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REVUE DE LA LITTÉRATURE
Microenvironnement du cancer de la prostate : structure, fonctions et
applications thérapeutiques
Prostate cancer microenvironment: Its structure, functions and therapeutic applications
R. Lorion
a,∗,d, F. Bladou
b,d, A. Spatz
c,d, L. van Kempen
d, J. Irani
eaServiced’urologie,centrehospitalo-universitairelaMilétrie,Poitiers,France
bDepartmentofurology,Jewishgeneralhospital,Montreal,Canada
cDepartmentofpathology,Jewishgeneralhospital,Montreal,Canada
dXchromosomeandcancerlaboratory,LadyDavisinstituteformedicalresearch,Jewish generalhospital,Montreal,Canada
eServiced’urologie,centrehospitalieruniversitairedeBicêtre,LeKremlin-Bicêtre,France
Rec¸ule1eroctobre2015 ;acceptéle14juin2016
MOTSCLÉS Cancerdela prostate;
Microenvironnement tumoral;
Immunologie; Angiogenèse; Matrice
extracellulaire; Immunomodulation
Résumé
Introduction.—Dansledomaineducancerdela prostate,deplusenplusd’étudestendent àdémontrer lerôle prépondérantdela zonesituéeentrelatumeuretl’hôte :lemicroen- vironnementtumoral. Lebut decetterevue estdedécrirela structure etlesfonctions du microenvironnementducancerdelaprostate,ainsiquelesprincipauxtraitementsleciblant.
Matérieletméthodes.—Les basesdedonnéesPubMed etScienceDirectontétéinterrogées enassociant les motsclés « tumor microenvironment » et « neoplasmtherapy » ainsi que
«microenvironnementtumoral»et«traitements».Surles593articlesinitialementretrouvés, 50ontfinalementétéretenus.
Résultats.—Lemicroenvironnementtumoralcomprendprincipalementdesélémentsdel’hôte détournésdeleurfonctionprimaireafindefavoriserledéveloppementtumoral.Onytrouve descellulesimmunitaires,untissudesoutien,ainsiqu’unenéovascularisationsanguineetlym- phatique.Lamiseenévidencedurôlemajeurdumicroenvironnementaconduitàlamiseau pointdetraitementsciblés,notammentlesanti-angiogéniquesetlestraitementsimmunomo- dulateurs.
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:lorionrom@hotmail.com(R.Lorion).
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.06.006
1166-7087/©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
Conclusion.—Microenvironnement tumoral, tumeur et hôte s’influencent mutuellement et créentunesituationvariabledansletemps.L’améliorationdesconnaissancesdumicroenviron- nementtumoralprostatiquepermetpeuàpeulepassaged’uneapproche«tumoro-centrique»à celleplusglobaled’«écosystèmetumoral».Cettedémarcheapermisl’émergencedenouveaux traitementsdontlaplacedansl’arsenalthérapeutiqueresteàdéterminer.
©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
KEYWORDS Prostateneoplasm;
Tumour
microenvironment;
Immunology;
Angiogenesis;
Extracellularmatrix;
Immunomodulation
Summary
Introduction.—Inthefieldofprostatecancerthereisagrowingtendencyformoreandmore studiestoemphasisethepredominantroleofthezonesituatedbetweenthetumourandthe host:thetumourmicroenvironment.Theaimofthisarticleistodescribethestructureandthe functionsoftheprostatecancermicroenvironmentaswellastheprincipaltreatmentsthatare beingappliedtoit.
Material andmethods.—PubMedandScienceDirectdatabases havebeeninterrogatedusing theassociationofkeywords‘‘tumourmicroenvironment’’and‘‘neoplasmtherapy’’alongwith
‘‘microenvironnementtumoral’’and‘‘traitements’’.Ofthe593articlesinitiallyfound,50were finallyincluded.
Results.—Thetumourmicroenvironmentprincipallyincludeshostelementsthatarediverted fromtheirprimaryfunctionsandencouragethedevelopmentofthetumour.Initwefindimmu- nitycells,supporttissueaswellasvascularandlymphaticneovascularization.Highlightingthe majorroleplayedbythismicroenvironmenthasledtothedevelopmentofspecifictreatments, notablyantiangiogenictherapyandimmunotherapy.
Conclusion.—Thetumourmicroenvironment,thetumourandthehostinfluence themselves mutually andcreate avariable situation overtime. Improvement of theknowledge ofthe prostatecancermicroenvironmentgraduallyenablesustopassfromanapproachcentredon thetumourtoabroaderapproachtothewholetumoralecosystem.Thisenabledtheemergence ofnewtreatmentswhoseplaceinthetherapeuticarsenalstillneedtobefound.
©2016ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
En France, malgré une baisse de son incidence et de sa mortalité [1] le cancer de la prostate reste le cancer le plus fréquent et la troisième cause de décès par cancer chezl’homme.Deplusenplusd’étudestendentàdémon- trer le rôle majeur de la zone tampon comprise entre la tumeuretl’hôte.Cettezone,appeléemicroenvironnement tumoral, est schématiquement [2]composée d’un stroma (quicomprenddes fibroblastesetune matriceextracellu- laire),denéo-vaisseauxsanguinsetlymphatiques,ainsique decellules immunitairesetinflammatoires. Lemicroenvi- ronnementcréedesconditionspropicespourlacroissance tumoraleetladiffusionmétastatique[3].Celasetraduitpar unétatd’inflammationchronique,l’apparitiondepointsde rupturedelamembranebasale,l’échappementimmunitaire (localmaisaussienpartieàdistance)etuneprolifération vasculaireaugmentée.Lemicroenvironnementjouedoncun rôlemajeurdansledéveloppementtumoraletfaitl’objet denouvellesapprochesthérapeutiques[4]notammentpour lecancerdelaprostate.Lebutdecetterevueestd’explorer
lesprincipauxcomposants etles interactionsdumicroen- vironnement entrela tumeur et l’hôte (résumés dans les Fig. 1 et 2). Enfin, les principaux traitements visant le microenvironnementtumoralprostatiquesontabordésainsi queleursrésultats(Tableau1).
