• Aucun résultat trouvé

A penalized likelihood approach for arbitrarily censored and truncated data: application to age-specific incidence of dementia.

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Partager "A penalized likelihood approach for arbitrarily censored and truncated data: application to age-specific incidence of dementia."

Copied!
30
0
0

Texte intégral

(1)A penalized likelihood approach for arbitrarily censored and truncated data: application to age-specific incidence of dementia. Pierre Joly, Daniel Commenges, Luc Letenneur. To cite this version: Pierre Joly, Daniel Commenges, Luc Letenneur. A penalized likelihood approach for arbitrarily censored and truncated data: application to age-specific incidence of dementia.. Biometrics, Wiley, 1998, 54 (1), pp.185-94. �inserm-00182453�. HAL Id: inserm-00182453 https://www.hal.inserm.fr/inserm-00182453 Submitted on 26 Oct 2007. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2) HAL author manuscript Biometrics 1998;54(1):185-94.  

(3)       ! " $#%& '  ( HAL author manuscript. )*+,-  #.'/01#2 3#% 4567 801#% 9  #2 ;: =<>*+?) $@AB C C)D6EF ,#. . inserm-00182453, version 1. GIHKJMLNLNJPO&QAR-SUTWVXZY.H[JM\1]Q?^5^`_,ab_cT.R0d.eR1_IfC_,aa7_,gh i aAc+_,h^ gj=kZkl gY.HKm-JnLpoNHKq.JAr s2Jut vZLps2JwXZdyxzi{i |~}' T+L€d2JRAJMr vc+XZH[‚-Y%Xƒq kkZl'„  t vZLps2JwXZdyx`]JMs2J~x)T% .L€XZY.e~J 3f Jw\†‡ kk'ˆ‰Š‰„‹‰„ ||Œ' =XŽx†7‡ kk-ˆ‰Š‰ ’‘‘E| k  l _6“8”•XZH–\ †VAXZY.H[JM\—j˜]v””ŠJMY2‚JMo™švZLps2J>X›dyx)jœH[Y.o{JnLp”jŸž L ]v›LpLNJMo{¡¢vY.s.H[Y2‚‹XZd+q€£.vZLP†IVAX›Y.H[JM\3]QP^5^¤_,aAbP_c Qe~q€vZšWJML  ‰yT  ll'„. ¥.

(4) ¦)§1¨©¨!ª+«¬. HAL author manuscript inserm-00182453, version 1. ­ ®°¯,±®M²w³µ´w¶¸·+¹—ºw³¢±®n²>³ ´w®»½¼9º>®¾¶¸¼µ³¿Àºw³µÁÂÁŽÂ´œÃMÄ ¶ÅÁ>Æ1· Ç>È ÉM¶œÉ€Â´w²ŽÂp¹9Â3Ê>È$³µ· ³ Á˹—¶ÅÁwÆ ®¾Áw´¸ÃÌÈ$¶ÅƾºË¹À¼ ³µÁ>·$®¾È ¶¸Á>ÆÌÂÁw²7´¸³ »Í¹)¹—È$Ç>Á>¼µÂ€¹—¶¸®¾ÁÎ%Ï)º>³µÈ$³¶¸·ÂÁ>³ ³µ²»Ð®¾È)±³¹—º>®n²>·)¿Àº>¶¸¼9º ¼µÂÁ̼ ¼µ®¾±±®M²ŽÂp¹—³À±®È ³¼µ®¾±Ê>´Å³8¯ ®¾Ñ>·$³µÈ ÉÂp¹—¶Å®Á· ¼9ºw³µ±³µ·µÒw¶ÅÁËɾ®¾´œÉn¶ÅÁ>Æ6ƾ³µÁw³µÈ—€´½¼ ³µÁMÓ ·$®¾È ¶¸Á>ÆCÂÁ>²¹—È$Ç>Á>¼µÂ€¹—¶¸®¾ÁÎ ÔÕÁ?²w²>¶¸¹ ¶Å®¾Á¶œ¹;¶Å·3¶¸±ʽ®¾È ¹9ÂÁ˹3¶¸Á±Â€Á~óµÊ>¶¸²>³µ±¶Å®´Å®¾Æ¾¶¸¼°Â´ ÂÊwÊ>´Å¶¸¼°Â€¹ ¶Å®¾Á>·'¹—®;º>Â{ɳÀÂ3· ±®M®€¹—ºI³ ·$¹—¶¸±Âp¹—³¢®»Ž¹ º>³)ºŽÂĵÂÈ ²I»ÐÇwÁ>¼ ¹ ¶Å®¾ÁÎ&Ö׳)·$º>®{¿’¹ ºŽÂ€¹ ¹ º>³Ê½³µÁŽÂ€´Å¶ÅÄ ³µ²u´¸¶Å؀³µ´Å¶¸º>®n®M²?ÂÊ>ÊwÈ ®Ë¼9ºÙƶ¸É¾³ ·,·$®¾´ÅÇw¹ ¶Å®¾ÁP¹—®7¹—º>³ · ³Ê>È$®¾Ñ>´Å³ ±· ÎÏ)º>³ ·$®¾´ÅÇw¹ ¶Å®¾Á?®»¢¹ º>³Ì±Âp¯M¶Å±IÇw±Ú®»)¹—ºw³Ê½³µÁŽÂ´¸¶ÅÄ ³µ²×´¸¶Å؀³µ´Å¶¸º>®n®M²P¶Å·ÂÊ>ÊwÈ ®°¯M¶Å±€¹—³ ²×®¾ÁÙ ю€· ¶Å·®»· Ê>´¸¶ÅÁ>³ ·µÎÏ)º>³·$±®n®¹ º>¶ÅÁ>ÆÊ>Âȗ±³ ¹ ³µÈ¶Å·³ ·$¹—¶¸±Âp¹—³µ²?Ç>·$¶ÅÁ>Æ7ÂÊ>Ê>È$®°¯w¶¸±Âp¹—³ ¼ È ®¾·$· ÓÛɀ´¸¶Å²ŽÂp¹—¶Å®ÁÜ-¼µ®¾ÁMݎ²>³µÁw¼µ³Ñ>ÂÁ>²>·6¼°ÂÁћ³ ƾ¶œÉ¾³ ÁÎÞß·$¶Å±IÇ>´Å€¹—¶¸®¾Á·$¹ Ç>²wÃP·$º>®{¿À· ¹ ºŽÂ€¹1¹ º>¶Å·1ÂÊ>Ê>È$®Ë¼9ºƾ¶œÉ¾³ ·3ћ³¹ ¹ ³µÈ3È$³µ· Çw´¸¹—·¹—ºŽÂ€ÁA¹—º>³I·$±®n®¹ º>³µ²à³µ´¸· ®¾ÁMÓÛÞ3´¸³µÁ7³µ· Ó ¹ ¶Å±€¹—®¾È Î3Ö׳IÂÊ>Ê>´œÃ7¹ º>¶Å·;±³ ¹ º>®M²7¹—®Ì¹—ºw³ ÂÁŽÂ´œÃM·$¶Å·3®€»W²>€¹9»ÐÈ$®¾±áÂÌ´ÅÂÈ Æ³I¼µ®¾ºw®¾È$¹ · ¹—Ç>²wÃI®¾Á ¼µ³µÈ$³µÑ>È Â´ŽÂƳµ¶ÅÁwÆ>Î+Ï)º>³ÂƳÓÕ·$ʛ³ ¼µ¶œÝŽ¼¢¶ÅÁw¼µ¶Å²w³µÁ>¼ ³)®»Z²w³µ±³µÁ˹—¶ÅÂ3¶Å·2³ ·$¹—¶¸±Âp¹—³µ² ÂÁw²È$¶Å·$ؐ»K¼ ¹ ®¾È ·À®»y²>³ ±³ Á~¹ ¶˜Â,·$¹ Ç>²>¶¸³µ²Î 7â ãËäuå æƒç€è&éêëì>íËì>çpè’îÕï&ð&ñòNóKæ½ð%ô'õ.ãMð'ìŽöKóKíËãnèUöKóK÷ƒãnö[óKø'ææ-è%ô'éµõ+öKóKð&ãƒôò{çpï&ð-ù ñ¾ìwò{óKæ½ð%ô2óKð›ò{ã~ç{ú>ìŽö˜ù9ñ¾ãnð&éµæƒçpó[ð'û'ô&õ&çNæƒõ.æ½ç{òNóÐæ½ð&ì>ö¢ø&ìwíËì>çpèyéü. ý.

