Docteur Pierre D U S T I N Jr (Bruxelles).
FONDS mat;g i DE LA RECHERCdr; b ' . y i ' F I Q U ^
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D i r e c t i o n U e c r e t a r i a i
L etiologie et le traitement des agranulocytoses (Angine agranulocytaire, leucopénie maligne)
Etat actuel de la question
BRUXELLES-MEDICAL
Revue hebdomadaire des saences médicales et chirurgicales
R é d a c t e u r e n chef LAopoM M A Y E R . d e U R é d a c t M D : RMNU B E U M A R D. — A d f n m i s i r a l e u r i
AnmnsTmATKM, R t m c n o N rr KaountMon* : 141, R I M M U t ^ t f , TtLÉPMONt tiMX\. — Coxm CMiguBs ro3T*int : N* M.MI.
C O M I T E DE P A T R O N A G E i
H M . BKSstUANS. B o K o r r . BBIYXE, BSVYHOOCHI. V CHCVDL. C o c g , H . C o m i , M OAMU.
R . D M I S , D t u x x j B T , J . DKMOOII, OS N O B I L C , D u i a n i i G , DUSTIH, H . FK^DIHICQ, C t N c o u , GiRAKD. GOOKMACHTICM. HtCKK^GlLBUT, HIMBOTAV, M. H l U A N . C. HlVMAf», K i i m i , L u o o m , A. LcT, NEUMAM, P i c H t u , R o i U M , R . SAHD, R. SCHOCKACIT. L. SntMOii,
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F r a n c e (inrlf spécial) U Ir.
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Tiré à part du n» 16 du 18 février 1940 Imprimerie Médicale el Scientifique (>. a.)
Bruxelles
L'étiologie et le traitement des agranulocytoses (Angine agranulocytaire, leucopénie maligne)
Etat actuel de la question
par le Docteur Pierre DVSTIN Jr (Bruxelles).
C'est en 1922 que Schultz attira pour la première fois l'attention sur la formule sanguine des m a l a d e s atteints d ' a n g i n e nécrotique à évolution r a p i d e m e n t fatale. 11 obser- va l'existence d ' u n e leucocytose très basse (souvent moins
d e 500 cellules par m m ' ) , et surtout u n e diminution extrême d u n o m b r e de polynucléaires neutrophiles. R a t t a c h a n t cette
« agranulocytose » aux processus infectieux, il proposa d'individualiser ce s y n d r o m e sous le n o m d ' « angine agranulocytaire ». ,
11 n'est p a s possible d e résumer ici l'historique de la question des angines agranulo- cytaires; elle a été l'objet d e fort n o m b r e u s e s études, particulièrement p e n d a n t ces dix der- nières années. R a p p e l o n s seulement les plus importantes c o n n a i s s a n c e s acquises.
1 ° Un p r o b l è m e f o n d a m e n t a l s'est posé dès le début : s'agissait-il d ' u n e angine infec- tieuse a u cours d e laquelle des toxines microbiennes détruisaient les polynucléaires, ou, la leucopénie étant le p h é n o m è n e f o n d a m e n t a l , l'angine n'était-elle que secondaire à la dis- parition des m o y e n s d e d é f e n s e leucocytaires ? La deuxième h y p o t h è s e semble avoir reçu a u j o u r d ' h u i une complète confirmation : d e iiombreux cas cliniques ont m o n t r é que la leu- copénie pouvait être fatale sans s ' a c c o m p a g n e r d ' a n g i n e , et que celle-ci pouvait être
absente malgré l'existence d ' a u t r e s processus nécrotiques (principalement localisés aux voies respiratoires supérieures).
2° U n e augmentation incontestable de la fréquence des agranulocytoses a été con-
statée depuis la description d e Schultz. La découverte d e l'origine toxique d e la leucopénie a été une contribution dont l ' i m p o r t a n c e s'est affirmée lorsqu'on put prouver l'action cau-
sale de m é d i c a m e n t s largement utilisés par le médecin et m ê m e d a n s le public. Certains auteurs pensent n é a n m o i n s qu'il existe des cas d'agranulocytoses « essentielles » sans cau- se toxique décelable. Leur étiologie serait alors toxi-infectieuse. Je n'envisagerai p a s ici ce p r o b l è m e . L a liste des substances c a p a b l e s de déclancher u n e « crise leucopénique )) s'al-
I i ' a n t e n r p a s s e e n r e v u e l e s d i f f é r e n - t e s s u b s t a n c e s c a p a b l e s d e f a i r e a p p a r a î t r e u n e a n g i n e a g : r a n u l o o y -
t a i r e . I l i n s i s t e , e n s e b a s a n t s u r l a l i t t é r a t u r e , s u r le r S I e étiolog^ique
d u p y r a m i d o n . L a m e i l l e u r e t h é r a - p e u t i q u e s p é c i f i q u e p a r a i t a c t u e l l e - m e n t ê t r e l ' e m p l o i d e s p e n t o s e n u - o l ë o t i d e s .
longe c h a q u e jour et l'infection apparaît de plus en plus c o m m e un p h é n o m è n e secondaire a u p)oint de vue étiologique, sinon a u p)oint de vue d u traitement.