Matériel et méthodes
La sélection des articles s’est faite en plusieurs étapes (Fig. 3). Les bases de données ont été interrogées au mois d’octobre 2015. Une recherche sur PubMed a été effectuéeenassociantlesmotsclés:«tumormicroenviron- ment»et«neoplasmtherapy».Lesfiltrescomprenaientla langue(anglaisoufranc¸ais),ladatedepublication(5der- nièresannées),letyped’article(revuedelalittérature)et l’accessibilité(articles enaccès libre).Cette recherche a retrouvé291 articles.Aprèssélection enfonctiondutitre et/ou du résumé, 28 articles ont été retenus. Simulta- némentune recherche sur ScienceDirect a été menée en associantlesmotsclés:«microenvironnementtumoral»et
Figure1. Principauxcomposantsdumicroenvironnementtumoral.Surcettefigurechaquecomposantdumicroenvironnementestschéma- tiquementreprésentéetassociéàsacaractéristiqueprincipale.Lanéovascularisationestreprésentéeenrouge.Lesdéfautsd’architecture desaparoifavorisentl’intravasationdescellulestumoralesetl’extravasationdefluidesfavorisantainsil’œdèmepéritumoral.Lavascu- larisationlymphatique(enmarron)estabsenteauseindelatumeurmaisfonctionnelleauniveaudumicroenvironnement.Lescellules tumorales(enviolet)sontmarquéesparleurinstabilitégénétiqueetleurcapacitéd’envahissementlocaletàdistance(vial’intravasation danslesnéo-vaisseaux).Lamatriceextracellulaire(envert)dontlesCAF(«carcinoma-associatedfibroblasts»)sontl’undesprincipaux composants,entraînenotammentunétatdedesmoplasie.L’altérationfonctionnelledescellulesdel’immunité(enbleu),notammentles MDSC(«myeloidderivedsuppressorcells»),lesTAM(«tumor-associatedmacrophages»),lesLT(lymphocytesT)etlescellulesNK(«natu- ralkiller»),favorisentl’échappementimmunitaire.Lesdifférentsélémentsdumicroenvironnementtumoralfavorisentlarésistanceau traitementetl’envahissementtumorallocaletàdistance.+:activation;−:inhibition.
«traitements ». Cette recherche a retrouvé 302articles.
Aprèssélectionenfonctiondutitreet/oudelalecturedu résumé,6articlesontétéretenus.Parlasuite189 autres articles(présents dans labibliographie des articles sélec- tionnés ou connus des auteurs) ont été analysés. Après sélectionenfonctiondutitreet/oudelalecturedurésumé et/ou de l’accessibilité, 144 articles ont été retenus. La sélectionfinaledesarticless’estfaiteenfonctiondeleur pertinence.
Microenvironnement tumoral :
composante immunitaire et inflammatoire
Lemicroenvironnementtumoralestlelieudeconvergence de nombreuses cellules immunitaires qui contribuent à entretenirunétatpathologiqued’inflammationchronique.
Acteurs impliqués
L’inflammation chronique
Histologiquement l’inflammation chronique [5] se traduit par un environnement proche de celui retrouvé au cours delacicatrisationphysiologique.On ytrouvedes lympho- cytes,descellulesdendritiquesetdescellulesNK(«natural
killer »), dont larégulation sefait principalement parles
«myeloidderivedsuppressorcells»(MDSC)etles«tumor- associatedmacrophages»(TAM)[6].
Tumor-associated macrophages
Lesmacrophagessontdivisésen2grandesfamilles:M1et M2[7].LesmacrophagesM1ontuneactionantitumorale[7]
contrairement auxmacrophagesM2.Au seindes tumeurs, lesmacrophagesM1sontpeuprésents,àladifférencedes TAMdontlespropriétéssonttrèsprochesdesmacrophages M2(«M2like macrophages»)[7].LesTAMontuneaction pro-tumorale, ilsfavorisent lanéo-angiogenèse,l’invasion cellulaire,suppriment l’immunité antitumoralegouvernée parlesmacrophagesM1etlescellulesT(parsécrétionde CCL22(«C—CmotifChemokine22»),deprostaglandinesE2, deTGF-(«transforminggrowthfactorbeta»)etexpres- sion du « programmed death ligand-1 » (PD-L1) [7]). Les TAMontuneactionindirectesurlescellulesNK,vialanon- productiond’interleukine12(IL-12)[6].
Myeloid derived suppressor cells
LesMDSContuneactionprochedecellesdesTAM.Ilsfavo- risentledéveloppementtumoraletmétastatique,ainsique l’angiogenèse[6].Ilsneutralisentl’actiondeslymphocytes
Cellules immunitaires (MDSC, TAM..)
Néo-angiogenèse sanguine Cellules tumorales:
instabilité génétique
Altération fonctionnelle Inflammation chronique Échappement immunitaire Envahissement tumoral
Hypoxie VEGF
Résistance aux traitements
MMP, LOX Néo-angiogenèse lymphatique
Cellules du stroma (CAF...)
