Papillomavirus humain : carcinomes épidermoïdes et papillomatose laryngée – IFOS, Paris, 24-29 juin 2017

32 | La Lettre d'ORL et de chirurgie cervico-faciale • N° 351 - octobre-novembre-décembre 2017

CONGRÈS RÉUNION

Papillomavirus humain : carcinomes épidermoïdes et papillomatose laryngée

IFOS, Paris, 24-29 juin 2017

M. François*

* Service d’ORL, hôpital Robert- Debré, Paris.

Au 21

congrès mondial d’ORL, qui s’est tenu au Palais des Congrès, Porte Maillot, à Paris, du 24 au 29 juin 2017, il n’y a pas eu moins de 2 tables rondes, 4 symposiums, 6 communications orales et 16 posters sur le Human Papilloma Virus (HPV). On connaît en effet son implication dans la papillomatose laryngée et les cancers de la cavité buccale et du pharynx. L’augmentation rapide du nombre de cancers viro-induits ainsi que la possibilité d’une désescalade dans les traitements de ces cancers expliquent l’intérêt que portent à ce sujet de très nombreuses équipes dans le monde entier.

L’HPV est un petit virus à ADN, de 45 à 55 nm de diamètre, sans capsule. Il en existe 120 séro- types (Pr E. Busto, Buenos Aires, Argentine), ce qui d’emblée explique qu’on ne puisse pas prévenir toutes les infections à HPV par la vaccination, un vaccin ne pouvant contenir qu’un nombre limité de sérotypes. Si le risque de cancérisation est faible avec les HPV 6 et 11, les sérotypes 16 et 35 sont oncogènes (Pr C. Boscio, Buenos Aires, Argentine).

Il est trop tôt pour savoir quel sera l’impact de la vac- cination anti-HPV des adolescents sur la prévalence des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) [1]. En effet, l’infection par HPV reste latente très longtemps. C’est longtemps après la contami- nation que l’intégration de l’HPV dans le génome déclenche la prolifération tumorale des cellules infectées, plus particulièrement les oncoprotéines E6 et E7 (2). Dans le monde, il y a environ 660 mil- lions d’être humains infectés, dont 20 millions, aux États-Unis, chez lesquels l’infection est active.

La contamination est sexuelle, le risque augmentant avec la précocité des premiers rapports sexuels, le nombre de partenaires et les pratiques orales. Mais d’autres modes de transmission sont possibles, en particulier une transmission de la mère à l’enfant,

probablement au moment de l’accouchement, bien qu’une transmission soit possible à un enfant né par césarienne.

L’HPV est impliqué dans 99 % des cancers du col utérin, 35,6 % des cancers de l’oropharynx, 23,5 % des cancers de la cavité buccale (Pr P. Golusinski, Poznan, Pologne). Une étude, menée dans un même laboratoire, sur les blocs en paraffine provenant de 4 533 patients de 29 pays différents par 6 tech- niques différentes a montré que la présence d’HPV est fonction du siège de la tumeur : oropharynx 25 %, hypopharynx 21 %, larynx 6 %, amygdale palatine 47 %. La présence d’HPV est aussi fonction du pays d’origine : elle est très importante en Amé- rique du Sud et aux États-Unis ainsi qu’au Japon et dans le nord de l’Europe ; en revanche, il y en a peu chez les patients d’Europe du sud. Cela rejoint les résultats d’autres études épidémiologiques qui font état d’importantes différences d’un pays à l’autre : la prévalence d’HPV chez les patients atteints d’un cancer pharyngé ou de la cavité buccale est de 80 % aux États-Unis, de 47 % en France, de 38 % en Argentine et de 30 % au Brésil.

Ce qui est inquiétant, c’est l’augmentation récente du nombre de ces cancers. Aux États-Unis, il y avait 16 % d’HPV+ sur la période 1984-1989, 70 % entre 2000 et 2004 et ils sont 80 % actuellement (3, 4).