3° L ' é t u d e par ponction sternale d e la moëlle osseuse d e s m a l a d e s a aidé à c o m p r e n d r e les m é c a n i s m e s des crises leucopéniques. U n excellent travail d e R o h r a montré qu'il existait deux types distincts d'agranulocytoses : les unes sont produites par l'action toxique sur la moëlle d ' u n e s u b s t a n c e étrangère; elles peuvent être reproduites chez l ' a n i m a l . L'agranulocytose d u b e n z è n e , par exemple, présente u n e hypoplasie médullaire m a r q u é e . A u contraire, la moëlle des m a l a d e s atteints d'agranulocytose provoquée par le p y r a m i d o n , est riche en cellules b l a n c h e s , mais montre un arrêt de maturation de celles-ci, qui est
caractéristique. Les myélocytes n'atteignent pas le stade de polynucléaires et, ne présentant pas une motilité suffisante, n e pénètrent p a s dans les capillaires et restent accumulés d a n s la moëlle.
Rohr considère cette i m a g e c o m m e typique d u groupe des agranulocytoses anaphy- lactiques, qu'il m e s e m b l e préférable d'appeler allergiques.
4" L ' é t u d e des centres hématopoïétiques a permis également de préciser le diagnostic des agranulocytoses et a m o n t r é n o t a m m e n t que certaine leucémies — cryptoleucémies- myéloïdes — pouvaient évoluer sous l'aspect d ' u n e angine agranulocytaire. Ces cas sont rares mais ne doivent p a s être négligés lorsque l'on veut exprimer statistiquement la va- leur d ' u n e thérapeutique.
5° L a mortalité très élevée des agranulocytoses — ou leucopénies malignes (Beck) — a conduit à l'essai d e n o m b r e u x m o y e n s thérapeutiques. T r è s p e u d ' e n t r e eux apportent a u j o u r d ' h u i des résultats e n c o u r a g e a n t s .
Cet article c o m p r e n d d e u x parties. Je résumerai tout d ' a b o r d nos connaissances sur les agranulocytoses toxiques et allergiques et les différents m é d i c a m e n t s qui peuvent les faire apparaître. N o u s verrons ainsi l ' i m p o r t a n c e que revêt cet aspect d u problème pour le prati- cien appelé d e plus en plus à recourir à la chimiothérapie. Les difficultés de la thérapeu- tique seront ensuite mises e n relief et nous analyserons les résultats obtenus. R a p p e l o n s ici que l'on peut considérer q u e la mortalité des cas non traités varie entre 70 et 80 '}„
(Jackson).
1. ETIOLOGIE DES LEUCOPENIES MALIGNES.
Les agranulocytoses p e u v e n t apparaître chez des personnes exposées aux rayons X ou y. Elles s'expliquent p a r l'action directe d e s rayons sur la moëlle osseuse. Elles ne seront pas décrites ici. Il est nécessaire d e se rappeler que, c o m m e pour la plupart des syndromes hématologiques, le facteur terrain joue u n rôle fort important. Les différences de susceptibilités individuelles sont considérables : on estime par e x e m p l e q u e seulement une personne sur plusieurs milliers acquerra u n e sensibilité a u p y r a m i d o n suffisante p o u r a m e - ner une agranulocytose. Le rôle d e la fatigue, de la menstruation, d'infections a été mis en évidence par Reznikoff (1938).
1° BENZèNE.
Le Benzène (C^Hg) et le benzol, m é l a n g e d'essences riches en hydrocarbures cycliques, agissent électivement sur les organes hématopoïétiques. L'intoxication b e n z é n i q u e déclen- che le s y n d r o m e bien c o n n u d ' a n é m i e , a c c o m p a g n é e d e t h r o m b o p é n i e et d e leucopénie.
C e p e n d a n t , c o m m e L. Selling le m o n t r a en 19! L le b e n z è n e administré expérimentale-
- 3 —
ment à faibles doses peut léser électivement la granulopoïèse. Ces travaux conduisirent à 1 emploi d u benzène d a n s le traitement des leucémies. Cette thérapeutique assez d a n g e r e u s e (elle peut produire d e s agranulocytoses) a cédé le p a s à la radiothérapie. K r a c k e , a u c o u r s d e ses recherches sur l'intoxication a u p y r a m i d o n , reproduisit chez le lapin les expériences d e Selling. L ' é t u d e histologique d e la moëlle osseuse de rats intoxiqués a u benzol m o n t r a à Feller (1937) une hypoplasie en tous points s e m b l a b l e à celle provoquée p a r les r a y o n s X . Le b e n z è n e doit d o n c être considéré c o m m e un poison d e la moëlle osseuse agissant à faible dose électivement sur la leucopoïèse qu'il arrête progressivement. Son action est, c o m m e nous le verrons, essentiellement différente d e celle d u p y r a m i d o n .
En pratique médicale, il est e x t r ê m e m e n t rare d e voir u n e agranulocytose p u r e d'ori- gine benzénique, le p u r p u r a et l ' a n é m i e étant en général les signes les plus importants.
V PYRAMIDON.