Tissu de soutien du microenvironnement
Desmoplasie de la matrice extracellulaire
Métastases
+
+
Figure2. Microenvironnementtumoral:structureetrôlesdansl’oncogenèse.Surcettefigurechaquecomposantdumicroenvironnement estassociéàsacaractéristiqueprincipaleetsonrôleauseindumicroenvironnement.Lanéovascularisationestreprésentéeenrouge.
L’hypoxietissulaireentraînelasécrétiondeVEGFquifavoriseledéveloppementdelanéovascularisation.Lanéovascularisationlymphatique estreprésentéeenmarron.Lescellulestumorales(enviolet)sontmarquéesparleurinstabilitégénétique.Lescellulesdutissudesoutien (envert)vontsécréterdesMMP(toutcommelescellulestumorales)etentraînentladesmoplasiedelamatriceextracellulaire.L’altération fonctionnelledescellulesdel’immunité(en bleu),notammentlesMDSC,lesTAM,lesLTetlescellulesNK,favorisentl’échappement immunitaireetl’inflammationchronique.Collectivement,lesdifférentsélémentsdumicroenvironnementtumoralfavorisentlarésistance autraitementetl’envahissementtumorallocaletàdistance.+:favoriselasécrétiondirecteouindirecte.
T,descellulesNKetdesmacrophages[6].Leuractionpasse parlaconsommationetlaséquestrationd’arginase1(ARG- 1)etdeL-cystéinequipriventlescellulesTdenutriments essentiels. Les MDSC inactivent aussi les cellules NK par interactionaveclerécepteurNKp30.
Les dérégulations et leurs conséquences
LesTAM,lesMDSC,maisaussilescellulestumorales(viala sécrétiondefacteursdecroissanceouvialasécrétiond’IL- 10) contribuent à unétat d’échappement immunitaire au sein dumicroenvironnement tumoral [8]. Non seulement, lescellulestumoralesnesontplusdétruitesmaisleurdéve- loppementestfavorisé.
Spécificités dans le cancer de la prostate
Les produits de sécrétions des cellules inflammatoires et notammentlesRONs(«reactiveoxygeneandnitrogenspe- cies ») vont induire des altérations del’ADN [5] (cassure debrin(s) ; délétions,insertions oualkylations debases).
Dans le cancer de la prostate [9] ces altérations concer- nent enparticulier le gènedu récepteuraux androgènes, des oncogènes (Ras, Akt ouMyc), des gènes suppresseurs detumeurs (dontp53,BRCA1etBRCA2)etdes gènesdes systèmesréparateursdel’ADN.
L’échappement immunitaire va se traduire par l’infiltrationmacrophagique[10]etparl’augmentationdu
nombre de lymphocytes T CD8 exprimant le phénotype PD-1 (« programmed cell death protein 1 ») au sein du microenvironnement tumoral [11]. PD-1 est un récepteur desurface exprimé par les lymphocytes T et B.Son rôle physiologiqueestdediminuerl’auto-immuniténotamment par induction de l’apoptose des lymphocytes T. En cas decancer, l’augmentation des lymphocytesT PD-1+favo- rise l’échappement immunitaire par inactivation de ces derniers. Les ligands de PD-1 (PD-L1 et 2) sont exprimés parles cellules tumorales etles cellules immunitairesdu microenvironnementdanscertainscancers.Danslecancer de la prostate les résultats de différentes études sont contradictoires[11].
Applications thérapeutiques
Denombreuxtraitementsvisantàrétablirl’immuniténor- malesontencoursdedéveloppement.Ils’agitnotamment desvaccins etdes immunothérapies modulant lafonction deslymphocytesT.Demême,danslecancerdelaprostate, lefacteurnucléairekappa-light-chain-enhancerdescellules Bactivées(NFB)semblejouerunrôleprépondérant[12]
dans l’état d’inflammation chronique. NFB est impliqué danslessignauxanti-apoptotiques,ilpromeutlacroissance tumorale,l’invasion,lamétastatogenèseainsiquelarésis- tanceauxchimiothérapiesetàlaradiothérapie.Ilpourrait devenirlacibledefuturstraitements.
Tableau1 Principauxtraitementsducancerdelaprostateayantpourciblelemicroenvironnementtumoral.