(5) þ. ÿ.

(6)  . HAL author manuscript inserm-00182453, version 1. Ï)º>³ÂÁŽÂ´œÃn· ¶Å·®»¢· Ç>È ÉM¶œÉ€Â´%²ŽÂ€¹9ÂC¹9Â؀³µ· Â7Ê>È$®¾±¶¸Á>³µÁ˹6È ®´Å³ ¶ÅÁ?³µÊ>¶¸²>³µ±¶Å®´Å®¾ÆÃΐÏ)º>³ ±®M²w³µ´1®€» ¼9º>®¶Å¼µ³»Ð®¾È±ÂÁËÁÂÊ>Ê>´¸¶Å¼°Âp¹—¶Å®Á>·¶¸·­®{¯•±®n²>³µ´ ¥ý ¿Àº>¶¸¼9ºE´¸´Å®{¿À· ³ ·$¹—¶¸±Âp¹—¶Å®Á‹®€»3¹—º>³7È ³ ´˜Â€¹ ¶¸É¾³È ¶¸· Ø~·¿À¶œ¹—º>®Çw¹±ÂØ~¶ÅÁwÆ×ʎÂÈ Â±³ ¹—È$¶Å¼CºËÃnʛ®¹ º>³µ·$³µ·®¾Á ¹ º>³3ю·$³µ´¸¶ÅÁ>³0ºŽÂÄ°Â€È ²»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾ÁÎ2Ö ¶œ¹—º¹ º>¶Å·W±®n²>³µ´[Ò~ћ®¹ ºÈ ¶¸Æ¾ºË¹¼ ³µÁ>·$®¾È ¶¸Á>Æ ÂÁ>²Ì´¸³ »Í¹ ¹ È Ç>Á>¼µÂ€¹—¶¸®¾ÁA¼µÂÁP³°Â·$¶Å´¸Ãѽ³,ºŽÂÁ>²w´Å³µ²ZÎ ®{¿³ɾ³µÈ¹—ºw³µÈ ³ Â€È ³ ¹Õ¿W®C´Å¶Å±¶¸¹—€¹—¶¸®¾Á>· ±®¾È ³ ¼ ®¾±Êw´Å³¯ ®¾Ñ>·$³µÈ ÉÂp¹—¶Å®Á,· ¼9º>³ ±³ ·W¼µÂÁ>Á>®¹2ћ³¢¹ È ³°Âp¹—³µ²ZÜ~¹ º>¶Å·%€Ê>Ê>È ®¾Â¼9º ²>®M³ ·.Á>®¹2Ãn¶¸³µ´Å² Â,· ±®n®¹—ºC³µ· ¹—¶¸±Â€¹ ³3®»y¹—º>³ºŽÂĵÂÈ ²»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾ÁÎ Ï)º>³ È ³ ÂÈ$³I±®È ³I€Á>²±®È ³ ¶¸Á>·$¹—ÂÁ>¼ ³µ·3¿Àº>³ È ³,¼µ®±Ê>´¸³¯7®¾Ñ>·$³µÈ ÉÂp¹—¶Å®Á· ¼9º>³ ±³ · ºŽÂ°É³¹ ®ѽ³¹ È ³µÂ€¹—³ ²Î2ÔÕÁÈ$³µÆ¾¶¸·$¹ ³µÈ · Ò˹—º>³®¾Ñ>·$³µÈ$ɀ€¹ ¶Å®¾Áw·WÂ€È ³È ¶Åƺ~¹.¹ È Ç>Áw¼°Â€¹ ³µ²Ñ½³µ¼µÂÇ>·$³ ¼µÂ· ³ ·ÂÈ$³È ³ ƾ¶Å· ¹—³µÈ$³µ²z€¹7ÂÙ¼µ³µÈ ¹9¶¸Á ²ŽÂ€¹—³P¶œ»IÂÁw² ®Á>´¸Ã•¶œ»¹—º>³à ºŽÂ°É¾³?²>³ ɳµ´Å®ʛ³ ² ¹ º>³Ì²>¶¸· ³°Â€· ³Ìѽ³ »Ð®¾È$³¹—º>€¹,²ŽÂ€¹ ³ 'ÂƾÂØ®¾· !Ò ¢ÂÈ$ȗ# " ÂÁw% ² $3'³ &;È Çw¹$¹—®¾´ÅÂwÒ ¥ )(( ÎÔÕÁ ¼ ®¾º>®¾È ¹)·$¹ Ç>²>¶Å³ ·µÒM¶¸¹¢®€»Í¹—³µÁº>ÂÊ>ʽ³µÁ>·¢¹ ºŽÂ€¹¹ º>³µÈ$³ÂÈ ³1· Ç>¼ ¼µ³µ·$· ¶œÉ¾³;Én¶Å· ¶œ¹—·)€Á>²Ì¹—º>³0¹—¶Å±³ ¹ º>³ ³ ɾ³ Á˹I®»W¶ÅÁ˹—³ È ³ ·$¹6®M¼ ¼µÇ>È$È ³ ²×¶Å·;®Á>´¸ÃØnÁw®N¿ÀÁ?¹—®´Å¶¸³Iћ³¹Õ¿³ ³µÁ×¹Õ¿W®CÉM¶¸· ¶œ¹—· ;¹ º>¶Å· Ê>È$®M²wÇ>¼µ³ ·1¶ÅÁ˹ ³µÈ$ɀ´'¼ ³µÁ>·$®¾È ³ ²²ŽÂ€¹9ÂM

