évaluation systématique,lié au caractère rétrospectif de cette étude, les symptômes considérés comme légers rapportés par les patients et n’ayant pas inﬂuencé la prise en charge thérapeutique (grade1selonSaintetal.,[5]etCTCAE[6])n’ontpasétépris encompte.Trentepatients(20,6%)ontarrêtéleurtraite- mentsuiteàdeseffetsindésirablesrapportésauBCG.Pour

22patients(15,1%),ils’agissaitdeproblèmeslocauxetpour 8patients (5,5%) deproblèmessystémiquesreprisdans le Tableau3.

Facteurs inﬂuenc ¸ant la survenue de complications

Le seul facteur ayant un impact signiﬁcatif sur la survenue d’effets indésirables est l’utilisation de la souche

(5)

Connaught(khi²:p=0,0019).Seizepatientssur42(38,1%) traitéspar Connaughtet 14patients sur104 (13,5%)trai- tésparTiceont dûarrêterletraitement parBCGcompte tenud’effetsindésirablesreprisdansleTableau3.Lerisque relatif (RR) calculé lié à la souche est de 2,83 (IC 95%: 1,52—5,23).Sil’onneconsidèrequeleseffetsindésirables graves(grade≥4),cestauxpassentde19,0%aveclasouche Connaughtà1,9%aveclasoucheTiceavecunRRde9,90 (IC95%:2,19—44,72,khi²:p=0,0008).

Résultats oncologiques

Pour un suivi moyen de 49mois (IQR: 28—81) et un suivi médian de 56mois (2—181), la survie spéciﬁque globale à 5ans est de 89,3%. La survie sans récidive à 5ans est de45,3% pour lasouche Ticeetde69,2%pour lasouche Connaught.Lasurviesansprogressionà5ansestde81,6% pourlasoucheTiceetde71,7%pourlasoucheConnaught.

Celanereprésentepasunedifférencestatistiquementsigni- ﬁcative(analysemultivariée,LogRankTest).

Discussion

L’apparitiond’effetsindésirableslorsdutraitementd’une TVNIM n’est pas considérée comme unargument allant à l’encontredesschémasrecommandésd’entretienprolongé avecduBCGselonl’EuropeanAssociationofUrology(EAU) [1]. Afin delimiter ces complications, il est tout d’abord primordial de respecter les règles de bonne pratique: le sondage traumatique et la présence d’une hématu- rie macroscopique sont des contre-indications absolues à l’instillation de BCG [7]. Il est classique d’exclure une infectionurinairesymptomatiqueavantchaqueinstillation, mais une bactériurie asymptomatique ne représente pas unecontre-indicationàcesinstillations[8].L’administration concomitanted’antibiotiquesdirigéscontreleBCG(ofloxa- cine) [9] et/ou d’anti-inflammatoires peut également limiterleseffets indésirables[10].L’utilisationprophylac- tique d’un agent anti-cholinergique comme l’oxybutinine semble, par contre, favoriser l’apparition de troubles vésicaux de type irritatifs si on l’associe au BCG [11].

Lestauxdecomplicationsliéesauxinstillationsendovési- calesdeBCGrapportésdanslalittératuresonttrèsvariables [2—4]. Ceci peut être lié à une prise en compte subjec- tive del’apparition deces complications etde leurprise encharge.Dansnotresérie,20,6%despatientsontarrêté le traitement compte tenu des effets secondaires. Nous avonsobservé que lasurvenue d’événements indésirables diminuaitdefac¸onimportanteaprèsles12premièresinstil- lations.Dans80%descas,eneffet,leseffetsindésirables ayantentraînél’arrêtdutraitementsontsurvenuslorsdes 3premierscyclesdeBCG.Malgréunschémademaintenance plusintensif,nosrésultatssontplutôtfavorables,comparés à l’étude prospective randomisée du Southwest Oncology Group (SWOG)qui,en2000, rapportaitseulement16% de patientsayantterminélescyclesdeBCG(Connaught81mg) prévus, avec 25% de toxicité de grade 3et plus [4]. Les étudesplusrécentes,parcontre,faisaientétatdetauxbien inférieursd’interruptiondutraitement.L’EORTCrapportait, en2014,auxalentours de7%d’arrêtsdetraitementpour

caused’effetsindésirablesetcelaindépendammentdela doseinstillée (dose totale versusuntiers dedose avecla soucheTice)oudeladurée(1anversus3ans),sanscompro- mettrelaréponse oncologiqueau traitement.Cependant, très peude patients avaientrec¸u une maintenance supé- rieure àun an dans cette étude,sans explication fournie [2].