Référence Moléculetestée Phase Nombrede
patients
Critèrede jugement principal
Principauxrésultats
Antiangiogeniques [31] Docétaxeletprednisone
avecousansbevacizumab (CALGB90401),patients atteintsd’unCPRC métastatique
PhaseIII 1050 Survieglobale Étudenégative
[32] Docétaxeletprednisone sansouavecaflibercept (VENICE),patientsatteints d’unCPRCmétastatique
PhaseIII 1224 Survieglobale Étudenégative
[33] Prednisonesansouavec sunitinib,patientsatteints d’unCPRCmétastatique, ayantdéjàrec¸ududocétaxel
PhaseIII 873 Survieglobale Étudenégative
[34] Vandetanibouplacebo,en combinaisonavecdu docétaxeletdela
prednisolone,patientsatteints d’unCPRCmétastatique
PhaseII 86 PSA Étudenégative
[35] Vandetanibouplacebo,en combinaisonavecdu bicalutamide,patients atteintsd’unCPRC métastatique
PhaseII 39 PSA Étudenégative
[36] Cabozantinib(COMET1)ou prednisone,patientsatteints d’unCPRCmétastatiquedéjà traitépardocétaxelet abiratéroneet/ou enzalutamide
PhaseIII 1028 Survieglobale Absence
d’améliorationde lasurviesaufsous groupedepatients atteintsde métastases
viscérales(7,1mois contre4,8mois, p=0,0215) [37] Cabozantinib(COMET2)ou
mitoxantroneetprednisone, patientsatteintsd’unCPRC métastatiquedéjàtraitépar docétaxeletabiratérone et/ouenzalutamide
PhaseIII 119 Douleur Étudenégative
[38] Pazopaniboupazopanibet bicalutamide,patients atteintsd’unCPRC
PhaseII 23 PSA Étudenégative
NCT01090765 TRC105,patientsatteints d’unCPRCmétastatique
PhaseI/II 21 Posologie
maximale
Enattentedes résultats NCT01553188 Abiratéroneetprednisone
avecousansAMG386
(trebananib),patientsatteints d’unCPRC
PhaseII 88(estima- tion)
Surviesans progression
Étudeencours
Immunothérapies Vaccins
[40] Sipuleucel-Touplacebo, patientsatteintsd’unCPRC métastatique
PhaseIII 512 Survieglobale Améliorationdela surviede4,1mois (25,8moisversus 21,7mois,p=0,03)
Tableau1 (Suite)
Référence Moléculetestée Phase Nombrede
patients
Critèrede jugement principal
Principauxrésultats
[41] PROSTVACouplacebo,
patientsatteintsd’unCPRC métastatique
PhaseII 125 Surviesans
progression
Pasd’amélioration delasurviesans progression,mais améliorationdela survieglobale (critèrede jugement secondaire; 25,1moisvs 16,6mois, p=0,006)
[42] PROSTVACavecousans
docétaxel,patientsatteints d’unCPRCmétastatique
PhaseII 10 Survieglobale Nonévaluable, étudestoppéecar recrutementtrop faible
NCT01322490 PROSTVACavecousans GM-CSF,oudoubleplacebo, patientsatteintsd’unCPRC métastatique
PhaseIII 1298 Survieglobale Enattentedes résultats
NCT00849121 Vaccinationavecdu CV9104(vaccinappartenantà laclassedesPPV)ouplacebo, patientsatteintsd’unCPRC métastatique
PhaseI/II 197 Posologie
maximaleet survieglobale
Enattentedes résultats
NCT00849121 Vaccinationavecdu pTVG-HP,selon2schémasde vaccination,patientsd’un CPRCnonmétastatique
PhaseII 17 Réponse
immunitaire généréeparle vaccin
Enattentedes résultats
Immunothérapiesmodulant lafonctiondescellulesT
[44] Radiothérapiedes
métastasesosseusesavecou sansipilimumab,patients atteintsd’unCPRC
métastatiqueenprogression aprèsdocétaxel
PhaseIII 799 Survieglobale Étudenégative
NCT01057810 Ipilimumabouplacebo, patientsatteintsd’unCPRC métastatiquen’ayantpasrec¸u dechimiothérapie
PhaseIII 602 Survieglobale Enattentedes résultats
NCT02009449 Nivolumab,patients atteintsd’unCPRCoud’un autretypedetumeursolide (mélanome,cancerde l’ovaire,durein,ducôlon,du pancréasoudupoumon)
PhaseI 300(esti- mation)
Sûretéet tolérance
Étudeencours
NCT01420965 Sipuleucel-Tseulou sipuleucel-TetCT-011ou sipuleucel-TetCT-011et cyclophosphamide,patients atteintsd’unCPCR
PhaseII 57(estima- tion)
Étudede faisabilité
Étudeencours
NCT01723475 AMG-212,patients atteintsd’unCPRC
PhaseI 70(estima- tion)
Sûreté, toléranceet dosemaximale
Étudeencours
Tableau1 (Suite)
Référence Moléculetestée Phase Nombrede
patients
Critèrede jugement principal
Principauxrésultats
Agentsmixtes
[45] Tasquinimodouplacebo, patientsatteintsd’unCPRC métastatique,naïfsen chimiothérapie
PhaseII 201 Surviesans
progression
Améliorationdela surviesans progressiondansle groupetasquinimod (7,6moisvs 3,3mois; p=0,0042) NCT01234311 Tasquinimodouplacebo,
patientsatteintsd’unCPRC métastatique,peuou
moyennementsymptomatique
PhaseIII 1245 Surviesans progression
Enattentedes résultats
NCT02057666 Tasquinimodouplacebo, patientsatteintsd’unCPRC métastatique
PhaseIII 146 Surviesans progression
Enattentedes résultats
[46] Docétaxeletprednisone sansouaveclenalidomide (MAINSAIL),patientsatteints d’unCPRCmétastatique
PhaseIII 1059 Survieglobale Étudenégative
NCT00942578 Lenalidomideetdocétaxel etprednisoneetbevacizumab enassociation,patients atteintsd’unCPRC métastatique
PhaseII 63 Posologie
maximaleet surviesans progression
Enattentedes résultats
NCT00460031 Lenalidomideetkétonazole, patientsatteintsd’unCRPC
PhaseII 34 Surviesans
progression
Enattentedes résultats Anticorpsmonoclonalanti-rankl
[47] Dénosumabouacide
zoledronic,patientsatteints d’unCPRC
PhaseIII 1904 Surviesans évènement osseux
Améliorationdela surviesans évènementosseux danslegroupe dénosumab (20,7moisvs 17,1mois, p=0,0002)
Identification
Triage
Eligibilité
Inclusion
Recherche pubmed: 291 articles
Recherche sciencedirect: 302 articles Autres sources: 189 articles
Soit 782 articles (absence
d'article en doublon) Exclusion de 604 articles
Lecture de 178 articles
Inclusion finale: 50 articles
Exclusion de 128 articles Car: - non pertinence
- redondance avec d'autres articles
Figure3. Diagrammedefluxduprocessusdechoixdesarticles.