11 a p p a r a î t a u j o u r d ' h u i significatif q u e la fréquence des cas fatals d ' a n g i n e agranulocy- taire ait a u g m e n t é lorsque furent utilisées sur u n e échelle d e plus en plus g r a n d e les spé- cialités p h a r m a c e u t i q u e s contenant d u p y r a m i d o n (dyméthylaminoantipyrine). C ' e s t en
1933 que D e Vries émit l ' h y p o t h è s e d ' u n e action leucotoxique du pyrazol, c h a î n e cyclique de l'antipyrine et d u p y r a m i d o n , et q u e W a t k i n s nota la fréquence d e l ' u s a g e d u p y r a m i - don chez des m a l a d e s f r a p p é s d e leucopénie maligne.
E n 1934, d e n o m b r e u s e s publications relatent des cas d'agranulocytoses survenues chez des patients traités par le p y r a m i d o n , et établissent un lien de cause à effet entre le m é d i - c a m e n t et la d i m m u t i o n brutale du n o m b r e des polynucléaires. Ces travaux sont t r o p n o m - breux pour être analysés ici; le lecteur trouvera d a n s le livre de P l u m u n e bibliographie détaillée. L a plupart des rècherches sont dues aux auteurs américains et Scandinaves.
Madison et Squier montrèrent q u e l ' a g r a n u l o c j ^ o s e ne se déclenchait q u e lorsque, à la suite de l'ingestion d e p y r a m i d o n pendeint u n e période de t e m p s assez longue (plusieurs semaines), le m a l a d e devenait sensibilisé. C h e z u n e f e m m e guérie d ' a n g i n e agranulocy- taire, ils purent provoquer par l'ingestion d ' u n e dose thérapeutique de p y r a m i d o n , u n e chute rapide d e la leucocytose. Ils exprimèrent l'opinion qu'il s'agissait d ' u n e réaction allergique o u a n a p h y l a c t o ï d e . L a sensibilisation a u pyramidon fut retrouvée p a r B e n j a m i n et B i e d e r m a n n . D è s 1934, Groen et G e l d e r i n a n concluaient formellement q u e le p y r a m i d o n et l'antipyrine pouvaient déclancher u n e agranulocytose, tout en reconnaissant l'existence d ' u n e prédisposition spéciale du m a l a d e . Les conclusions atteintes par les n o m b r e u x tra- vaux de l'école Scandinave sont r é s u m é e s d a n s u n e publication d e P l u m en 1935. C h e z u n e d e ses m a l a d e s u n e dose unique d e 20 centgr. d e p y r a m i d o n produisait u n e fièvre élevée a v e c frissons, sédimentation globulaire accélérée et, en 1 h. 1/2, u n e c h u t e d e leucocy- tose de 5,700 à 1,450. Il fallut 12 jours pour que le chiffre de 2,000 globules blancs soit de n o u v e a u atteint. U n e diminution si r a p i d e de la leucocytose pourrait s'expliquer par la des- truction des globules; P l u m pense q u ' u n m é c a n i s m e très vraisemblable serait le « col- lage » des leucocytes a u x parois capillaires. U n très bon travail de K r a c k e (1935) insiste sur le rôle d u pyramidon et rappelle q u e ce corps peut provoquer d ' a u t r e s manifestations allergiques : urticaire, oedème d e Q u i n c k e , a s t h m e bronchique. Cet auteur décrivit d é j à en
1931 un cas d e leucopénie provoqué p a r la p h é n a c é t i n e . Kracke essaya d e reproduire chez l ' a n i m a l des p h é n o m è n e s semblables, mais il n e put faire apparaître chez le lapin, a u m o y e n de p y r a m i d o n , les leucopénies obtenues par injections de benzène, d ' h y d r o q u i n o n e ,
etc. Ainsi apparaissait un des caractères f o n d a m e n t a u x de l'agranulocytose par allergie : impossibilité d e la reproduire chez l ' a n i m a i . W i t s conclut que cette sensibilisation n'e.st acquise q u ' a p r è s l'absorption d e 25 gr. d e p y r a m i d o n . Le lecteur pensera peut-être qu'il n e convient p a s d e ranger p a r m i les p h é n o m è n e s allergiques une sensibilisation en- vers u n e substance chimique d e formule aussi simple que le p y r a m i d o n . Landsteiner et Jacobs ont montré e n 1935 qu'il y avait m o y e n de sensibiliser des a n i m a u x à des dérivés benzéniques très simples, et o n t émis l ' h y p o t h è s e que cette sensibilisation — de m ê m e q u e l'allergie m é d i c a m e n t e u s e — était acquise vis-à-vis d e combinaisons entre les sub- stances injectées et des protéines d u sujet. Il est d o n c logique d e ranger les manifestations toxiques d u p y r a m i d o n chez l ' h o m m e sensibilisé p a r m i les p h é n o m è n e s d'allergie médica- m e n t e u s e ou d'iodiosyncrasie acquise (1).
L e m é c a n i s m e d e la leucopénie fut, c o m m e je l'ai signalé plus haut, étudié en 1936 p a r R o h r , qui m o n t r a que le c h o c allergique, non seulement faisait disparaître les leucocy- tes d u s a n g circulant, mais surtout e m p ê c h a i t la maturation des myélocytes dans la moëlle.