(7) Î *%È$³ ɀ´¸³µÁ˹3¼µÂ· ³ ·3®».²>¶Å·$³°Â·$³ ¼µÂÁAѽ³6Én¶Å³¿³ ² ·0´Å³»Í¹1¼ ³µÁ>·$®¾È ³ ²?®Ñ>· ³ È$ɀ€¹—¶¸®¾Á>· ,Î +Ž®¾È0´Ŵ-¹—ºw³µ· ³,·$¶¸¹ ǎ€¹—¶¸®¾Á>·À¿³ Á>³µ³ ²±®¾È$³Æ³µÁ>³ ȗ´ ¹ ®M®¾´¸·¹—º>ÂÁ¹ º>³­®°¯C±®n²>³ ´–Î *y³¹—®  ¥ ). ÊwÈ ®¾Ê½®¾· ³ ²¹ º>³;Á>®¾ÁnÓÕʎÂÈ Â±³ ¹—È$¶Å¼0±Âp¯M¶¸±IÇ>±ß´Å¶¸Ø³µ´¸¶Åº>®n®n²³µ· ¹—¶¸±Â€¹ ®¾È K/ à *10-2  ®»)¹ º>³·$Ç>È$Én¶¸É€Â´.»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾Á»Ð®È ¶ÅÁ˹ ³µÈ$ɀ´%¼ ³µÁ>·$®¾È ³ ²Ù²ŽÂ€¹9Â7ÂÁ>²uÏ&Ç>È$ÁnÑwÇ>´Å´  ¥ )3 ³8¯M¹ ³µÁ>²w³µ²U¶¸¹6¹—®ÂÈ Ñ>¶œ¹—È ÂÈ ¶¸´¸ÃA¼ ³µÁ>·$®¾È ³ ²UÂÁ>²×¹ È Ç>Áw¼°Â€¹ ³µ²Ù²ŽÂ€¹—Âw4 Î ++¶ÅÁwسµ´¸·$¹ ³µ¶ÅÁ  ¥ (3 5 Ò ++¶¸Á>س ´Å·$¹ ³µ¶¸Á6Ò 07®n®¾È ³ÂÁ>8 ² 7M¼9ºw®M³ Áw»Ð³µ´¸9 ²  ¥ ). Ò¢Ï&Ç:Ò 07³ Á>ÆUÂÁ>8 ² *yÂÆËÂÁ>®  ¥ . ²>³ ɳµ´Å®ʛ³ ²²>¶¸· ¼ È ³ ¹ ³,Ê>È ®ʛ®¾È ¹—¶¸®¾ÁŽÂ´&ºŽÂĵÂÈ ²>·±®M²w³µ´Å·0»Ð®¾È3· Çw¼9º×¼°Â€· ³µ·Ç>·$¶ÅÁ>Æ ¹ º>³»ÐÇw´Å´%´Å¶¸Ø³µ´¸¶Åº>®n®n²A±ÂN¯w¶¸±¶¸Äµ³ ²?ÑËÃP¹—ºw³ 210 ´¸Æ¾®¾È ¶œ¹—º>±áÂÁ>²Þ1´Å¶¸®¾Ç>±áÂÁ>²U­®¾±,Ó ±³µÁ>Ƴµ·  ;¥ 3 Ê>È ®¾Ê½®¾·$³µ²ÂÁ³¯n¹—³ Á>· ¶¸®¾Á?®»%¹—º>³,Ê>È$®¾Ê½®¾È$¹ ¶Å®¾ÁŽÂ€´yºŽÂ€Ä°ÂÈ$²>·;±®n²>³ ´+¶ÅÁ ¼ ®¾Á˹—¶ÅÁ~Ç>®Ç>·)¹—¶Å±³Î ..

