ITEM : toxidermies médicamenteuses GENERALITES

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ITEM 322.1 : toxidermies médicamenteuses

GENERALITES

Définition :

effets secondaires cutanés des médicaments administrés par voie interne, à dose thérapeutique

Épidémiologie

 !! Iatrogénie médicamenteuse : problème majeur de santé publique

 Parmi les effets indésirables des médicaments : manifestation la plus courante

 Prévalence

o parmi les utilisateurs de médicaments d’usage courant : 1-3%

o parmi les patients hospitalisés : 10%

 Notification aux instances de pharmacovigilance : obligation légale (++ toxidermies graves ou non connues)

Physiopathologie (2)

 Effet pharmacologique ou toxique de la molécule o mécanisme : NON immunologique

o prévisibilité : souvent, en fonction du mode d'action de la molécule o exemple : alopécie induite par les antimitotiques

 Effets secondaires à une réaction immunologique

o médiée par les IgE = réactions d'hypersensibilité immédiate :

 survenue : rapide après prise médicamenteuse

 manifestations (3) : urticaire, angiœdème ou choc anaphylactique

o médiée par les lymphocytes = réactions d'hypersensibilité retardée (++ plus fréquentes) :

 survenue : plusieurs jours après prise médicamenteuse

 manifestations : tableau de sévérité variable (toxidermie érythémateuse ^ NET)

Étiologies

!!tout médicament peut être responsable d'une toxidermie !!

(molécules plus fréquentes que d'autres)

!! médicaments anodins : IPP, paracétamol, IEC !!

Classification

 Toxidermies NON graves

o toxidermies érythémateuses = exanthèmes maculopapuleux [40-60% des notifications de toxidermie]

o urticaire superficielle [10-30% des notifications de toxidermie]

o photosensibilité o érythème pigmenté fixe

 Toxidermies GRAVES (rares)

o angiœdème (œdème de Quincke) et choc anaphylactique o pustulose exanthématique aiguë généralisée = PEAG

o syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse = syndrome DRESS

o nécrolyse épidermique toxique = syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell

Pronostic

 Formes de toxidermies bénignes : > 90%

 Formes de toxidermies mettant en jeu le pronostic vital : très rares o prévalence : 1 cas pour 10 000 à 1 000 000 patients traités

o conséquence : trop rares pour être détectées lors des essais précédant l’AMM d’un nouveau médicament

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CAT devant une toxidermie grave

 Arrêt immédiat du (des) médicament(s) suspect(s)

 Hospitalisation en urgence

HYPERSENSIBILITES IMMEDIATES

NON GRAVE : URTICAIRE

Moins de 10% des urticaires aiguës sont de cause médicamenteuse.

De nombreuses infections, ⁺⁺ virales, peuvent être responsables d’une urticaire aiguë – en particulier chez l’enfant.

Physiopathologie

 Réaction immunologique (IgE-médiée) = hypersensibilité immédiate

o préalable : sensibilisation requise = n’apparaît donc PAS lors du 1^er contact ++

o emploi ultérieur du médicament : contre-indication à vie ++ (risque d’anaphylaxie)

 Réaction pharmacologique liée aux propriétés du médicament o mécanisme : activation de médiateurs de l'inflammation o type de réaction : inconstantes chez un même individu o survenue :

 après la 1^ère prise : possible après plusieurs jours

 après la dernière prise : possible après plusieurs heures

o médicaments incriminés : pénicillines, codéines, aspirine à dose anti-inflammatoire, AINS

Diagnostic

 Interrogatoire : prurit

 Examen physique

o type de lésion : papules o évolution : mobiles et fugaces

o survenue : quelques minutes à quelques heures après l'administration o signes associés : arthralgies

 suite à l’injection de protéines étrangères : évoquer une maladie sérique

 suite à l’administration d’ATB (le plus souvent) : évoquer une pseudo-maladie sérique

GRAVE : ANGIŒDEME (ŒDEME DE QUINCKE) / CHOC ANAPHYLACTIQUE

Mécanismes

(2) Histaminolibération

 Réaction IgE-dépendante = spécifique

o risque élevé : récidive au même médicament

o risque élevé : réactions croisées avec médicaments de formule proche (pénicillines et autres ß-lactamines)

 Réaction IgE-indépendante = activation pharmacologique de médiateurs de l’inflammation o type de réaction : anaphylactoïde

o risque élevé : récidive avec médicaments de même effet pharmacologique

!! mêmes s’ils sont de formule chimique différente (exemple : PDC iodés hyperosmolaires)