Celle-ci reste d o n c cellulaire, et son aspect est tout à fait différent de celui que l'on observe a u cours d u benzolisme.
A la suite de la découverte des dangers d e l'utilisation d u p y r a m i d o n et de ses dérivés, le G o u v e r n e m e n t danois décida d ' e n prohiber totalement l'usage. L a m o n o g r a p h i e d e P l u m reproduit la c o u r b e d u n o m b r e d'agranulocytoses a u D a n e m a r k avant et après cette
m e s u r e : la diminution considérable d e la f r é q u e n c e de l'affection est u n e des meilleures démonstrations d u rôle étiologique d u p y r a m i d o n . E n 1938 K r a c k e conclut que 80 % des leucopénies malignes sont produites p a r le p y r a m i d o n .
E n résumé, le .rôle étiologique d u p y r a m i d o n et des analgésiques de formule analo- gue (voir liste plus loin) est actuellement d é m o n t r é . Il s'agit d ' u n p h é n o m è n e analogue aux réactions allergiques et produisant en ligne principale un arrêt de la maturation des poly- nucléaires. S'il est vrai q u e le n o m b r e d e personnes sensibilisées est m i n i m e , p a r contre la gravité d e l'agranulocytose justifie pleinement l'interdiction d ' e m p l o i d u p y r a m i d o n . l'expérience danoise en a m o n t r é les heureux résultats.
3 ° SULFANILAMIDE ET SULFOPYRIDINE.
L a découverte des propriétés thérapeutiques d e la sulfanilamide est incontestable- m e n t un des progrès les plus importants de la chimiothérapie. L a sulfanilamide a m è n e c e p e n d a n t des accidents dont le plus d r a m a t i q u e est la crise hémolytique qui survient en général après quelques jours d e traitement. Les agranulocytoses provoquées par ce médi- c a m e n t sont importantes à connaître, au m o m e n t où la sulfanilamide est employée en quan- tités d e plus en plus grandes et souvent sans les contrôles hématologiques nécessaires Jennings et S o u t h w e l l - S a n d a signalèrent e n 1937 u n e leucopénie de 444 globules blancs avec disparition c o m p l è t e des polynucléaires, qu'ils attribuèrent à la sulfanilamide. L e m a l a d e fut guéri. Y o u n g décrit un cas où la moëlle fut trouvée aplastique. Kracke, d a n s u n e revue d ' e n s e m b l e sur les leucopénies eraves, cite 13 cas déclenchés par la sulfanila- m i d e . Considérant la littérature actuelle sur ce sujet, C. C. Sturgis et ses collaborateurs concluent :
i ) que la f r é q u e n c e des agranulocytoses provoquées p a r la sulfanilamide est très faible ; 2) q u e souvent ces m a l a d e s absorbaient d ' a u t r e s m é d i c a m e n t s toxiques;
(1) L a t e r m i n o l o g i e d e c e s a c c i d e n t s e s t a c t u e l l e m e n t t r è s c o n f u s e : a n a p h y l a x i e , a l l e r g i e e t i d i o s y n c r a s i e é t a n t d e e p h é n o m è n e s q u e l ' o n r a t t a c h e de p l u s e n p l u s l e s u n s a u x a u t r e s .
— 5 —
3) q u ' o n n ' a jamais p u reproduire le p h é n o m è n e chez un m a l a d e « sensibilisé » (com- me il a été décrit pour le p y r a m i d o n ) . Sturgis pense qu'il peut s'agir n é a n m o i n s d ' u n e réac- tion allergique.
Plusieurs cas de leucopénies survenant chez des m a l a d e s traités p a r la sulfopyridine ont été relatés par Coxon et Forbes, et R o s e n t h a l et Vogel. Aucvm n e s e m b l e tout à fait c o n v a i n q u a n t , et de nouvelles observations montreront si les leucopénies décrites n ' a v a i e n t pas surtout u n e origine infectieuse.
4 ° SELS D'OR.
U n e r e m a r q u e importante s ' i m p o s e ici. La notion de la toxicité d u p y r a m i d o n n ' a été c o n n u e q u ' e n 1934. C'est dire q u e la plupart des observations d agranulocytoses publiées avant cette date doivent être lues avec réserve, quant à l'étiologie d e la leucopénie. Plu- sieurs auteurs ont observé des agranulocytoses a u cours d e l'aurothérapie. P l u m n e consi- dère p a s d é m o n t r é e 1 action de l'or sur les leucocytes. C e p e n d a n t , d ' a u t r e s observations montrent le rôle toxique des sels d ' o r pour la moëlle osseuse (apparition d ' a l e u c i e h é m o r - ragique). W i t t s pense plutôt qu'il .s'agit d e p h é n o m è n e s allergiques analogues à ceux q u e déclenche le p y r a m i d o n . J. Braillon a publié en 1934 l'étude de 26 cas d ' a g r a n u l o c y t o s e provoqués par l'aurothérapie; nous renvoyons le lecteur à la thèse d e cet auteur p o u r plus de détails sur ce problème encore i n s u f f i s a m m e n t éclairci.
5° COMPOSéS ARSéNICAUX ORGANIQUES.