(8) HAL author manuscript inserm-00182453, version 1. )Ï º>³ · ³1±³ ¹ º>®n²>·%ÂÈ ³ÀÇ>·$³ »ÐÇ>´>»Ð®È.³µ·$¹ ¶Å±€¹—¶¸Á>Æ3¹—ºw³·$Ç>È$Én¶œÉ€´>»ÐÇ>Á>¼ ¹ ¶Å®¾Á Ñ>ÇM¹WÁw®¹.¹—º>³ ºŽÂ€Ä°ÂÈ$²7»ÐÇ>Á>¼¹—¶¸®¾ÁÎ=Þ1Á³ ·$¹ ¶Å±€¹—³ ²7ºŽÂ€Ä°ÂÈ$²7»ÐÇ>Á>¼¹—¶¸®¾Á7¶¸·À®»Í¹—³ ÁAÂÁ¶Å±ʛ®È$¹9€Á~¹ÀÈ$³µ·$Ç>´¸¹ ¶¸Á7³ Ê>¶Å²>³ ±¶¸®¾´Å®ÆþÎ=ÔÕÁʎ€È$¹—¶¸¼µÇ>´ÅÂȵҎ¶œ».ÂƳºŽÂ€·0ѽ³µ³ ÁA¼9º>®¾·$³µÁ·¹—º>³¹—¶¸±³·$¼°Â´¸³Ҏ¹—º>³ ºŽÂ€Ä°ÂÈ$²»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾ÁC¶Å·)¹—ºw³€ƾ³ÓÛ· ʽ³µ¼µ¶œÝŽ¼¶ÅÁ>¼ ¶Å²>³ Á>¼µ³®»y¹—º>³²>¶¸· ³µÂ· ³€Î¢­º>®n®¾·$¶ÅÁ>ÆÂƾ³Â· ¹ º>³¹—¶¸±³=· ¼µÂ´Å³ƾ³µÁ>³ ȗ´¸´¸Ã¼ È ³°Âp¹—³µ·.´¸³ »Í¹y¹—È ÇwÁ>¼°Â€¹ ³µ²,²ŽÂp¹9Â;ÂÁ>² ³µ·$¹ ¶Å±€¹—¶¸®¾Á ®€»Ž¹—º>³)€ƾ³Ó ·$ʛ³ ¼µ¶¸Ý>¼¶¸Á>¼µ¶¸²>³µÁw¼µ³)¶Å·.±®¾· ¹%®»Í¹—³ Á²>®Á>³ÀÇ>· ¶¸Á>Æ;¹—º>³Àʽ³µÈ ·$®¾ÁMӖþ³°Â€È ·%±³¹—º>®n<² È$³µ·$´Å®{¿ ÂÁw=² $;Â°Ã¾Ò ¥ )( ÎWÔÕÁ7¹ º>¶Å·±³¹—º>®n²Ò>¹ º>³·$±®n®¹ º>¶ÅÁ>Æ ¼ ®¾±³ ·»ÐÈ$®¾±!¹ º>³ €· · Çw±Êw¹ ¶Å®¾Á ®»¼ ®¾Á>· ¹9ÂÁ˹ºŽÂ€Ä°ÂÈ$²•È—€¹ ³²>Ç>È$¶ÅÁ>? Æ >NÓÛó°ÂÈʛ³ È ¶Å®n²>· @ Î 0®{¿W³ ɾ³ È̹—º>³ʛ³ È · ®ÁMÓÛó°ÂÈ$· ±³ ¹ º>®M-² [€Á>²¶œ¹—·=³¯n¹—³ Á>· ¶¸®¾Á¹—®6È ³ Æ¾È ³ · ·$¶Å®¾Á̱®n²>³µ´>Én¶˜A *y®¶Å· ·$®¾ÁÌÈ$³µÆ¾È$³µ· ·$¶Å®¾Á  ¶¸·W´¸¶Å±,Ó ¶œ¹—³µ²Uѽ³µ¼µÂÇ>· ³¹ º>³C³µ·$¹ ¶Å±€¹—³®»0¹ º>³CºŽÂĵÂÈ ²U¶Å·,Áw®¹ È ³µÂ´Å´œÃ×·$±®n®¹—ºÙÑwÇw¹ Ê>È ³ · ³ Á~¹ · "$Ç>±Ê>· ÎWÞ0Á7¶¸Á~¹ ³µÈ$³µ·$¹ ¶ÅÁ>Æ· ®´ÅÇw¹ ¶Å®¾ÁCÊ>È$®¾Ê›®· ³µ²7ÑË4 à B0±´˜Â€ÇMÓÕºŽÂ€Á>· ³ CÁ  ¥ (). ÂÁ>²Þ1ÁMÓ ²>³ È ·$³µÁC³ ¹À€´  ¥ . ¶Å·=¹—®,·$±®n®¹—º¹—º>³3à0³µ´¸· ®¾ÁnÓÕÞ3€´Å³µÁ³µ·$¹ ¶Å±€¹—®ÈWÑËÃسµÈ$Á>³µ´Z±³¹—ºMÓ ®n²>·µDÎ 0®{¿W³ ɾ³ ÈWÁw³µ¶¸¹ º>³µÈ+±³¹—º>®n²I¼°Â€Á ¼µ¼ ®¾±®n²ŽÂ€¹ ³¢±®¾È ³=¹—ºŽÂÁ,È$¶ÅƾºË¹+¼µ³µÁw· ®¾È$¶ÅÁ>ÆÂÁw² ´¸³ »Í¹¢¹ È Ç>Á>¼µÂ€¹—¶¸®¾ÁÎ Þ ¼ ®¾±Ê>´Å³¹—³ ·$®¾´ÅÇM¹—¶Å®Á¹ ®¹—º>³Ê>È ®Ñ>´Å³ ± ·$³µ³ ±·1¹ ®Ìѽ³ ³°Â€·$ÿÀ¶¸¹—ºAʎÂÈ Â±³¹—È$¶Å¼ ÂÊwÊ>È ®Ë€¼9º?ÑwÇw¹;¹—º>¶¸·ÂÊ>Ê>È$®Ë¼9ºP¶Å·1Á>®¹·—Âp¹—¶Å· »K¼ ¹ ®¾È$Ãћ³ ¼°ÂÇw· ³ÂÁPÂƾ³8ÓÕ·$ʛ³ ¼µ¶¸Ý>¼,¶ÅÁ>¼ ¶œÓ ²>³ Á>¼µ³1±Â°ÃºŽÂ°É¾³;€Á~÷ º>Âʛ³3ÂÁ>²¿W³3²>®IÁw®¹¢Ø~Á>®{¿ ¶¸¹Wћ³»Ð®¾È ³1ÂÁŽÂ´œÃnĵ¶ÅÁwÆ6¹ º>³3²ŽÂ€¹—ÂwÎ Ï)º>³7ÂÊ>ÊwÈ ®Ë¼9º’®F» E;®n®¾Ê½³µÈ ѽ³µÈ$Æ>5Ò 7~¹—®¾Á>³7ÂÁ>²’ÏyÈ$Ç>®¾Á>G Æ  ;¥  >  ¼°Â€ÁŠÑ½³Én¶Å³¿³ ²Â· Âɾ³ È$à HŽ³¯M¶¸Ñ>´Å³ ʎÂÈ Â±³ ¹—È$¶Å¼ ÂÊwÊ>È ®Ë€¼9ºΐÏ)º>³ »K±¶Å´œÃ®»ʎÂÈ Â±³¹—È$¶Å¼I»ÐÇ>Á>¼¹—¶¸®¾Á>·¶Å· ²>³ݎÁ>³ ²A·)¹—ºw®¾· ³;¿Àº>¶¸¼9º7¼µÂÁ7ѽ³¼µ®¾Áw·$¹—È$Ç>¼ ¹ ³µ²7Ç>· ¶¸Á>Æ Ñ>· ¶¸·®€»+·$Ê>´Å¶¸Á>³µ· Î Þ1Áw®¹—º>³ ÈÂÊ>Ê>È$®Ë¼9º‹¶Å·Iю€· ³µ²’®¾ÁUʛ³ ÁŽÂ´¸¶Åĵ³ ²U´Å¶Å؀³µ´¸¶Åº>®n®M²ZI Î ³µÈ$³C¿W³C³¯MÊ>´¸¶Å¼µ¶œ¹—´œÃ ¶¸Á~¹ È ®n²>Ç>¼ ³CÂÁ‹ÂPÊwÈ ¶Å®È ¶¢Ø~Á>®{¿À´Å³ ²>ƾ³C®»0· ±®M®€¹—º>Á>³ · ·,®»¹—ºw³º>ÂÄ°ÂÈ$²Ù»ÐÇ>Á>¼ ¹ ¶Å®¾ÁZÒWÑËà ʽ³µÁŽÂ€´Å¶ÅÄ ¶ÅÁ>ƹ º>³´¸¶Åس ´Å¶¸º>®M®n²ÑËÃuÂÁ>®¾È$± ®€»¢¹—º>³· ³ ¼µ®¾Á>²×²>³µÈ$¶¸É€Â€¹—¶œÉ¾³®»¢¹ º>³ºŽÂ€Ä°ÂÈ$² »ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾ÁÎ.Ï)º>³³ ·$¹—¶¸±Âp¹—®¾ÈW¶Å·)²>³ݎÁ>³µ²Á>®¾ÁnÓÕʎÂÈ Â±³ ¹—È$¶Å¼µÂ´Å´œÃ·¢¹—º>³;»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾ÁÌ¿Àº>¶¸¼9º ±Âp¯M¶Å±¶ÅÄ ³µ·%¹—º>³;ʽ³µÁŽÂ€´Å¶ÅÄ ³µ²´¸¶Åس ´Å¶¸º>®M®n²Î&Ï)º>³· ®¾´¸Çw¹—¶¸®¾Á̶¸·¹—º>³ ÁÂÊ>Ê>È$®{¯M¶¸±Â€¹ ³µ²Ì®Á7 J.