Dansnotre expérience,le changementdelasouchede BCG utilisée (Connaught 81mg vers Tice 60mg) a permis une réduction significative des effets secondaires locaux ainsiquedescomplicationssystémiquesgraves.Lesdiverses souches de BCG diffèrent génétiquement en fonction du momentoùellesontété prélevéesdelasouche BCGPas- teur originale. Les deux souches Tice et Connaught sont touteslesdeuxdesreprésentantesdebranchestardives.Les différencesgénétiquesprovoquentdes réactions immuno- gènesetindésirablesvariablesquiontsurtoutétéévaluées danslecadredevaccinationsantituberculeusesainsiquesur modèlesanimaux. Desdifférencespeuventêtre marquées maislesrésultatssontdivergentsetnonconstants[12].Les publicationscomparantdirectement lesinstillationsendo- vésicalesdes2souchessont rares,ets’intéressentsurtout auxrésultats oncologiques.Une étudeprospective rando- miséepubliéeen2014,impliquantunnombrerelativement faibledepatients(n=142) etsans traitementd’entretien administré, ne retrouvait aucune différence significative danslasurvenued’effetsindésirablesentreles2souches, avecnéanmoins 28% d’effets indésirables pour la souche Connaughtet42% pourla souche Tice.Au niveauoncolo- gique,ilsretrouvaientuneefficacitésupérieuredelasouche Connaught,avec26%derécidiveset5,9%deprogressions à5ans comparéesaux 52% derécidiveset12,1% depro- gressionsaveclasoucheTice[13].Nosrésultats,bienque rétrospectifsetincluantdespatientsayant bénéficiéd’un schémad’entretien,sontcomparablesentermesderécidive à5ans(30,8%pourla soucheConnaughtet54,7%pourla soucheTice)maismoinsfavorablesentermesdeprogression (28,3%pourlasouche Connaughtet18,4%pour lasouche Tice).

Nosrésultatspourraientpartiellementêtreexpliquéspar le fait que les patients traités par la souche Connaught représententunecohorteplusancienne,lechangementde souche Connaught versla souche Tice ayant eulieu dans notre institution en 2006. Il est cependant important de préciserquelapréventiond’effetssecondairesn’apasété modiﬁéesurl’ensembledelapérioded’étudeconsidérée.

Plus précisément, à aucun moment, un éventuel traite- mentpréventifparquinolonesn’aétépréconisé.Lestaux d’effetsindésirablesrapportésparlesétudesplusrécentes [2,14,15]sont inférieursàceuxrapportésdans desétudes plusanciennes[4,16—18], indépendammentdela souche, Connaught[4,16]ouTice [2,14,17],utilisée. Lesrésultats que nous présentons doivent évidemment être considé- résdans leslimites inhérentes à une étude rétrospective dedeuxcohorteshistoriquesconsécutivesavecsurtoutun faible nombre de patients (n=42) traités par la souche Connaughtde1998à 2006. Nosrésultats peuvent doncau mieux être considérés comme générant des hypothèses.

L’améliorationdes résultatsavecletempspourraient sim- plement être expliquée par une meilleure maîtrise des mesuresde bonnepratique des instillationsendovésicales deBCG.

(6)

Conclusions

Lesinstillations endovésicales de BCGsont un traitement efficaceetreconnu de1^re intentiondanslescancersvési- caux non musculo-invasifs à haut risque de récidive et de progression. Grâce au respect des recommandations de bonne pratique, les risques et la sévérité des effets secondaires rapportés sont en constante régression. La majorité des effets indésirables surviennent en début de traitementetn’empêchentgénéralementpasuntraitement d’entretien. Dans notre série, le nombre d’effets indési- rablesetd’effetsindésirablessévèresaétéréduitdefaçon significative au cours du temps, potentiellementsuite au changementde la souche Connaught (Immucyst^®) vers la soucheTice(Oncotice^®).Cesobservationsdevraientdonner lieuàuneétudecomparativeprospectivedechaquesouche utilisée.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

Références

[1]Babjuk M,Burger M, Zigeuner R, Shariat SF, vanRhijn BW, Compérat E, et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma ofthe bladder: update 2013. EurUrol 2013;64(4):639—53.

[2]BrausiM,OddensJ,SylvesterR,BonoA,vandeBeekC,van AndelG,etal.SideeffectsofbacillusCalmette-Guérin(BCG) inthetreatmentofintermediate-andhigh-riskTa,T1papillary carcinomaofthebladder:resultsoftheEORTCgenito-urinary cancersgrouprandomisedphase3studycomparingone-third dosewithfulldoseand1yearwith3yearsofmaintenanceBCG.

EurUrol2014;65(1):69—70.