Les dérivés de l ' a r s p h é n a m i n e sont capables de faire apparaître diverses modifications sanguines : anémie, thrombopénie, leucopénie avec agranulocytose (Me Carthy et Wilson).
Le stovarsol peut a m e n e r u n e aleucie hémorragique (P.-E. W e i l et collaborateurs). R o h r a étudié la moëlle osseuse d e 5 cas d'agranulocytose a p p a r u e après administration d e néo- salvarsan. Il considère que l'arsenic c o m m e les rayons X et le benzol, produit u n e a g r a n u - locytose toxique.
6 ° DiNITRO-PHÉNOL.
G o l d m a n et H a b e r . qui signalent trois autres cas dans la littérature, ont observé u n e leucopénie d e 700 cellules par m m ' \ sans a u c u n pualynucléaire, chez u n e petite fille de 11 ans, après absorption de 10 centgr. par jour, p e n d a n t 40 jours. L'issue fut fatale. Fait inté- ressant : la moëlle osseuse vertébrale n e montrait a u c u n e dépression
7° AUTRES SUBSTANCES.
liste suivante, qui est forcément incomplète, é n u m è r e les substances incriminées dan.s l'étiologie des leucopénies malignes :
P y r a m i d o n , P h é n a c é t i n e , Acétanilide, Allonal, Cibalgine, Mélubrine, Novalgine, A n t i - pyrine, Nirvanol, P h a n o d o r m e , C i n c h o p h è n e , Quinine, Sulfanilamide, Sulfopyridine, Neo- stibosan. Bismuth. C o m p o s é s arsénicaux organiques tri- et pentavalents. O r . Dinitrophénol, Benzène.
2. THERAPEUTIQUE.
L e p r o b l è m e d u traitement des leucopénies malignes est e x t r ê m e m e n t c o m p l i q u é . P o u r pouvoir estimer la valeur d ' u n m é d i c a m e n t , il faudrait réunir u n n o m b r e de cas suf- fisament g r a n d , connaître l'étiologie exacte d e c h a c u n d'eux, et appliquer la t h é r a p e u t i q u e à un stade toujours identique de l'évolution de l'agranulocytose. Ces conditions n e peuvent se rencontrer d a n s la pratique : le m é d e c i n , effrayé par le pronostic très s o m b r e d e l'affec-
tion, met en jeu s i m u l t a n é m e n t plusieurs m o y e n s thérapeutiques, et connaît bien souvent mal le m o m e n t d u d é b u t de la crise granulopénique et son étiologie exacte. La rareté relative des agranulocytoses rend encore plus malaisé d e juger l'efficacité d u n médicament leucopoïétique. Jackson, qui s'est le plus occupé d e cette question, s'est récemment
efforcé d'estimer l'efficacité des pentosenucléotides. 11 a, pour pouvoir se baser sur un n o m b r e d e cas suffisant, étudié de façon a p p r o f o n d i e la littérature. Il est certain, c o m m e le reconnaît l'auteur, q u ' u n e telle m é t h o d e est forcément i m p a r f a i t e ; les auteurs relatent certainement plus les succès q u e les échecs d u traitement. Mais il en est de m ê m e pour toutes les médications destinées à lutter contre l'agranulocytose, et l'efficacité relative des pentosenucléotides peut être ainsi appréciée. L ' a u t e u r insiste sur les points suivants, qu'il est essentiel de garder à l'esprit :
1) il faut q u il s'agisse d e vraies agranulocytoses, sans a n é m i e ni p u r p u r a ;
2) le diagnostic d e leucémie aiguë doit avoir été écartée, ainsi que ceux d ' a n é m i e aplas- tique, de leucopénie p a r infection grave ou de leucopénie chronique b a n a l e ;
3) un des critères les plus importants d ' u n e action thérapeutique est qu'elle produise les m ê m e s c h a n g e m e n t s de la formule sanguine, quel q u e soit le n o m b r e de jours déjà écoulés depuis le d é b u t d e l'agranulocytose.
Le traitement local des angines agranulocytaires revêt u n e grande importance, car nous verrons qu'il faut en m o y e n n e quatre jours pour que l'effet d ' u n e thérapeutique spécifi- que se fasse sentir. L'oto-rhino-laryngologiste aura d o n c soin d ' e m p ê c h e r l'extension des lésions, principalement en pratiquant de fréquentes irrigations a u Dakin et en enlevant les tissus nécrosés.
L e rétablissement des m o y e n s d e d é f e n s e leucocytaires est c e p e n d a n t le problème le plus important. Les m é t h o d e s de traitement proposées sont é v i d e m m e n t fort nombreuses, mais un petit n o m b r e d ' e n t r e elles retiennent a u j o u r d ' h u i l'attention des hématologistes.
Les extraits hépatiques utilisés d a n s le traitement de l ' a n é m i e pernicieuse — qui s ac- c o m p a g n e , on le sait, d ' u n e leucopénie m o d é r é e — ont été proposés en 1933. P o w e r s et Murphy montrèrent q u e chez des sujets n o r m a u x l'injection intramusculaire d e 3 ce. d'ex- trait produisait en deux heures u n e a u g m e n t a t i o n élective des polynucléaires qui attei- gnait son m a x i m u m en 6 à 7 heures.