Aux Pays-Bas, ils sont passés de 5 % en 1990 à 30 % en 2010.

Méthodes diagnostiques préconisées

Il est préconisé de rechercher un HPV devant tout cancer du pharynx ou de la cavité buccale.

Les méthodes utilisées sont nombreuses. La tech-

nique la plus fiable serait la recherche d’ARN E6-E7,

mais, très coûteuse, elle est peu diffusée. La plupart

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Biopsie d’un cancer du pharynx ou de la cavité buccale p16

Négatif :

pas d’HPV Positif :

demander confirmation HPV par PCR

Positif : infection active par HPV Négatif :

HPV peu probable

HR-HPV hybridation in situ Négatif :

pas d’HPV

Positif : infection active par HPV PCR : réaction en chaîne par polymérase ; HR : haute résolution.

Figure 1. Comment rechercher un HPV en cas de cancer pharyngé ou de la cavité buccale.

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des équipes de cancérologie font appel, dans un premier temps, à l’immunohistochimie, sur une biopsie de la lésion, recherchant des anticorps contre p16, considéré comme un biomarqueur d’infection active à HPV (5). Il y a jusqu’à 20 % de faux positifs avec ces tests, donc un risque de traiter insuffisam- ment un patient qui en fait serait HPV+. Aussi, en cas de positivité, il est conseillé de compléter le premier examen par un second : la recherche d’ADN viral par la réaction en chaîne par polymérase (PCR), plus sensible, ou par hybridation in situ, plus spécifique, actuellement très coûteuse car non automatisée (figure 1) [6].

Innovations

dans les traitements

La chirurgie robotisée transorale (transoral robot surgery [TORS]) peut être envisagée si le patient n’a pas d’adénopathie cervicale, et que la tumeur est accessible par voie transorale : cavité buccale, amyg- dale, base de la langue, sus-glotte, hypopharynx.

Par rapport à une chirurgie classique, l’utilisation du robot diminue les infections, le saignement et, in fine, la durée du séjour hospitalier. D’après certaines études, à la suite d’une chirurgie robotisée par voie transorale, le risque de récidive sans radiothérapie adjuvante des tumeurs N0 ou N1 est inférieur à 5 %, si les limites sont saines.

Incidence sur le traitement de la présence d’HPV

Les facteurs de risque des cancers des VADS HPV−

sont essentiellement le tabac, l’alcool et un mauvais état buccodentaire ; les facteurs de risque des cancers des VADS HPV+ sont essentiellement le sexe oral et la consommation de marijuana (tableau). Les cancers des VADS HPV+ ont un meilleur pronostic que les cancers HPV− (7, 8). Le risque de décès lié au cancer est divisé par 4 en cas d’HPV+, le risque de récidive locorégionale, par 2,7. En cas de traite- ment par chirurgie d’emblée, le risque de décès lié au cancer est divisé par 3, celui de récidive loco- régionale l’est par 5,6. Le statut N et l’extension extracapsulaire n’interviennent pas dans le pronostic des cancers HPV+ (Pr J. Klozar, Prague, Tchéquie). En revanche, le tabac aggrave le pronostic (9).

On distingue donc 3 groupes :

➤ les patients dits à faible risque, HPV+ et pas ou peu fumeurs, dont la survie à 3 ans est de 93 % ;

➤ les patients de risque intermédiaire, qui sont HPV+

et fumeurs, dont la survie à 3 ans est de 70 % ;

➤ les patients à risque élevé, HPV−, dont la survie à 3 ans n’est que de 43 %.

Compte tenu du bon pronostic des cancers HPV+, faut-il dans leur cas alléger le traitement, ce qui permettrait d’en diminuer les effets indésirables (Pr L. Licitra, Milan, Italie) ? Cela n’est envisageable que si la réduction du traitement n’augmente pas le risque de récidive ni les métastases et ne diminue donc pas la survie (10, 11).