[3]Koya MP, Simon MA, Soloway MS. Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder. J Urol 2006;175(6):2004—10.

[4]Lamm DL,BlumensteinBA,CrissmanJD, MontieJE, Gottes- manJE,LoweBA,etal.MaintenancebacillusCalmette-Guérin immunotherapyforrecurrentTA,T1andcarcinomainsitutran- sitionalcellcarcinomaofthebladder:arandomizedSouthwest OncologyGroupStudy.JUrol2000;163(4):1124—9.

[5]SaintF,IraniJ,PatardJJ,SalomonL, HoznekA,Zammattio S,etal.TolerabilityofbacilleCalmette-Guérinmaintenance therapy for superﬁcial bladder cancer. Urology 2001;57(5):

883—8.

[6]U.S.departmentofhealthandhumanservices.Commonter- minology criteria for adverse events (CTCAE) v 4.03; 2010 http://ctep.cancer.gov//reporting/ctc.html.

[7]Neuzillet Y, Lebret T. Bladder tumour treatment: the real BCG deﬁnitive contra-indications. Prog Urol 2010;20(Suppl.

1):S41—5.

[8]HerrHW.IntravesicalbacilleCalmette-Guérineradicatesbac- teriuriainantibiotic-naïve bladdercancerpatients.EurUrol 2013;63(5):832—5.

[9]ColombelM,SaintF,ChopinD,MalavaudB,NicolasL,Risch- mannP.Theeffectofoﬂoxacin onbacillusCalmette-Guérin inducedtoxicityinpatientswithsuperﬁcialbladder cancer:

resultsofa randomized,prospective,double-blind, placebo controlled,multicenterstudy.JUrol2006;176(3):935—9.

[10]NeuzilletY,RouprêtM,WallerandH,PignotG,LarréS,Irani J,etal.Diagnosisandmanagementofadverseeventsoccu- ringduringBCGtherapyfornon-muscleinvasivebladdercancer (NMIBC):reviewoftheCancerCommitteeoftheFrenchAsso- ciationofUrology.ProgUrol2012;22(16):989—98.

[11]Johnson MH, Nepple KG, Peck V, Trinkaus K, Klim A, Sandhu GS, et al. Randomized controlled trial of oxybuty- nin extended release versus placebo for urinary symptoms duringintravesicalbacillusCalmette-Guérintreatment.JUrol 2013;189(4):1268—74.

[12]GanC,MostaﬁdH,KhanMS,LewisDJ.BCGimmunotherapyfor bladdercancer–theeffectsofsubstraindifferences.NatRev Urol2013;10(10):580—8.

[13]RentschCA,BirkhäuserFD,BiotC,GsponerJR,BisiauxA,Wet- terauerC,etal. BacillusCalmette-Guérin straindifferences haveanimpactonclinicaloutcomeinbladdercancerimmu- notherapy.EurUrol2014;66(4):677—88.

[14]OddensJ,BrausiM,SylvesterR,BonoA,VandeBeekC,Van AndelG, et al.Final resultsofanEORTC-GU cancersgroup randomizedstudyofmaintenancebacillusCalmette-Guérinin intermediate-andhigh-riskTa,T1papillarycarcinomaofthe urinarybladder: one-third dose versus fulldose and 1year versus3yearsofmaintenance.EurUrol2013;63(3):462—72.

[15]Witjes JA, Palou J, Sloway M, Lamm D, Kamat AM, Brausi M, et al. Current clinical practice gaps in the treatmen of intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer(NMIBC)withemphasisontheuseofbacillusCalmette- Guérin(BCG):resultsofaninternationalindividualpatientdata survey(IPDS).BJUInt2013;112(6):742—50.

[16]Fernandez-GomezJ,MaderoR,SolsonaE,UndaM,Martinez- Pi˜neiroL, GonzalezM,et al. Predicting nonmuscleinvasive bladdercancerrecurrence and progressioninpatientstrea- tedwithbacillusCalmette-Guérin:theCUETOscoringmodel.

JUrol2009;182(5):2195—203.

[17]vander Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, HoeltlW, Bono AV. Maintenance bacillus Calmette-Guérin for Ta T1 bladder tumors is not associated with increased toxicity:

resultsfromaEuropeanOrganisationforResearchandTreat- mentofCancerGenito-UrinaryGroupPhaseIIITrial.EurUrol 2003;44(4):429—34.

[18]BöhleA,JochamD,Bock PR.IntravesicalbacillusCalmette- Guérinversusmitomycin Cfor superﬁcial bladdercancer: a formalmeta-analysisofcomparativestudiesonrecurrenceand toxicity.JUrol2003;169(1):90.