D ' a u t r e s auteurs pensent qu'il ne s'agit p a s d ' u n e augmentation en valeur absolue, mais seulement d ' u n e leucocytose limitée d u s a n g périphérique, analogue h. celle que l'on observe au cours des p h é n o m è n e s de choc, et très transitoire.
L'extrait d e foie est assez f r é q u e m m e n t utilisé pour traiter les agranulocytoses. Son efficacité reste c e p e n d a n t très douteuse, et il ne garde d'indications que d a n s les syndro- mes a n é m i q u e s toxiques associés à u n e leucopénie (benzolisme, par exemple).
F r i e d e m a n et Elkeles ont proposé, en 1930, l'irradiation d e la moëlle hématopoïétique p a r des doses d e rayons X excitantes d e la division cellulaire. Ils p r o c l a m e n t avoir obtenu un abaissement de la mortalité à 28,8 % . Cette m é t h o d e a été largement utilisée; des divergences existaient c e p e n d a n t q u a n t a u dosage le plus efficace. T r è s peu de cas furent traités u n i q u e m e n t par les rayons, et la mortalité élevée des cas décrits m o n t r e le peu d'efficacité des irradiations (Jackson).
L a transfusion a été f r é q u e m m e n t e m p l o y é e d a n s le but d ' a p p o r t e r des leucocytes au m a l a d e agranulocytaire. Si l'on tient c o m p t e de la courte durée d e la vie d ' u n polynu- cléaire (3 jours) et du n o m b r e relativement faible de cellules que l'on peut ainsi donner au
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m a l a d e , l'on ne sera pas surpris d e voir que les statistiques de Jackson montrent 1 ineffi- cacité de la m é t h o d e . Celle-ci est utile seulement d a n s les cas où l'agranulocytose s ' a c - c o m p a g n e d ' u n e a n é m i e toxique.
Etudions m a i n t e n a n t le m é d i c a m e n t qui semble s'être montré le plus e f f i c a c e j^lsqu ici : les pentosenucléotides.
L ' i d é e de leur utilisation ne vint q u e d e nombreuses a n n é e s après que J a c k s o n eut m o n t r é que des nucléotides existaient à l'état physiologique dans le s a n g h u m a i n (1922).
D o a n et ses collaborateurs constatèrent, en 1928, que l'injection intraveineuse d e nucléinate de soude produisait une leucocytose chez le lapin, et que les bases puriques (adénine et
guanine) avaient les m ê m e s effets. E n 1930, Reznikoff propose l'emploi t h é r a p e u t i q u e d u sulfate d ' a d é n i n e et en 1933 relatait II guérisons parmi un total d e 15 cas ainsi traités.
R a p p e l o n s la nature c h i m i q u e des substances utilisées. Les nucléoprotéines d e s cel- lules animales contiennent de l'acide nucléinique. Celui-ci peut être scindé p a r hydro- lyse en quatre nucléotides. C h a c u n est formé d ' u n e base azotée, de ribose (pentose) et d acide phosphorique. Si l'on en sépare cette dernière molécule, o n a u r a a f f a i r e à des nucléosides. Deux de ceux-ci sont f o r m é s de libose et de bases puriques — l ' a d é n i n e et la g u a n i n e —, les deux autres contiennent des bases pyrimidiques — la cytosine et la t h y m i n e .
Les « pentosenucléotides )> q u e Jackson et des collaborateurs r e c o m m a n d è r e n t p o u r la première fois en 1931 pour le traitement des agranulocytoses sont u n e préparation com- merciale, m é l a n g e équimoléculaire des sels sodiques des nucléotides o b t e n u e s par hydro- lyse d e l'acide nucléinique de la levure, tous combinés au d-ribose et à l'acide p h o s p h o - rique. Ces nucléotides ne diffèrent d e ceux o b t e n u s à partir d e tissus a n i m a u x que par le fait q u e la thymine est r e m p l a c é e p a r l'uracile.
A u m o m e n t de leur p r e m i è r e publication, les auteurs admmistraient 0,7 gr. par jour p a r voie intraveineuse, et obesrvaient u n e élévation caractéristique de la leucocytose a u cin- q u i è m e jour d u traitement. Les auteurs pensaient que cette action était p r o v o q u é e p a r l'apport de matériaux de construction pour de nouveaux polynucléaires : cette conception théorique n ' a p a s encore reçu u n e confirmation expérimentale, malgré les résultats clini- ques encourageants qui ont été enregistrés.
D e n o m b r e u x m é d e c i n s relatèrent des cas d e leucopénies malignes guéries p a r les pen- tosenucléotides, à la suite d e plusieurs publications d e Jackson.
W i t t s conseille d'administrer d e 40 à 50 ce. de la solution c o m m e r c i a l e d e pentosenu- cléotides par jour. Si l'on emploie la voie intraveineuse, il est bon d e m é l a n g e r 20 ce. d e nucléotides a v e c 1000 ce. de sérum physiologique. L'auteur considère l ' e m p l o i des r a y o n s c o m m e dangereux, mais r e c o m m a n d e i m e injection de 0,3 gr. de n é o a r s p h é n a m i n e .