Accumulation d’autres médiateurs

 Accumulation de bradykinine (< 5% des angiœdèmes) o étiologies : angiœdèmes aux IEC ou aux gliptines o œdème : persiste souvent > 24h

o signes associés = digestifs : douleurs abdominales et diarrhées (tableau parfois pseudo-chirurgical)

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 Accumulation de leucotriènes (dérivés de l’acide arachidonique) o étiologie : angiœdème aux AINS

Traitement

 Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes : traitement en urgence o antihistaminiques

o mesures de réanimation en fonction du grade de sévérité (épinéphrine)

 Angiœdème IEC ou gliptine : traitements habituels des angiœdèmes (corticoïdes, antihistaminiques) = inefficaces

HYPERSENSIBILITES RETARDEES

NON GRAVE : TOXIDERMIE ERYTHEMATEUSE = EXANTHEME MACULO-PAPULEUX

Étiologies

(médicaments responsables)

 Antibiotiques : amino-pénicillines, β-lactamines ++, sulfamides

 Antibactériens

 Antituberculeux

 Anti-comitiaux

Diagnostic

Examen clinique

 Interrogatoire :

o début : 4-14 jours après le début du traitement (« érythème du 9^ème jour ») o prurit : OUI fréquent, d’intensité variable

 Examen physique

o localisation initiale : tronc ou racine des membres o extension : possible pendant quelques jours o fièvre : MODEREE ou NON

o type de lésion = exanthème polymorphe associant :

 éruption morbilliforme : macules isolées avec intervalle de peau saine

 lésions en nappes : confluentes

 papules ou plaques œdémateuses : avec parfois disposition arciforme

 purpura pétéchial : déclive (sur les jambes), plus fréquent en cas érythème intense

 énanthème : NON

!!MAIS±chéilite:lésions érythémateuses±squameuses / fissurées = versant semi-muqueux des lèvres toxidermie érythémateuse = exanthème maculopapuleux

exanthème morbilliforme éléments isolés ou confluents en nappes (persistance d’intervalles de peau saine)

exanthème scarlatiniforme lésions érythémateuses, maculeuses diffuses

(peu ou PAS d’intervalles de peau saine)

o rechercher de manière systématique des signes de toxidermie grave = HOSPITALISATION :

 étendue : exanthème généralisé, scarlatiniforme, extension très rapide

 infiltration des lésions (++ œdème du visage)

 fièvre élevée

 poly-ADP

 douleurs cutanées ou muqueuses intenses

 érosions muqueuses

 signe de Nikolsky : décollement cutané par frottement appuyé en peau saine

 purpura infiltré ou nécrose, peau d’aspect grisâtre (souffrance épidermique importante) Examens complémentaires

 NFS : possible éosinophilie, souvent modérée (< 1 000 éléments/mm³)

 Fonctions rénale et hépatique : si atteinte = signe de toxidermie grave

 Biopsie cutanée : aspect histologique peu spécifique

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o nécroses kératinocytaires

o infiltrat inflammatoire : souvent discret, pouvant comporter des éosinophiles

Diagnostic différentiels (origine infectieuse)

!! enfants : origine infectieuse des exanthèmes = 70-80%

 Contage

 Syndrome infectieux

 Énanthème

 Caractère monomorphe de l’exanthème

Évolution

 Après arrêt du traitement : régression sous 1 semaine à 10 jours

 Souvent en fin d’évolution : fine desquamation

NON GRAVE : PHOTOSENSIBILITE

Étiologies

(médicaments responsables) Photo-toxicité

 ATB : cyclines, quinolones

 Phénothiazines

 Amiodarone

 Méladinine

Photo-allergie (traitement par voie systémique ou topique)

 Phénothiazines

 Sulfamides

 AINS

Diagnostic

Examen clinique

 Interrogatoire :

o survenue : dans les heures qui suivent une exposition solaire

o localisation préférentielle : photo-distribution = zones découvertes (visage, décolleté, extrémités) o argument de poids pour une cause « exogène » (médicament, contact) : PAS d’ATCD de photosensibilité

 Examen physique o photo-toxicité :

!! dépend : dose du médicament + dose d’UVA

 éléments cliniques :

– « coup de soleil » = érythème actinique intense (malgré exposition limitée) – bulles tendues des mains ou des jambes (« pseudo-porphyrie »)