Vascularisation sanguine du microenvironnement
Acteurs impliqués
La néo-angiogenèse
L’angiogenèseestuneétapecrucialedansledéveloppement des tumeurs et des métastases [13]. Dans des conditions d’angiogenèsephysiologique,leseffetsdesmoléculespro- angiogéniquessontcontrebalancésparceuxdesmolécules anti-angiogéniques [14]. Les facteurs pro-angiogéniques, dontlasécrétionestnotammentfavoriséeparl’hypoxietis- sulaire,comprennentnotammentle«vascularendothelial growthfactor»[14](VEGFtypeA,B,CetD),le«platelet- derivedgrowthfactor »(PDGF)etlesangiopoiétines [15].
Lesfacteurs pro- etanti-angiogéniques sont produits à la foisparlatumeurelle-même,maisaussiparlescellulesdu microenvironnement[13].
Architecture des néo-vaisseaux sanguins
Lesnéo-vaisseauxtumorauxsontanormaux[14].Leurparoi comportedelargesespacesentrelescellulesendothéliales et leur membrane basale est très fine [15]. Les anoma- lies architecturales [14] associées à la compression des néo-vaisseaux parla tumeur elle-mêmeconduisent à une vascularisationtumoralehétérogèneetàl’augmentationde lapressiondel’espaceinterstitiel («insterstialfluidpres- sure»[IFP])intra-tumorale.
Les dérégulations et leurs conséquences
La rupture de l’équilibre entre molécules pro- et anti- angiogéniques (« switch angiogénique ») conduit à une franche prédominance des processus de néo-angiogenèse [14]. L’augmentation de l’IFP intra-tumorale provoque un œdèmepéritumoral quifavorisele transportdes facteurs de croissance et des cellules tumorales vers l’extérieur de la tumeur [16] et empêche les traitements de péné- trer dansla tumeur.La staseduflux sanguinà l’intérieur des néo-vaisseauxaugmentel’hypoxémie locale quià son tour favorise la néo-angiogenèse et la résistance à de nombreuxtraitements nécessitant de l’oxygènepour être efficaces [13]. La relation entrenéo-vaisseaux et tumeur est donc paradoxale : bien que nécessaire au dévelop- pement tumoral (apport en oxygène, en nutriments...) la néovascularisation n’en reste pas moins peu fonction- nelle (hypoxémie locale, fréquentes plages de nécrose au sein de la tumeur...), ce qui conduit à un dévelop- pement tumoral anarchique et favorise encore plus la néo-angiogenèse.
Spécificités dans le cancer de la prostate
VEGF : les cellules du cancer de prostate expriment VEGF [17] defac¸on plus intense que lescellules depros- tate normales. L’hypoxie, les variations de concentration de testostérone plasmatique [18] et le système rénine- angiotensine[19]régulentenpartiel’expressioncellulaire duVEGF.Enfin,leniveausériquedeVEGFestplusélevéen casdemétastases[20].
Applications thérapeutiques
Lesthérapiesanti-angiogéniquesvisentàrétablirl’équilibre delabalanceentrefacteurspro-etanti-angiogéniques.La vascularisation tumorale devient ainsi plus fonctionnelle, l’œdèmepéritumoraldiminue,letransportdestraitements antitumoraux est amélioré et l’intravasation des cellules tumorales dans la circulation générale diminue [21]. La majoritédes agents anti-angiogéniquestestés enclinique visent à bloquer l’effet du VEGF ou des ligands pro- angiogéniques[22].
Vascularisation lymphatique du microenvironnement
Acteurs impliqués
Lalymphogenèse tumorale correspondau développement delanéovascularisationlymphatiqueassociéeàunetumeur.
Différentsacteurs[23]commelapodoplanine,leslympho- cytesBetlesVEGF-CetD,contribuentaudéveloppement delanéovascularisationlymphatique.
Les dérégulations et leurs conséquences
Lavascularisationlymphatiquetumoraleestanormale. Au niveaudesmargesdelatumeurlesvaisseauxlymphatiques sonthyperplasiques etfonctionnels. Ausein delatumeur lesvaisseauxlymphatiquesfonctionnelssontabsents[24].
Lesanomaliesarchitecturalesdesnéo-vaisseauxlympha- tiquesconduisent autransportdescellulestumorales vers lesganglionslymphatiquesdevoisinage,favorisantlapro- gressiontumorale[13]etlesmétastasesàdistance.
Tissu de soutien du microenvironnement tumoral
Acteurs impliqués
Matrice extracellulaire
Letissudesoutiendumicroenvironnementestconnupour être un régulateur important de l’évolution des cancers.
Ilest principalement formé d’une matrice extracellulaire etd’unemembranebasale[2].Descellulesinflammatoires infiltrantes,ayantuneactionpro-tumorale,sontégalement présentes : les « carcinoma-associated fibroblasts » (CAF [25]) ainsique des cellules dérivéesdela moelle osseuse («bonemarrowderivedcells»[BMDC]).
La desmoplasie
L’une des caractéristiques de la matrice extracellulaire tumorale est la desmoplasie. La desmoplasie, est une réaction fibrotique caractérisée par undépôt excessif de collagène et est souvent corrélée à un mauvais pronos- tic[26]. Elle est secondaireà l’altérationde l’expression géniquedesCAF[26]etàuneactivitéenzymatiqueexces- sive(notammentlafamilledes«lysyloxidase»(LOX)[27]).
Le remodelage de la matrice extracellulaire
Lamatriceextracellulairetumoraleestlesièged’unturn- over intense secondaire à l’augmentation de l’expression et/oudel’activitédesenzymesdeprotéolyse,enparticulier les«matrix metalloproteinase»(MMP)[13]. Cesenzymes sontprincipalementsécrétéesparlescellulestumoraleset lescellulesdustroma[28].