L a récente publication d e Jackson et T i g h e résume l'état actuel d e la question. L e lecteur trouvera plus bas un t a b l e a u r é s u m a n t les résultats obtenus d a n s 448 cas relevés d a n s la littérature. Le pourcentage de mortalité de 85 cas traités p a r des doses a d é q u a t e s de nucléotides (ceux publiés antérieurement par les auteurs n'étant pas inclus) est r a m e n é à 35 % , c e qui est incontestablement encourageant.
J a c k s o n r e c o m m a n d e des doses élevées et injecte 10 ce. par voie intramusculaire qua- tre fois p a r jour, j u s q u ' à ce que la leucocytose s'élève. L ' o n continuera à injecter 10 à 20 ce.
par jour j u s q u ' à stabilisation du n o m b r e des globules blancs. L'auteur considère q u e des cas qui ont subi u n e amélioration p e n d a n t les premières 72 heures du traitement doivent être
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écartés d e s statistiques, car o n n e peut a f f i r m e r qu'il s'agisse d ' u n e action des pentosenu- cléotides plutôt q u e d ' u n e rémission s p o n t a n é e .
I n f l u e n c e d e diverses t h é r a p e u t i q u e s sur la m o r t a l i t é d e 4 4 8 cas d ' a n g i n e agranulocytaire aiguë décrits dans la l i t t é r a t u r e .
( e m p r u n t é à H . JACKSON et T . - J . TiGUE, 1939).
Traitement princitxil Nombre de cas Mortalité en %
75 78
130 73
26 62
27 67
73 60
10 10
12 17
10 20
Pentosenucléolides (au moins 20 ce. par jour). 85 35
L e t r a i t e m e n t p a r les pentosenucléotides p r é s e n t e certains d é f a u t s qui ont parfois été exagérés p a r ses d é t r a c t e u r s . Il est p r é f é r a b l e d e r e n o n c e r a u x injections intraveineuses, car parfois u n e injection i n t r a m u s c u l a i r e d é c l a n c h e d é j à d e s p h é n o m è n e s douloureux et u n état d e choc. L e fait q u e d e s doses très fortes soient nécessaires et q u e la guérison n e survient q u e d a n s d e u x tiers d e s c a s doivent être m i s e n parallèle avec la mortalité d e 80 % chez les m a l a d e s n o n traités.
C ' e s t u n fait a d m i s p a r b e a u c o u p d e physiologistes et d ' h é m a t o l o g i s t e s q u e les produits d e destruction d e s leucocytes ont la propriété d ' e x c i t e r la leucopoïèse médullaire. L e m o d e d ' a c t i o n d e s « d o s e s excitantes » d e r a y o n s X p e u t être ainsi expliqué. C ' e s t p o u r q u o i Stru- m i a , e n 1934, proposa de traiter les agranulocytosec p a r l'injection intramusculaire d ' u n e
« crème leucocytaire » p r é p a r é e p a r c e n t r i f u g a t i o n à partir d e 100 à 150 ce. d e s a n g
h u m a i n n o r m a l . L ' i n j e c t i o n q u o t i d i e n n e d ' u n e telle é m u l s i o n d e globules b l a n c s produirait une réaction leucopoïétique c h e z le m a l a d e , 1 à 4 jours p l u s tard. Les résultats o b t e n u s sont e n c o u r a g e a n t s , m a i s d ' a u t r e s auteurs n e s e m b l e n t p a s avoir utilisé cette m é t h o d e , et a u c u n e véritable e s t i m a t i o n d e sa valeur n ' e s t e n c o r e possible.
C e sont les a m é r i c a i n s Gif fin et W a t k i n s qui essayèrent les premiers, en 1930, l'action sur la f o r m u l e s a n g u i n e d e l'extrait i n s a p o n i f i a b l e d e la moelle osseuse jaune d ' a n i m a u x . Leur produit, qui n e contient p a s d e corps gras, se révéla inefficace c h e z les a n é m i q u e s , m a i s produisit u n e a m é l i o r a t i o n r e m a r q u a b l e c h e z u n agranulocytaire. Cette t h é r a p e u t i q u e intéressante m a i s tout à fait e m p i r i q u e a d o n n é j u s q u ' i c i les résultats excellents à Giffin et W a t k i n s , m a i s fut r a r e m e n t e m p l o y é e seule. M a r b e r g et W i l e s r a p p o r t e n t trois succès fort d é m o n s t r a t i f s : d e u x a g r a n u l o c y t o s e s p r o v o q u é e s par le p y r a m i d o n , et u n e a g r a n u l o c y t o s e rebelle a u x p e n t o s e n u c l é o t i d e s furent guéries. Il s e m b l e qu'il serait i m p o r t a n t d ' e n t r e p r e n - dre d e n o u v e a u x essais d e cette m é t h o d e .
C O N C L U S I O N S .
J ' a i ainsi r é s u m é les c o n n a i s s a n c e s a c t u e l l e s sur les agranulocytoses, e n insistant sur les leucopénies d ' o r i g i n e toxique et m é d i c a m e n t e u s e , et en étudiant plus particulièrement les essais d e t h é r a p e u t i q u e « spécifique );.