– décollement distal douloureux de la tablette des ongles (onycholyse)

 survenue : dans les heures qui suivent l’exposition et dès les 1^ères prises médicamenteuses o photo-allergie :

 lésions : eczéma (débutant aux zones exposées, pouvant s'étendre aux zones couvertes)

 facteur déclenchant : parfois expositions solaires minimes

 survenue : 7 à 21 jours après le début du traitement

 évolution : exceptionnelle persistance malgré l'arrêt du TTT inducteur = photosensibilité persistante

photosensibilité

éruption érythémateuse diffuse du dos des poignets, symétrique, à limite nette (localisation aux zones exposées au soleil) surmontée de quelques éléments squameux pityriasiformes (petites squames fines peu adhérentes)

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NON GRAVE : ERYTHEME PIGMENTE FIXE

Étiologies

 AINS

 Paracétamol

!! pathognomonique : seule dermatose cause quasi-exclusivement médicamenteuse !!

Diagnostic

Examen clinique

 Interrogatoire : survenue rapide, < 48h après la prise du médicament inducteur

 Examen physique : macules

o nombre : quelques (1 à 10)

o localisation préférentielle : OGE ou lèvres MAIS atteinte muqueuse rarement multifocale o couleur : érythémateuses

o forme : arrondies

o taille : quelques cm de diamètre o douleur : OUI souvent

o profondeur : infiltrées (deviennent alors des plaques) o évolution : possible vers bulles

Évolution

 Arrêttraitement: disparition lésions inflammatoires en qq jours  tâches pigmentées, brunes ou ardoisées (inconstant)

 Réintroduction traitement : récidive rapide au(x) même(s) site(s)

érythème pigmenté fixe (phase aiguë) macule érythémateuse nummulaire à centre bulleux

GRAVE : PUSTULOSE EXANTHEMATIQUE GENERALISEE (PEAG)

Étiologies

 ATB +++ : amino-pénicillines, pristinamycine, sulfamides, quinolones

 Diltiazem

 Terbinafine

 Hydroxychloroquine

Diagnostic

Examen clinique

 Interrogatoire : 1 à 4 jours après prise médicamenteuse

 Examen physique o initialement :

 fièvre

 érythème scarlatiniforme : – forme : en nappe

– localisation préférentielle : grands plis (aisselles, aines) o puis : pustules superficielles (!! amicrobiennes)

 survenue : en quelques heures

 taille : < 2 mm

 contenu : lactescent

 évolution : ± confluence  détachement partiel de la partie superficielle sous-cornée de l’épiderme o AEG : ^SOUVENT

o atteinte muqueuse : inconstante

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Examens complémentaires

 Biologie : hyperleucocytose à PNN, parfois majeure +++

 Biopsie cutanée : accumulation de PNN dans la partie superficielle de l’épiderme = pustules sous-cornées

Diagnostic différentiel : psoriasis pustuleux généralisé [variante rare de psoriasis]

 Début : moins brutal

 Évolution : plus prolongée

 ATCD : psoriasis

 Biopsie (aspect histologique) : non discriminant

Évolution :

régression rapide après arrêt du traitement (pustules disparaissent en quelques jours) avec desquamation diffuse

PEAG

semis de petites pustules sur fond érythémateux à topographie péri-flexuale

GRAVE : SYNDROME D’HYPERSENSIBILITE MEDICAMENTEUSE ou SYNDROME DRESS

(rare) DRESS = Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

Étiologies

 Antiépileptiques

 Sulfamides

 Minocycline

 Allopurinol

Diagnostic

 Terrain : sujets à peau noire (semble-t-il)

 Interrogatoire : survenue tardive = 2 à 8 semaines après prise médicamenteuse

 Examen physique : plusieurs critères

o gravité et étendue de l’éruption : parfois érythrodermie

o infiltration de l’éruption : œdème du visage et des extrémités (!! signe important et caractéristique) o prurit : sévère

o ADP : diffuses o fièvre : élevée o atteintes viscérales :

 souvent : hépatite et néphropathie interstitielle

 également possibles : pneumopathie interstitielle, myocardite, syndrome d’activation macrophagique

 Hémogramme : indispensable

o hyperéosinophilie : souvent > 1500/mm³, !! parfois retardée o et/ou lymphocytose : avec SMN

 Fonction rénale : indispensable

 Fonction hépatique : indispensable

 Sérologies : réactivations de virus du groupe herpès o HHV6 ++

o HHV7 o EBV o CMV Diagnostics différentiels

 Autres causes d'érythrodermie

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!! écarté par : anamnèse, histologie cutanée et NFS o psoriasis

o eczéma

o lymphomes T épidermotropes = mycosis fongoïde et syndrome de Sézary

 Syndromes hyperéosinophiliques primitifs ou secondaires : début habituellement moins aigu