(9) HAL author manuscript inserm-00182453, version 1. ю€· ¶Å·-®€»M·$Ê>´Å¶¸Á>³µ· Î7nÇ>¼9º €Á€Ê>Ê>È ®¾Â¼9ººŽÂ·&´ÅÈ$³°Â²MÃ1ѽ³µ³ ÁÊ>È$®¾Ê½®¾· ³ ²6ÑËÃA7n³µÁ˹—º>¶¸´Å·$³µ´¸É€ÂÁ  ¥ ( ÂÁ> ² KLM7MÇ>´¸´Å¶œÉ€Á  ¥ (( ¶ÅÁ6¹—º>³W¼°Â·$³¢®»ƒÈ$¶ÅƾºË¹y¼µ³µÁw· ®¾È$³µ² ²ŽÂ€¹—ÂwÎ 7n³µÁ˹—º>¶¸´Å·$³µ´¸É€ÂÁ  ¥ Ëý  ¹—È ³µÂ€¹—³ ²¹ º>³¼°Â·$³6¿Àºw³µÈ ³6´Å³»Í¹¢¹—È$Ç>Á>¼µÂ€¹—¶¸®¾ÁC¶Å·À´¸· ® Ê>È ³ · ³ Á~¹µÎ ÔÕÁ¹ º>¶Å·%ʎ€ʛ³ È%¿W³1·$º>®{¿•º>®{¿¹ º>¶Å·=ÂÊ>ÊwÈ ®Ë¼9º¼°ÂÁћ³ÂÊwÊ>´Å¶¸³µ²¶ÅÁ ¼µ®¾±Ê>´¸³¯ ¼µÂ· ³ · ®»1¹—È ÇwÁ>¼°Â€¹ ¶Å®¾ÁÂÁ>²¼ ³µÁ>·$®¾È ¶¸Á>Æ>Ò)¶ÅÁw¼µ´ÅÇw²>¶ÅÁ>ÆP»Ð®¾È¶ÅÁ>· ¹9ÂÁw¼µ³A¶¸Á~¹ ³µÈ É€´¼ ³µÁ>·$®¾È ¶¸Á>ÆÙÂÁw² È$¶ÅƾºË¹3¹ È Ç>Á>¼µÂ€¹—¶¸®¾ÁÎ6Ö׳´¸· ®· ºw®N¿ º>®{¿ ¶œ¹;¼°Â€Áѽ³ ÂÊ>Ê>´¸¶Å³ ²A¹—®È ³ Æ¾È ³ · ·$¶Å®¾Á?±®n²>³ ´Å· ¶¸Á>¼µ´¸Ç>²>¶ÅÁwƹ—ºw³3Ê>È ®ʛ®¾È ¹—¶¸®¾ÁŽÂ´ƒºŽÂĵÂÈ ²w·)±®n²>³µ´[ÎyÖ³;Ê>È ®ʛ®¾·$³1¹—®,È$³µÊ>È$³µ·$³µÁ˹)¹—º>³;º>ÂÄÓ ÂÈ$²?»ÐÇwÁ>¼ ¹ ¶Å®¾N Á KȗÂp¹—º>³ È6¹ ºŽÂÁP¹—º>³´Å®¾Æ€ÓÛºŽÂĵÂÈ ²  ®Á×Âю· ¶¸·®€»¢· Êw´Å¶ÅÁw³µ·µÜy¹—º>¶¸·°É®¾¶Å²>· Á~Ç>±³µÈ$¶Å¼°Â€´w¶ÅÁ˹ ³µÆ¾È €¹—¶¸®¾Á>·+¹ ®;¼µ®¾±Ê>Çw¹ ³¢¹—º>³)¼ Ç>±IÇ>´Å€¹—¶œÉ¾³¢ºŽÂ€Ä°ÂÈ$² »ÐÇwÁ>¼ ¹ ¶Å®¾Á ÂÁw²ºw³µÁ>¼ ³ ¹ º>³¢´Å¶¸Ø³ ´Å¶Åºw®M®n²Î-Ï)º>³ · ³)Ê>È$®¾Ê›®·—´¸·2ÂÈ$³¢Ê>È ³ · ³ Á~¹ ³µ²¶ÅÁI·$³µ¼¹—¶Å®Á ý ¿Àº>¶Å¼9º €´Å· ®1¼µ®¾Á˹9€¶ÅÁ>·  ±³¹—º>®n²Ñ>· ³ ²A®¾ÁA€Ê>Ê>È ®°¯M¶Å±€¹ ³6¼ È ®¾·$· Ó–É€´Å¶Å²>€¹—¶¸®¾Á̻Ю¾È0ÂÇw¹—®±Â€¹ ¶Å¼µÂ´Å´œÃ¼9ºw®M®¾·$¶ÅÁ>Æ ¹ º>³I· ±®n®¹—º>¶¸Á>ƐÊ>Âȗ±³ ¹ ³µÈ1ÂÁ>²PÂ̱³ ¹—ºw®M²»Ð®È3®¾Ñw¹—¶ÅÁ>¶¸Á>Ƽµ®¾ÁwÝ>²>³µÁ>¼ ³ юÂÁ>²>· ÎÔÕÁ ·$³µ¼ ¹ ¶Å®¾Á . Ò¿W³Ê>È$³µ·$³µÁ˹· ¶¸±IÇ>´Å€¹—¶¸®¾Á>·,¼µ®±ÊŽÂ€È ¶ÅÁwÆ?¹ º>³ʽ³µÁŽÂ€´Å¶ÅÄ ³µ²‹´Å¶¸Ø³µ´¸¶Åº>®n®n²Ù³µ·$¹ ¶œÓ ±€¹—®È3¹—®7¹ º>³·$±®n®¹ º>³µ²à0³ ´Å· ®ÁMÓÕÞ1´ų Á³ ·$¹—¶¸±Âp¹—®¾È ÎÌÔÕÁ¹ º>³»Ð®Ç>È$¹ º×· ³ ¼ ¹ ¶Å®¾ÁÒ&¹—º>³ ÂƳÓÕ·$ʛ³ ¼µ¶œÝŽ¼¶¸Á>¼µ¶¸²>³µÁw¼µ³®€»)²>³µ±³µÁ˹ ¶˜Â7¶¸·³ ·$¹ ¶Å±€¹—³ ²×Ç>·$¶ÅÁ>Æ7²ŽÂ€¹9ÂC»ÐÈ ®¾± Â7´˜ÂÈ$ƾ³ ¼µ®€Ó º>®È$¹3· ¹—Ç>²MþÎ0Ö³,´¸· ®·$¹—Çw²wÃÈ$¶Å·$ØC»K€¼ ¹—®È ·1®€»%²>³µ±³µÁ˹—¶ÅÂÁw²A¼µ®¾±ʎÂÈ$³¹ º>³ È$³µ· Çw´¸¹—· ®¾ÑM¹9¶¸Á>³µ²¿À¶œ¹—ºÌ¹ º>³;ʛ³ ÁŽÂ´¸¶Åĵ³ ²Ì´Å¶¸Ø³ ´Å¶Åºw®M®n²Â€Ê>Ê>È ®¾Â¼9º¹—® ¹ º>®¾· ³;®Ñw¹9¶¸Á>³µ²Ì¿À¶œ¹—º­®°¯ ±®M²w³µ´–Î O Z\[^]. PQSR TUFV. WX . V. U/Y=. _a`,bdcfehgFikjmlnj9oFpDlnp