Les dérégulations et leurs conséquences
Ladesmoplasieaugmentelestressmécaniqueetfavorisela progressiontumorale.Leremodelageducollagènegouverné parlesMMPgénèredesespacesintercellulairespermettant lamigrationcellulaireainsiquedes fragmentsdematrice biologiquementactifs.Outreleurrôleprotéolytique,ilaété démontréquelesMMPjouaientunrôledirectdanslapro- gressiontumoralevialarégulationdessignauxdecroissance cellulaire,del’apoptose,etdelanéo-angiogenèse[28].
Applications thérapeutiques
Plusieursvoiesdetraitementsanti-fibrotiquessontencours d’exploration.C’estparexemplelecasdesantagonistesde larelaxine[29]danslecancer delaprostate.Concernant lesinhibiteursdeMMP,ilsn’ontactuellementpasdémontré d’efficacitéclinique.
Les CAF expriment au niveau de leur membrane une sérine protéase appelée « fibroblast activation protein alpha»(FAP)quin’estpasprésentesurlesfibroblastesnor- maux. Cette protéine serait associée à un pronostic plus péjoratifdansplusieurscancers[30].Lestraitementsayant pour cible FAP ont pour le moment donné des résultats contradictoiresetsontencoursd’exploration.
Cliniquement,l’augmentationdel’activitédeLOXestun facteurdepronosticpéjoratif dansplusieurs cancersdont celuidelaprostate[27].Cependant,lesrésultats concer- nantlesinhibiteursdeLOX dansletraitementdescancers sontcontradictoires[27].
Traitements du cancer de la prostate et microenvironnement tumoral
Anti-angiogéniques et cancer de la prostate
Plusieurstraitementsanti-angiogéniquesontététestésdans lecancerdelaprostate.Lebevacizumab[31],l’aflibercept [32]etlesutinib[33]ontainsiététestésdans desétudes dephaseIIImaisaucundecestraitementsn’adémontréde réelbénéfice.Ilenvademêmepourlevandetanibquiaété testédans2étudesdephaseIIdanslecancerdeprostate résistantàlacastration(CPRC)[34,35].
Lecabozantinib(undouble«tyrosinekinaseinhibitor » [TKI]) a par contre montré des résultats encourageants.
C’est un inhibiteur du récepteur 2 de VEGF (VEGFR2) et dec-MET(protéinetyrosine kinaseactivéedefac¸onanor- maledanscertainscancers,dontlecancerdelaprostate).
Son efficacité a été comparée à celle de la prednisone dans l’étude de phase III COMET-1 [36] qui avait inclus 1028patientsatteintsd’unCPRCmétastatiqueayantpréa- lablement été traitéspar docétaxel et abiratérone et/ou
enzalutamide.Lasurvieglobale(critèredejugementprin- cipal) n’apas étéaméliorée sauf dansle sous-groupe des patientsatteintsdemétastasesviscérales(7,1moisversus 4,8mois,p=0,0215).Uneaméliorationdesimagesosseuses (critèredejugementsecondaire)aétévisualiséechez41% des patients du groupe cabozantinib contre 3 % dans le groupeprednisone(p<0,001).L’étudedephaseIIICOMET-2 [37]acomparél’efficacitéducabozantinib,encomparaison del’associationmitoxantrone etprednisone,surle traite- ment de la douleurchez 119 patients atteintsd’un CPRC métastatiqueayantpréalablementététraitéspardocétaxel etabiratérone et/ou enzalutamide.Après 12 semainesde traitement,aucunedifférencesignificativen’aétémiseen évidenceentreles2groupes.
Lepazopanibestuninhibiteurdestyrosineskinaseseta pour ciblele récepteurdu VEGF,lerécepteur duPDGFet c-kit.Lepazopanibanotammentététestédansuneétude de phaseII [38] chez 23patients atteints d’un CPRC. Dix patientsfurenttraitéspardupazopanib seulet13pardu pazopanib associé à du bicalutamide. Le critère de juge- mentprincipalfutlabaisseduPSA(définiecommelabaisse confirméedeplusde50%duPSA).L’étudefutmarquéepar latoxicitédupazopanib(notammentHTA,lymphopénieet perturbationdubilanhépatique)ayantconduitàunebaisse deladoseadministrée.Unpatient(11%des9patientséva- luables)dugroupepazopanibseulaeuunebaisseduPSAet 3(33%)unPSAstable.Dansl’autregroupe,2patients(17% des 12patientsévaluables)onteuunebaisseduPSAet6 (50%)unPSAstable.Lasurviemédianesansprogressionfut de7,3moisdanschaquegroupe.Ànoter quedanschaque groupe2patientsontprésentéunPSAstablependantplus de 18 mois.La faible taille des groupes a rendu difficile l’interprétationdecesrésultats.Cependant,laréponsepro- longéeduPSAchezcertainspatientssuggéreraitunintérêt dupazopanibdansunepopulationdepatientssélectionnés selondescritèresquirestentàdéfinir.
D’autres traitements anti-angiogéniques sont actuelle- ment testés dans le cancer de la prostate : le TRC105 (NCT01090765,étude dephaseI/II) etl’AMG386 (outre- bananib,NCT01553188,étudedephaseII).
Immunothérapies et cancer de la prostate
Les immunothérapies regroupent 2 grandes familles : les vaccins et les immunothérapies modulant la fonction des lymphocytesT.