Le Pr H. Mirghani (Gustave-Roussy, Villejuif, France) a ainsi présenté une étude en cours où le cispla- tine est remplacé par un anticorps monoclonal, le cétuximab. Cette étude ne s’adresse qu’aux sujets jeunes, ne fumant pas ou peu, N0 ou N1, avec une tumeur de petite taille.

La radiothérapie est source de fausses routes et de troubles de la déglutition par sclérose cicatricielle, celle-ci pouvant être réduite chez les non-fumeurs.

Un essai est en cours avec une irradiation réduite à 54 Gy, au lieu de 70 Gy, pour les patients en rémission après 3 cycles de chimiothérapie.

Papillomatose laryngée

La papillomatose laryngée est une infection à HPV

qui se traduit par des lésions mûriformes sur les

cordes vocales (figure 2). Les HPV en cause sont de

sérotype 6 ou 11 dans 3/4 des cas. La papillo matose

laryngée est très rare (incidence allant de 0,5 à

34 | La Lettre d'ORL et de chirurgie cervico-faciale • N° 351 - octobre-novembre-décembre 2017 Figure 2. Petite touffe de papillomes sur la corde vocale gauche.

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1/100 000, prévalence allant de 1,5 à 3/100 000) [H. Rodriguez et A. Coccaglia, Buenos Aires, Argen- tine]. Le premier symptôme est une dysphonie chronique, d’où la règle qui stipule d’examiner le larynx de tout patient atteint de dysphonie depuis plus de 15 jours. Elle atteint le plus souvent les enfants, surtout avant 3 ans. Elle est plus fré- quente chez le premier enfant que chez les puînés (S. Makhamadaminova, Tachkent, Ouzbékistan). Elle peut aussi commencer à l’âge adulte (L. Unanian, Saint-Pétersbourg, Russie).

Il n’existe pas de traitement curatif. Le traite- ment fait appel à des endoscopies itératives sous an esthésie générale pour enlever les papillomes visibles à la pince, au laser CO

ou au microdébrideur (D. Nguyen, Hô Chi Minh-Ville, Viêt Nam). Dans les formes bénignes, les récurrences s’espacent et il y a guérison. Les séquelles sont à type de dysphonie du fait des cicatrices sur les cordes vocales.

Il existe malheureusement des formes graves, mettant en jeu le pronostic vital. Les formes à risque sont celles qui commencent très tôt, avant 1 an, qui s’étendent vers les voies aériennes inférieures, et celles dues à l’HPV 16 ou 18. Dans celles-ci, des traitements médicamenteux ont été ou sont essayés.

Depuis 1 an, un essai clinique évalue des injections intralésionnelles de bévacizumab (12). Il y a aussi des essais de traitement avec les vaccins anti-HPV (T. Koda, Tokyo, Japon ; M. Chirila, Cluj-Napoca, Rou- manie). Le décès peut survenir par envahissement des voies aériennes inférieures, mais aussi par trans-

formation maligne (13). ■

Tableau. Profil type des patients qui ont un cancer de l’oropharynx, selon la présence ou non d’HPV (G. Pannone, Foggia, Italie).

Cancer de l’oropharynx HPV+ HPV–

Âge 50-56 ans 60-70 ans

Facteurs de risque Sexe oral, marijuana Tabac, alcool, mauvaise hygiène buccodentaire

Métastase ganglionnaire Souvent kystique Non kystique

Dysplasie Rare Fréquente

Morphologie Souvent non kératinisant Kératinisant

Grading Non applicable Applicable

Immunohistochimie p16 + –

Survie à 3 ans 82 % 57 %

M. François déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

Références bibliographiques

1. Lacau Saint-Guily J. Vaccina- tion anti-HPV : le point de vue de l’ORL. La Lettre du Cancérologue 2017;26:39-40.

2. Faraji F, Zaidi M, Fakhry C, Gaykalova DA. Molecular mecha- nisms of human papillomavirus-re- lated carcinogenesis in head and neck cancer. Microbes Infect 2017;19(9-10):464-75.

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Références bibliographiques (suite de la page 34)