(10) qCbdjr`,stc1uwv^`,xyp!`,ozlnuw{F`,bdpDlnvkc|`. -³ ¹

(11) }'~€}‚;ƒ„ƒ ƒ„^}†. ½Ñ ³6· ±Ê>´Å³;®»D‡Pʛ®¾·$¶¸¹ ¶¸É¾³;È ÂÁ>²>®± ÉÂ€È ¶˜Â€Ñ>´Å³ ·¿À¶¸¹ º7¼ ®¾±±®¾Á ·$Ç>È$Én¶¸É€Â´ƒ»ÐÇ>Á>¼¹—¶¸®¾ÁÎ2ÔÕÁ̹ º>³1·$³ˆ~Ç>³µ´›¿³3²w³µÁ>®¹ ³3ÑËÃ'‰C¹—º>³0Ê>È ®¾Ñ>ÂÑ>¶Å´¸¶¸¹Õà ²>³ Á>· ¶œ¹ÕûÐÇwÁ>¼Ó ¹ ¶Å®¾ÁÒDŠE¹—º>³· Ç>È Én¶¸É€Â´%»ÐÇ>Á>¼ ¹ ¶Å®¾ÁZÒ ‹u¹—º>³ºŽÂÄ°Â€È ²×»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾ÁÙÂÁw ² Œ5¹ º>³¼ Ç>±IÇ>´Å€¹—¶œÉ¾³ >.

(12) HAL author manuscript inserm-00182453, version 1. ºŽÂ€Ä°ÂÈ$²’»ÐÇ>Á>¼¹—¶¸®¾ÁŠ®»/}ÙΏŽ0· ¶¸Á>ƹ º>³Áw®¹9€¹ ¶Å®¾Áw·ÂÁw²Š²>³ݎÁ>¶¸¹ ¶Å®¾Áw·¶¸Á~¹ È ®n²>Ç>¼ ³µ²ÑËà Ï&Ç>È Á~Ñ>Çw´Å/´  ¥ 3 Ò&¿³Ì· °Ã¹ ºŽÂ€¹ ¹ º>³®Ñ>· ³ È$ɀ€¹—¶¸®¾‘ Á }“’¢¶¸·¶¸Á˹—³µÈ É€Â´œÓÛ¼µ³µÁw· ®¾È$³µ²u¶œ»¢¹—º>³ ®¾Áw´¸Ã?¶ÅÁw»Ð®È ±€¹—¶¸®¾Á×€ћ®¾ÇM¹,¶¸¹ ¶Å· ¹ ºŽÂ€¹,¶œ¹I´Å¶¸³µ·¶ÅÁUÂAØ~Á>®{¿ÀÁU¶ÅÁ˹—³ È$ɀÂ|´ ”6’:•—–™˜’šœ›:’„–Ü ˜’

(13) žŸ}“’

(14) ž ›:’%¿À¶¸¹ I º ”6’