Vaccins
Le terme de « vaccin » regroupe un large éventail de traitements ayant pour but de provoquer ou d’améliorer la réponse immunitaire contre les antigènes associés aux tumeurs(«tumor-associatedantigens»[TAA]).Lesvaccins antitumoraux peuvent être dirigéscontre des TAA connus pour être immunogéniques ou rentrer dans le champ des thérapiespersonnalisées(c.à.dgénérésàpartird’unéchan- tillondelapropretumeurdupatientouadaptésàcertaines caractéristiquesdelatumeurdupatient).PlusieursTAAont étéidentifiésdanslecancerdeprostatecommele«pros- tatestemcellantigen»(PSCA),le«prostatespecificantigen
«(PSA)oule«prostaticacidphosphatase»(PAP).
Le principedu sipuleucel-T[39] reposesurl’activation de cellules immunitaires dirigées contre PAP. Des cel- lules souches sont prélevées chez un patient via une leucophérèse. Elles sont ensuite différenciées en cellules dendritiques. Cescellules dendritiques sont ensuitemises enprésenced’une protéinedefusion contenantlePAP et d’unfacteurstimulantlaréponseimmunitaire(leGM-CSF).
Aprèscetteétape,lescellulesdendritiquessontréinjectées etvontstimulerleslymphocytesTpourlesdirigercontreles cellulestumorales.L’étudeayantconduit àl’obtentionde l’autorisationdemisesurlemarché(AMM)étaitmulticen- triqueetendoubleinsu(étudeIMPACT:«immunotherapie for prostate adenocarcinoma treatment »). Elle a inclus 512patients,atteintsd’unCPRC.Untotalde341patients ont rec¸u du sipuleucel-T et 171 unplacebo. Une amélio- rationsignificativedelasurvieglobaled’environ4,1moisa étémiseenévidencedanslegroupetraité(25,8moisversus 21,7mois,p=0,03)[40].
Une approche thérapeutique alternative concerne l’utilisationdespoxvirus.LePROSTVAC(rilimogenegalvaci- repvec/rilimogeneglafolivec)utiliseuntypedevaccination basé surl’administration successivedeplusieurs poxvirus.
Cette stratégie permet de générer une réponse in vivo sans avoir besoin de stimuler des cellules ex vivo. Les poxvirussontutiliséscommevecteurs,etvontapporterde l’informationcibléeausystèmeimmunitairepermettantde déclencheruneréponseimmunitaire.Lesvirussontinjectés en sous-cutané etvont infecter les cellules immunitaires et les cellules présentatrices d’antigènes. Le matériel génétique contenu dans les poxvirus est ensuite transcrit induisantainsiuneréponseimmunitaire dirigéecontreles cellulesquiexprimentle PSA.DansuneétudedephaseII le PROSTVAC [41]a été évaluéchez125 patients atteints d’unCPRCmétastatique.Ilapermisd’augmenterlasurvie globale (critère de jugement secondaire) dans le groupe traité par rapport au groupe placebo (25,1 mois versus 16,6mois,p=0,006).Cependantlasurviesansprogression (critèredejugementprincipal)n’étaitpasamélioréeetles dosagesduPSAétaientvariables.Uneautreétudedephase II[42]ainclus8patientsatteintsd’unCPRCmétastatique.
Deuxfurenttraitéspardocétaxelseul et6parPROSTVAC associé au docétaxel. Le critère de jugement principal (survie globale)n’a pas pu être évalué vu la faibletaille de l’échantillon. Aucune réponse immunologique (critère dejugement secondaire)n’a été détectée.Une étude de phaseIII (NCT01322490)aété ouverteafin d’évaluer sile PROSTVAC,avecousansGM-CSF(«granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ») peut prolonger la survie des patientsporteursd’unCPRCmétastatique.
D’autresapprochescommelapersonalizedpeptidevac- cine (PPV) (vaccination de patients en fonction de leur niveaud’immunoréactivitévis-à-visd’unpaneldeTAA)etla vaccinationàpartird’ADNdeTAA(pTVG-HP)sontencours d’évaluation(NCT00849121,NCT01817738).
Immunothérapies modulant la fonction des cellules T
L’ipilimumabestunanticorpsmonoclonalanti-CTLA-4uti- lisé dans le traitement des mélanomes métastatiques.
CTLA-4 est inhibiteur de la réponse immunitaire, per- mettantdeprévenir l’auto-immunité enbloquantl’action
des lymphocytes T [43]. Testé en association avec la radiothérapie dans une étude de phase III [44] chez des patients atteintsd’un CPRC métastatique,il n’a pas per- mis d’augmenter la survie globale. Cependant la survie sans progression et les dosages de PSA étaient améliorés (critèressecondairesdel’étude).L’ipilimumabest actuel- lementtestédansunessaidephaseIII(NCT01057810)chez despatientsatteintsdeCPRCmétastatique.
Les anticorps anti-PD-1 (nivolumab, CT-011, AMG-212) sontunautretyped’immunothérapieencoursd’évaluation dont la place reste encore à déterminer (NCT02009449, NCT01420965,NCT01723475).
Agents mixtes ayant une action
immunomodulatrice et anti-angiogénique
Tasquinimod
Letasquinimod[4]est undérivédes quinoline-carboxides qui empêche l’action de la protéine S100A9. Cette pro- téine,sécrétéeparlescellulesmyéloïdes,endothélialeset tumorales,recrute lesMDSC etlesTAM,etfavoriseladis- sémination métastatique. Elle atteint des taux circulants plusimportants chezlespatientsatteintsde cancerdela prostate par rapport aux sujets témoins. L’inhibition de S100A9pourraitfavoriser le rétablissementde la réponse immunitaire physiologique. Le tasquinimod a aussi une actionanti-angiogéniquedontlemécanismeresteinconnu.