L ' é t u d e d e l'étiologie aura m o n t r é q u e l'angine agranulocytaire mérite d e retenir à la fois l'attention des hématologistes, des toxicologistes et des immunologistes. Le danger d e m é d i c a m e n t s l é p a n d u s d a n s le public, quoique inoffensifs d a n s la grande majorité des cas, aura montré le côté social de la lutte contre u n e affection grevée d ' u n e mortalité très élevée.
L ' i n s u f f i s a n c e actuelle d e la thérapeutique doit inciter les médecins à réunir le plus d'observations possible de m a l a d e s suivis attentivement, afin que l'on puisse mieux juger 1 action des m é d i c a m e n t s proposés.
Les pentosenucléotides administrées à doses élevées semblent avoir a m e n é u n n o m b r e de guérisons digne d ' ê t r e noté. L a prévention des accidents leucopéniques et l'instaura- tion rapide d u traitement d e m e u r e n t les devoirs les plus importants d u praticien.
B I B L I O G R A P H I E :
B E C K , K. C. — Arch. Int. Med-, 52:239-287, 1933.
B E N J A M I N , J . E. a n d B I E D E R M A N N . J . — Journ.
Amer. Med. Ass., 103; 161-163, 1934.
B R A I L L O N , J . — Le Sang, 8:352. 1934; Thèse, P a r i s , 1935; Presse Méd., 80, 1936.
COXON. R. V. a n d P O E B E S . J . R. — Lancet, 2:1412.
1938.
D E V E I E S . — Nederl. Tijdschr. Geneesk., 77:4443, 1933.
D O A N , C. A., Z E R P A S , L., W A R R E N , S. a n d AMEK, 0 . — J. Exper. Med., 47:403-435, 1928.
P E L L E R , A. — Strahlentherapie, 60:393-400, 1937.
P R I E D E M A N N , U . u n d E L K E L E S , A. — Deutsch. Med.
Wochschr-, 56:947-951, 1930.
G I P P I N , H. Z. a n d W A T K I N S . C. H. — Journ. Amei.
Med. Ass., 95:587-592, 1930.
G O L D M A N , A. a n d H A B E R , M. — Journ. Amer. Med.
Ass., 107:2115-2117, 1936.
G R O E N , J . u n d G E L D E R M A N , C. J. — Folia Haema- tolooica, 52:430-455, 1934.
J A C K S O N , H. J r . — J. Biol. Chem.. 59:529-534, 1924.
J A C K S O N , H. J r . , P A R K E R , P. J r . ; R I N E H A R T , J . a n d T A Y L O R , P. H. — Journ. Amer. Med. Ass., 97:
1436-1440, 1931.
J A C K S O N , H. J r . a n d T I G U E , T. J. — New England J. of Med., 220:729-733, 1939.
J E N N I N G S , G. H. a n d S O U T H W E L L - S A N D E R , G. - Lancet, o c t o b r e 1937.
K R . \ C K E , R. R. — Amer. J. Clin. Path., 2:11, 1932.
K R A C K E , R. R. a n d P A R K E R , P. P. Journ. Amer.
Med. Ass., 105:960-966, 1935.
K R A C K E , R. R. — Bull. New-York Acad. Med., 14:725, 1938; Journ. Amer. Med. Ass., 111:1255, 1938.
L A N D S T E I N E R , K. a n d J A C O B S , J . — Journ. Exp.
Med., 61:643-656, 1935.
Me C A R T H Y , H. P. a n d W I L S O N , R. Journ. Amer.
.Ved. Ass., 99:1557-1563, 1932.
M A D I S O N , F. W . a n d S Q U I E R , L. L. — Journ. Amer.
Med. Ass., 102:755-759, 1934.
M A R B E R G , C. M. a n d W I L E S , H. O. — Ârch. Intern.
Med., 61:408-429, 1938.
P L U M , P. — Lancet, 1:14-21, 1935; L o n d r e s , L e w i s a n d C e , 1937.
P O W E R S , J . H. a n d M U R P H Y , W . P . — Journ. of Clin. Invest., 12 :713-721, 1933.
R E Z N I K O F P , P. — Journ. Clin. Investig., 9:381, 1930;
Amer. J. Med. Se., 195:627-632, 1938.
R O H R , K. Folia Haematol., 55:305-367, 1936.
R O S E N T H A L . N . a n d V O G E L , P . — Journ. Amer.
Med. Ass., 113:584-587, 1939.
S C H U L T Z . — Detitsch. Med. Wochschr., 1422, 1922.
S E L L I N G , L. — Beitr. Path. Anatomie, 51:576-631, 1911.
S T R U M I A , M. M. — Amer. Journ. of Med., 187:527-544, 1922.
S T U R G I S , C. C , I S A A C S , R., G O L D H A M E R , M. a n d B E T H E L L , P. — Arch. Inter. Med., 64:148-212, 1959.
W A T K I N S . — Proc. Mayo Clinic, 8:713, 1933.
W B I L , P . - E m i l e , M E N E T R I E R , H. e t P O L A K , Ch. — Le Sang, 11:242, 1937.
W I T T S , L. J. — Brit. Med. Journ., 1:1061-1073, 1936.
Y O U N G , C. J . — Brit. Med. Journ, 2:105-106, 1937.