(15) ¡£¢¤›F¥+SÎ ®¹ º´¸³ »Í¹ Ó0ÂÁ>²?È ¶Åƺ~¹ ÓÕ¼ ³µÁ>·$®¾È ¶¸Á>ÆÂÈ /³ "$Ç>· ¹Ê>ÂÈ Ó ¹ ¶Å¼µÇw´˜ÂÈ)¼µÂ· ³ ·3®»2¶¸Á˹—³µÈ É€Â´œÓÛ¼µ³µÁw· ®¾È$¶ÅÁ>Æ>\Î '³,¹ ˜|~¦;ƒ ƒ ƒ„œ˜†ÂÁ>-² ›A~¦;ƒ ƒ„ƒ œ›:† ¹Õ¿W®Ì·—€±Ê>´¸³µ· ®»W¼µ³ Á>· ®È ¶ÅÁwÆC¹ ¶Å±³µ· Î }“’=¶Å·3È$¶ÅƾºË¹$ÓÛ¼µ³ Á>· ®¾È$³µ²?¶¸!» }“’5§9˜’ÕÎIÔÕÁ¹—º>¶¸·;¼°Â·$³,¿³²>®CÁ>®¹ ®¾Ñw· ³µÈ É¾6³ }’½Ñ>ÇM¹W®Á>´¸“à ˜’ÕÒnÂÁw²¿W³0º>Â{É/³ ”6’m•¨–©˜’ªœ«A¬  Î+ÔÛ­» }’½¶¸·=´¸³ »Í¹ ÓÕ¼µ³ Á>· ®È ³µ²¿³ "$Ç>· ¹)Ø~Á>®{¿z¹ ºŽÂ€\ ¹ }“’r®¯›:’-ÂÁ>²Ì¿W³;ºŽÂ°É¾°³ ”:’±•Q–™²tœ›6’¤[Î.ÔÛD» ˜’±•³›:’!š•}“’  ¹—º>³ Á }“’ ¶¸·¢Ç>Á>¼ ³µÁ>·$®¾È ³ ²ÎWÞ`¼ ®¾ÁËɾ³ Á>¶Å³ Á~¹1·$· Ç>±Êw¹—¶¸®¾ÁÌ¿Àº>¶¸¼9º7¶¸·¢· tÇ ´¼ ¶Å³µÁ˹À»Ð®¾È¹ º>³;¼µ³ Á>· ®È ¶ÅÁwÆ ¹ ®Ñ½³ Á>®¾ÁnÓÕ¶ÅÁM»Ð®¾È ±€¹—¶œÉ¾³¶Å·À¹—º>€¹1¹ º>µ³ ˜’%ÂÁw²¹—º>X³ ›:’.Â€È ³ÝM¯w³ ²®¾È1¶¸Á>²>³ ʛ³ Á>²>³µÁ˹;®€» }“’ÛÎ Ö³· °ÃA¹—ºŽÂpF¹ }’=¶¸·3¹—È ÇwÁ>¼°Â€¹ ³µ²?¶¸»=¶¸¹3¶Å·;®¾Ñ>·$³µÈ É¾³µ²¼µ®¾Áw²>¶¸¹ ¶Å®¾ÁŽÂ€´Å´¸Ã®¾Á¹ º>³ ³ ɾ³ Á˹ }“’¶I·:’Ûܽ¿³· ºŽÂ€´Å´'È ³ ·$¹—È$¶Å¼¹1¹—®¹—º>³¼°Â·$³¿Àº>³ È  ³ ·6’+¶¸·1ÂÁ¶ÅÁ˹—³ È$ɀ´–\Î '³,¹ ¸:~œ;ƒ„ƒ ƒ ¹¸|† ÂÁw4² º-~¦ƒ„ƒ ƒ„^º†,¹Õ¿®·—±Ê>´¸³µ·)®»y¹—È ÇwÁ>¼°Â€¹ ¶ÅÁ>Æ,¹ ¶Å±³µ·µÎ }“’&¶Å·À´Å³»Í¹$Ӗ¹—È ÇwÁ>¼°Â€¹ ³µ²C¶¸D» ·:’m• –»¸|’¼œ«A¬  қÈ$¶ÅƾºË¹ ÓÛ¹—È$Ç>Á>¼µÂ€¹—³ ²A¶¸! » ·6’½•¾–™²tº’„2ÂÁw²¶ÅÁ˹—³ È$ɀ´œÓ–¹—È$Ç>Á>¼°Âp¹—³µ²7¶¸».¶œ¹1¶¸·1ѽ®¹—º ´¸³ »Í¹$Ó0€Á>²È$¶ÅƾºË¹ ÓÛ¹—È$Ç>Á>¼µÂ€¹—³ ²ΐÔÛ\» ·:’|•z–™²t€«°¬  ¹—º>³ I Á }“’W¶Å·;Á>®¹6¹—È$Ç>Á>¼µÂ€¹—³ ²ΐÔÛ\» }“’ ¶¸·;ћ®¹ º¶¸Á˹—³µÈ É€Â´œÓÛ¼µ³µÁw· ®¾È$³µ²ÂÁ>²P¹—È ÇwÁ>¼°Â€¹ ³µ²P¿³ºŽÂ°É¾S³ ”:’

(16) ¿£·6’ÛÀÎ 7M¶Å±¶Å´ÅÂÈ ´œÃ¹—®¹—º>³ ¼ ³µÁ>·$®¾È ¶¸Á>Æ>Ò>¿W³6·$ºŽÂ´¸´-· ·$Ç>±³¹ ºŽÂ€6¹ ¸|’&ÂÁw4² º’yÂÈ$³;Ýw¯M³µ²®¾ÈÀ¶ÅÁ>²>³ ʛ³ Á>²>³ Á~¹®r» }“’ÕÎ Ö º>¶¸´Å³1²w³°Â´¸¶ÅÁ>Æ ¿À¶œ¹—º¼ ³µÁ>·$®¾È ³ ²AÂÁ>²Ì¹ È Ç>Áw¼°Â€¹ ³µ²C²ŽÂ€¹— ¶œ¹¢¶¸·¢±®È ³3¼ ®¾ÁËɾ³µÁw¶Å³µÁ˹À¹—® ¿W®¾È Ø¿À¶¸¹—ºu¹ º>³CºŽÂĵÂÈ ²Ù»ÐÇ>Á>¼¹—¶¸®¾ÁÙ®¾ÈI¹—ºw³¼µÇ>±IÇw´˜Â€¹ ¶¸É¾³º>ÂÄ°ÂÈ$²Ù»ÐÇ>Á>¼ ¹ ¶Å®¾ÁÙѽ³µ¼µÂÇ>·$³ ¹ º>³´Å®¾Æ€Ó۴Ŷ¸Ø³µ´¸¶Åº>®n®n²¼µÂÁћ³³¯MÊ>È$³µ·$· ³µ²· ¶Å±Ê>´œÃ¶¸ÁC¹ ³µÈ$±·À®»&¹—º>³ · ³»ÐÇ>Á>¼¹—¶Å®Á>·µÎ ÔÕÁC¹—º>³ƾ³ Á>³µÈ ´-¼°Â€· ³;¹—º>³´¸®¾Æ€ÓÕ´¸¶Å؀³µ´Å¶¸º>®n®M²¶Å· Á •. Â. †. ’Äí~. ´Å®ÆÀÅ:Æ Æ. Ç ˜’ªœ›:’   Ǹ|’¼º’ ÉÈ. 3. ¸|’ž8˜’rž›:’ržNº’.  #¥ .