Dans uneétude de phase 2, randomisée, endouble insu, 134 patients ont été traités par tasquinimod et 67 par placebo[45].Lescritèresd’inclusionétaientleCRPCméta- statiquechezdespatientsnaïfsenchimiothérapie.Lasurvie sansprogressionmédianeétaitde7,6moisdanslegroupe traitéversus3,3moisdanslegroupeplacebo(p=0,0042).Le tasquinimodfaitactuellementl’objetde2étudesdephase III(NCT01234311etNCT02057666).
Lenalidomide
Le lenalidomide est un analogue oral du thalidomide qui a des effets anti-angiogéniques, anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Une étude [46] de phase III a testé l’association docétaxel-prednisone-lenalidomide versus docétaxel-prednisone-placebo chez 1046 patients atteintsdeCPRCmétastatiquenaïfsenchimiothérapie.La survieglobaleétantdiminuéedanslegroupetraitél’essai futstoppé.Lelenalidomideestactuellementtestéseulou encombinaisonpourletraitementducancerdelaprostate dansplusieursétudes(NCT00942578,NCT00460031).
Dénosumab
Le dénosumab est un anticorps monoclonal anti-RANKL («receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand»)qui freinel’actiondesostéoclastesetinhibeainsiladestruction osseuse.LedénosumabaététestédansleCPRC métasta- tique,dansuneétuderandomisée,endoubleinsu,dephase IIIencomparaisonavecl’acidezolédronique[47].Untotal de 1904 patients furent inclus et répartis en 2 groupes.
La survie sans événement osseux (fracture, nécessité de chirurgie ou d’irradiation, compression médullaire) fut significativement plus longue dans le groupe dénosumab (20,7moisversus17,1mois,p<0,05).Leseffetsindésirables
avaientdes fréquences similaires dans les2 groupes, mis àpartles épisodesd’hypocalcémie,plus fréquentdans le groupedénosumab(13%contre6%,p<0,0001).
Lesprincipauxtraitementsducancerdelaprostateayant pour ciblele microenvironnement tumoral sont regroupés dansleTableau1.
Discussion
L’étude du microenvironnement ouvre de nouvelles pers- pectives diagnostiques et thérapeutiques. Son intérêt pronostique dans le cancer de la prostate est en cours d’exploration.Lalonde etal. [48]ontrécemment démon- tréquel’étudedes caractéristiquesgénétiques(signature génétiqueetinstabilitégénétique)associéeounonaudegré d’hypoxiedelatumeuretdesonmicroenvironnementper- mettaitdedéfinirplusieursgroupesprédictifs.Ainsi,après prostatectomieradicaleouradiothérapieexternepourcan- cerlocalisédelaprostate,lestauxdesurviesansrécidive à5ansvariaientselonlestypesdesignaturesgénétiquesde 53% à 89 %.De mêmele couplage dudegré d’instabilité génomique(haut ou bas) et dudegré d’hypoxie (haut ou bas),permettaitdedéfinir4autresgroupesprédictifs.
Lestraitementsayantpourciblelemicroenvironnement sontnombreux.Leurplaceresteàdéterminer.Danslecan- cerdelaprostate,ilsontprincipalement ététestésàdes stadesavancésdelamaladieaprèséchecdes traitements conventionnels. Cependant, leur mode d’action pourrait permettre dans l’avenir de les utiliser à des stades plus précocesenassociationauxautrestraitements.Cestraite- mentsnécessitentl’adaptationdesméthodesd’évaluation deleuraction.Letasquinimod[45],parexemple,améliore significativementla survie sans progression (selon les cri- tèresRECISTetPCWG2),ainsiquelasurviesansdouleuret lasurviesansévénementosseux.Cependant,lasurviesans progressionbiologique (tempsjusqu’àprogressionduPSA) n’apparaîtpasmodifiée.Cecis’expliqueparlemécanisme d’action de cette molécule qui agit sur le microenviron- nement sans modifier directement les voies de signalisa- tion des récepteurs androgéniques. Concernant les anti- angiogéniques,laréponsequ’ils induisentapparaîtleplus souventcommeétant transitoire etne concernepas tous lespatients [49].Afin demieux sélectionner lespatients, desmarqueursderésistancesont actuellementétudiés et comprennentnotammentle dosage dusVEGFR1circulant, du«fibroblastgrowthfactor»etduSDF1alpha(«stromal- cellderivedfactor1alpha»)[50].Demêmed’autrescibles queleVEGFpourraientêtreenvisagéescommelefacteurde croissancedesfibroblastes,lesangiopoiétines,le«placental growthfactor»(PLGF)etlesMMP.
Leslimites de cette étudetiennent principalement au vastechampqu’abordelesujetdecetterevue.Uneexhaus- tivitécomplèteétantimpossiblelechampderecherchefut restreintauxélémentsquiapparaissaientcommeétantles pluspertinentspourleclinicien.
Conclusion
Microenvironnementtumoral,tumeurethôtes’influencent mutuellement et créent une situation variable dans le
temps.L’amélioration desconnaissances dumicroenviron- nementtumoral prostatique permetpeuà peu lepassage d’une approche « tumoro-centrique » à celle plus glo- bale d’«écosystème tumoral». Cette démarcheapermis l’émergence denouveaux traitementsdont la placedans l’arsenalthérapeutiqueresteàdéterminer.
Remerciements
Travail effectué avec le soutien d’une subvention de l’Associationfranc¸aised’urologie.
ChlöeJohnsonpoursarelecture.
Déclaration de liens d’intérêts
Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.
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