Évolution

 Régression : lente, éruption cutanée pouvant durer plusieurs semaines

 Poussées : plusieurs, cutanées et/ou viscérales

o apparition : semaines à mois qui suivent l'épisode initial o souvent associées : réactivations virales

LES PLUS GRAVES : SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON ET SYNDROME DE LYELL (nécrolyse épidermique toxique = NET)

surface d’épiderme nécrosé (décollé ou décollable) = facteur pronostic majeur syndrome de Stevens-Johnson syndrome de Lyell

< 10% > 30%

continuum… possible extension en quelques jours

Étiologies

(médicaments responsables = idem Stevens-Johnson et Lyell)

 Sulfamides antibactériens

 Antiépileptiques

 AINS (oxicams)

 Allopurinol

 Névirapine

Diagnostic

Examen clinique

 Interrogatoire : survenue 7 à 21 jours après prise médicamenteuse

 Examen physique

o phase initiale = cutanéomuqueuse : peu spécifique

 fièvre

 brûlures oculaires

 pharyngite

 éruption érythémateuse (douleur : OUI – prurit : NON) o phase d’état = quelques heures à quelques jours : caractéristique ++

 érosions muqueuses multifocales

 bulles cutanées

 signe de Nikolsky (recherche en zone « saine ») : lambeaux d'épiderme se détachent au frottement syndrome de Stevens-Johnson syndrome de Lyell-NET

 type de lésion : bulles et vésicules o localisation : disséminées

o confluence : NON (restent distinctes) o taille : petite

 décollement cutané :

o zones par confluence : limitées o surface : < 10%

 décollement cutané :

o localisation : vastes lambeaux o caractère :

 décollé : derme nu suintant rouge vif

 décollable : aspect « linge mouillé » o surface : > 30%

lésions vésiculo-bulleuses sur base érythémateuse avec intervalles de peau saine

exanthème diffus sans intervalle de peau saine, larges érosions post-bulleuses, décollements en linge mouillé, aspect grisâtre de la peau témoin de

la nécrose de l’épiderme

 fièvre

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 état général : très altéré

 ± atteintes viscérales : polypnée + hypoxémie = nécrose épithélium bronchique = prono. défavorable

 Biologie

o NFS : leucopénie

o fonctions d’organe : signes de défaillance multiviscérale

o ionogramme : troubles hydroélectrolytiques [déperditions cutanées]

 Biopsie cutanée

o épiderme : nécrosé sur toute son épaisseur, se détachant du derme o derme : peu modifié (discret infiltrat lymphocytaire)

o IFD : NEGATIVE

Diagnostics différentiels

 Syndrome de Stevens-Johnson : érythème polymorphe majeur o terrain : enfant et adulte jeune

o étiologies :

 50-60% : réaction à un herpès récurrent (labial ++)

 rare : pneumopathies à Mycoplasma pneumoniae o diagnostic : !! clinique

 lésions cutanées : en « cocardes » typiques ou « cibles »

– forme : 3 zones concentriques avec un centre inconstamment vésiculo-bulleux – localisation : distribution acrale (coudes, genoux, mains, pieds, visage)

– topographie : souvent symétrique

 lésions muqueuses : lésions érosives ++ = définissent l'érythème polymorphe majeur

 Syndrome de Lyell-NET

o épidermolyse staphylococcique :

 terrain : nourrisson

 atteinte muqueuse : NON

 décollements cutanés :

– clinique : superficiels, souvent péri-orificiels et des grands plis – histologie : sous-cornés

 pronostic : bon sous antibiothérapie o dermatose bulleuse auto-immune :

 nécrose de l'épiderme : NON

 IFD : dépôts d’anticorps o brûlures :

 atteinte muqueuse : ^NON

 nécrose cutanée : profondeur variable

Pronostic vital et fonctionnel

 Risque de mortalité : élevé (20-25%)

 Ré-épidermisation : 10-30 jours ^ séquelles assez fréquentes o troubles de la pigmentation

o cicatrices muqueuses (oculaires = synéchies)

Complications (5)

 1 complication muqueuse : oculaire = mise en jeu du pronostic visuel

 1 complication viscérale initiale : pulmonaire = détresse sur SDRA

 3 complications générales : déshydratation, sepsis, dénutrition

Traitement

 Mise en condition : transfert en REA

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 Traitement symptomatique : remplissage et RHE / support nutritionnel / soins locaux / IOT

 !! Colonisation bactérienne sur peau lésée inévitable : pas d’ATB tant que pas de sepsis