(17) ¿À¶œ¹—º HAL author manuscript. ¶¸»?˜’½®N›6’ÛÒ Æ ¶œ»%˜’d•›:’ Ï)º~Ç>·=¹—º>³´Å®¾ÆpÓմŶ¸Ø³ ´Å¶Åºw®M®n²¼µÂÁÑ½³³¯MÊ>È ³ · ·$³µ²C·W»ÐÇwÁ>¼ ¹ ¶Å®¾Á®» ‹Ì€Á>²¿W³0·$ºŽÂ´¸´ŽÁ>®¹—³ Á š‹  Î Z\[ªZ. ˜’ªœ›:’  • ™Ë ÌÊ. ͐ÎaÏtÐMÑ)Ò Ó±Ô%͐ÎaÏÕÐ×ÖØÒ¤Ó ‹r˜’  Í ÎaÏtÐMÑ)҄Ó. Ù-jr`,p!iÚvÚÛdjoÜiÚvÚÝ1jri^vÚÞ,c

(18) c6o. inserm-00182453, version 1. ÔÕÁ±Â€Á~ÃÌ· ¶¸¹ ǎ€¹ ¶Å®¾Á>·¢¿W³ ³8¯Mʛ³ ¼ ¹¹—º>³6ºŽÂĵÂÈ ²C»ÐÇ>Á>¼¹—¶Å®Á¹ ®ѽ³6· ±®M®¹ ºÎ%ޤʛ®¾·$· ¶¸Ñ>´Å³ ±³°ÂÁw·+»Ð®¾È+¶¸Á˹—È ®n²>Ç>¼ ¶ÅÁ>Æ1· Ç>¼9ºÂÁ Â3Ê>È$¶Å®¾È$¶MØ~Á>®{¿À´Å³ ²>ƾ³)¶¸·y¹—®;ʽ³µÁ>´Ŷ¸Äµ³W¹ º>³)´Å¶¸Ø³ ´Å¶Åºw®M®n² ÑËÃÂ6¹—³µÈ$± ¿Àº>¶¸¼9ºÌ¹9Â؀³µ·À´˜Â€È ƾ³É€´ÅÇ>³ ·»Ð®¾ÈÈ$®¾Ç>ƾºÌ»ÐÇwÁ>¼ ¹ ¶Å®¾Á>· 1Î K3Á>³3¼°Â€ÁÌݎÁ>²ÂIƾ®n®M² ®{ɾ³ È$Én¶Å³¿`®»&¹—º>¶¸·)· Ç>aÑ "$³µ¼ ¹0¶Å<Á 7M¶¸´¸É³µÈ ±ÂCÁ  ¥ ( >  Î Ï)º>³·$±®n®¹—º €· ʽ³µ¼ ¹C®€» Â×»ÐÇwÁ>¼ ¹ ¶Å®¾Á•¶¸·È ³ ´˜Â€¹ ³µ²¹ ®u¹—º>³Aɀ´¸Ç>³A®»6¶¸¹ ··$³µ¼µ®Á>² ²>³ È ¶œÉÂp¹—¶¸É³Ò¾¿Àº>¶¸¼9º´¸³°Â²w·%¹ ®;¹9Â؀³»Ð®¾È.È$®¾Ç>ƾºwÁ>³µ·$·Wʽ³µÁŽÂ€´¸¹Õ“à ßS‹áà à ‚ ãâ ^ä â'Î&ֳ· ·$Ç>±³ ¹ ºŽÂ€À¹ ‹½kƒ  ѽ³µ´Å®Á>ƾ· ¹—®P¹—º>³7¼µ´˜Â€· ·®»3¼ ®¾Á˹—¶ÅÁ~Ç>®Ç>·»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾Á>· Ò¹Õ¿À¶Å¼ ³7²> ¶ åZ³ È ³ Á~¹ ¶˜ÂÑw´Å³ ÂÁw²×¿Àº>®¾·$³Ì· ³ ¼µ®¾Á>²Ù²w³µÈ ¶œÉ€Â€¹—¶œÉ¾³¶Å· ^· ˆ~ǎÂÈ ³¶ÅÁ˹—³ ƾȗÂÑw´Å³ÎÖ³²>³ݎÁ>³¹ º>³Ê½³µÁ>´Ŷ¸Äµ³µ² ´¸®¾Æ€ÓÕ´¸¶Å؀³µ´Å¶¸º>®n®M²Â· æ Á ‹  •. ‚ Á ‹  Ô%ç:è ‹ à à ã â Úä â.  ý. Ö >º ³ È ³ Á ¶Å·)¹ º>³Çw· ǎ´'´¸®¾Æ€ÓÕ´¸¶Å؀³µ´Å¶¸º>®n®M²ÂÁ>² ç ¶Å·¢¹ º>³·$±®n®¹ º>¶ÅÁ>Æ,Ê>Âȗ±³ ¹ ³µÈ)¿Àº>¶¸¼9º ±IÇw·$¹Àѽ³6ʽ®¾·$¶¸¹—¶œÉ¾³€Ü ç ¼ ®¾Á˹—È ®´Å·¢¹—ºw³6Ñ>´˜ÂÁw¼µ³;ѽ³ ¹Õ¿W³µ³µÁ¹—º>³;Ý>¹)¹ ®,¹—º>³²ŽÂ€¹— ÂÁ>²¹—º>³ ·$±®n®¹—ºwÁ>³µ·$·,®»À¹—º>³Ì»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾Á΍0Âp¯M¶Å±¶Åĵ€¹—¶¸®¾Á×®»X ý ®{ɾ³ È ¹ º>³²>³ · ¶ÅÈ$³µ²U¼µ´Å· ·,®€» »ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾Á ²>³ Ý>Á>³µ·%¹—º>³À±Âp¯M¶Å±IÇw± ʽ³µÁŽÂ€´Å¶ÅÄ ³µ² ´Å¶¸Ø³ ´Å¶Åºw®M®n² ³ ·$¹—¶¸±Âp¹—®¾

(19) È 0-*!2 SUéŒ ÂÁw² º>³ Á>¼µ³ ‹é ÂÁw²7®¹ º>³µÈÀʽ®¾· ·$¶ÅÑ>´œÃ̶¸Á~¹ ³µÈ$³µ·$¹ ¶ÅÁ>Æ,»ÐÇ>Áw¼ ¹—¶¸®¾Á>· Î. .

Références

Documents relatifs

To test whether the vesicular pool of Atat1 promotes the acetyl- ation of -tubulin in MTs, we isolated subcellular fractions from newborn mouse cortices and then assessed

Néanmoins, la dualité des acides (Lewis et Bronsted) est un système dispendieux, dont le recyclage est une opération complexe et par conséquent difficilement applicable à

Cette mutation familiale du gène MME est une substitution d’une base guanine par une base adenine sur le chromosome 3q25.2, ce qui induit un remplacement d’un acide aminé cystéine

En ouvrant cette page avec Netscape composer, vous verrez que le cadre prévu pour accueillir le panoramique a une taille déterminée, choisie par les concepteurs des hyperpaysages

Chaque séance durera deux heures, mais dans la seconde, seule la première heure sera consacrée à l'expérimentation décrite ici ; durant la seconde, les élèves travailleront sur

A time-varying respiratory elastance model is developed with a negative elastic component (E demand ), to describe the driving pressure generated during a patient initiated

The aim of this study was to assess, in three experimental fields representative of the various topoclimatological zones of Luxembourg, the impact of timing of fungicide

Attention to a relation ontology [...] refocuses security discourses to better reflect and appreciate three forms of interconnection that are not sufficiently attended to