 !! NPO SAT-VAT : bulles = équivalents de plaies cutanées

DIAGNOSTIC DE CAUSE : IMPUTABILITE

 Recherche d’une cause : faisceau d'arguments MAIS aucun n'a une valeur absolue

 Nombreux pièges dans l'interrogatoire médicamenteux

o omission de ce qui n'est pas considéré comme médicament :

 analgésiques ou somnifères pris occasionnellement

 édulcorants de synthèse

 produits de « médecines » parallèles

o attribution par excès à un méd. prescrit pour une infection : celle-ci étant responsable de l'événement cutané

 DONC : rôle potentiel d'un médicament = score d'imputabilité

o extrinsèque : connaissance d'accidents identiques pour un médicament donné = littérature, banque de PV o intrinsèque : lien de causalité entre prises d'un patient donné, clinique et chronologie des évènements

Imputabilité intrinsèque

Imputabilité chronologique

 Délais évocateurs : confère tableau partie « résumé »

 Évolution : amélioration après arrêt du traitement ou aggravation après poursuite du traitement

 Réintroduction

o reproduction de la toxidermie après réintroduction volontaire du médicament suspect = évitée

o récidive après réintroduction accidentelle ou antécédent d'effet analogue lors d'une prise antérieure +++

Imputabilité sémiologique : clinique caractéristique ?

 Considéré comme acceptable

o syndrome de Stevens-Johnson ++

o syndrome de Lyell-NET o PEAG

 Accident médicamenteux pour lequel ce score le plus fort : érythème pigmenté fixe

Facteurs favorisants

!! atopie : n'est pas un FdR de toxidermie !!

 Certaines infections virales (parfois bien documentées)

o primo-infection EBV + ampicilline : classique éruption érythémateuse

 après guérison : risque d'éruption = même que dans la population générale

 CAT : réintroduction donc possible o VIH : toxidermies bénignes ET graves

o réactivation des virus du groupe herpès (HHV6, HHV7, EBV, CMV) : syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse

 Immunosuppression quelle qu’en soit sa cause

 Facteurs génétiques : HLA B*5701 et DRESS à l'abacavir chez les Caucasiens (!! recherche avant prescription)

Élimination des autres causes

 Investigations exhaustives justifiées si : suspicion pour un médicament absolument indispensable au patient

 Autres cas : rechercher seulement causes qui nécessiteraient un traitement spécifique Tests

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 Nombreux proposés : in vitro et in vivo

 Test validés rares : prick-tests pour les réactions d'hypersensibilité immédiate à la pénicilline ou aux curarisants

Imputabilité extrinsèque : notoriété

 Connaissance des médicaments qui sont inducteurs les plus fréquents d'un type donné

 Argument de probabilité, utilisation délicate pour un individu

 Liste des médicaments le plus souvent en cause pour chaque variété de toxidermie : confère tableau partie « résumé »

!! en cas de réaction grave : utilisation ultérieure

contre-indiquée par écrit sur un document remis au malade ou sur le carnet de santé !!

AUTRES REACTIONS

Réactions inflammatoires cutanées associées à l’utilisation des anti-TNF

Réactions d'hypersensibilité aiguë = réactions anaphylactoïdes

 Durée : transitoire

 Intensité souvent modérée : prurit, urticaire

 Survenue : possible dès la première perfusion

 Indication à : réduire le débit de perfusion (pour traitement injectables par perfusion) Réactions inflammatoires retardées

Effets secondaires cutanées des anticancéreux

Toxidermie immunoallergique

Cytotoxicité des antimitotiques

Toxicité spécifique des thérapies ciblées

 Incidence et diversité : croissante

 Effets fréquents et « attendus » : information du patient et mesures préventives

 Poursuite du traitement : !! ne contre-indique pas la poursuite (selon grade de toxicité)

 Réversibles ? ^OUI, après diminution de dose ± arrêt du traitement

classification des effets indésirables cutanés des anticancéreux par mécanisme

description clinique et prise en charge des principales toxicités cutanées des thérapies ciblées en cancérologique principales toxicités cutanées des thérapies ciblées en cancérologie

éruption acnéiforme traitement par cétuximab

syndrome mains-pieds traitement anti-angiogénique

multi-cible (sunitinib)

photosensibilité – érythème phlycténulaire à la face dorsale des

orteils après port de chaussures traitement par anti-BRAF réaction psoriasiforme paradoxale

pustulose palmoplantaire observée sous biothérapie

(anti-TNF)

mucite à J10 d’une chimiothérapie avec vaste

ulcération de la face ventrale de la langue