les maladies mitochondriales

Texte intégral

(1)UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABATANNEE : 2014. THESE N° :51. LES MALADIES MITOCHONDRIALES THESE Présentée et soutenue publiquement le:……………………….. PAR. Mlle Jalila TALAA Née le 05 Janvier 1988 à Ben Slimane. POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN PHARMACIE MOTS CLES: mitochondrie – chaine respiratoire- génome mitochondrialecytopathie-thérapie génique JURY Pr. CHOKAIRI Omar. PRESIDENT. Professeur d’Histologie Embryologie Pr. TELLAL Saida. RAPPORTEUR. Professeur de Biochimie Pr. EL HAMZAOUI Sakina Professeur de Microbiologie Pr. LAATIRIS Abdelkader Professeur de Pharmacie Galénique. Juges.

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(3) UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT. DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT 1-. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS. PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Pr. TAOBANE Hamid*. Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Thoracique. Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif. Chirurgie Thoracique. Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Pr. SETTAF Abdellatif. Rhumatologie Médecine Interne Anesthésie -Réanimation Chirurgie.

(4) Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Pr. BENSAID Younes Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Pr. EL YAACOUBI Moradh Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Pr. LACHKAR Hassan Pr. YAHYAOUI Mohamed Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Pr. DAFIRI Rachida Pr. HERMAS Mohamed Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990 Pr. ADNAOUI Mohamed Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Pr. CHAD Bouziane Pr. CHKOFF Rachid Pr. HACHIM Mohammed* Pr. KHARBACH Aîcha Pr. MANSOURI Fatima Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Pr. TAZI Saoud Anas Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Pr. AZZOUZI Abderrahim Pr. BAYAHIA Rabéa Pr. BELKOUCHI Abdelkader Pr. BENABDELLAH Chahrazad Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Pr. BENSOUDA Yahia Pr. BERRAHO Amina Pr. BEZZAD Rachid Pr. CHABRAOUI Layachi Pr. CHERRAH Yahia Pr. CHOKAIRI Omar Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Pr. KHATTAB Mohamed Pr. SOULAYMANI Rachida Pr. TAOUFIK Jamal Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed. Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie Radiologie Gastro-Entérologie Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne Neurologie Chirurgie Pédiatrique Radiologie Traumatologie Orthopédie Médecine Interne Cardiologie Pathologie Chirurgicale Pathologie Chirurgicale Médecine-Interne Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Neurologie Anesthésie Réanimation Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation Néphrologie Chirurgie Générale Hématologie Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Pharmacologie Histologie Embryologie Chirurgie Générale Pédiatrie Pharmacologie Chimie thérapeutique Chirurgie Générale.

(5) Pr. BENSOUDA Adil Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Pr. CHRAIBI Chafiq Pr. DAOUDI Rajae Pr. DEHAYNI Mohamed* Pr. EL OUAHABI Abdessamad Pr. FELLAT Rokaya Pr. GHAFIR Driss* Pr. JIDDANE Mohamed Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Pr. TAGHY Ahmed Pr. ZOUHDI Mimoun Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Pr. BEN RAIS Nozha Pr. CAOUI Malika Pr. CHRAIBI Abdelmjid Pr. EL AMRANI Sabah Pr. EL AOUAD Rajae Pr. EL BARDOUNI Ahmed Pr. EL HASSANI My Rachid Pr. ERROUGANI Abdelkader Pr. ESSAKALI Malika Pr. ETTAYEBI Fouad Pr. HADRI Larbi* Pr. HASSAM Badredine Pr. IFRINE Lahssan Pr. JELTHI Ahmed Pr. MAHFOUD Mustapha Pr. MOUDENE Ahmed* Pr. RHRAB Brahim Pr. SENOUCI Karima Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Pr. ABDELHAK M’barek Pr. BELAIDI Halima Pr. BRAHMI Rida Slimane Pr. BENTAHILA Abdelali Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Pr. BERRADA Mohamed Saleh Pr. CHAMI Ilham Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Pr. EL ABBADI Najia Pr. HANINE Ahmed* Pr. JALIL Abdelouahed Pr. LAKHDAR Amina Pr. MOUANE Nezha. Anesthésie Réanimation Radiologie Gastro-Entérologie Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Gynécologie Obstétrique Chirurgie Générale Microbiologie Radiothérapie Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato-Orthopédie Radiologie Chirurgie Générale Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie – Orthopédie Traumatologie- Orthopédie Gynécologie –Obstétrique Dermatologie Urologie Chirurgie – Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie – Obstétrique Traumatologie – Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Pédiatrie.

(6) Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Pr. AMRAOUI Mohamed Pr. BAIDADA Abdelaziz Pr. BARGACH Samir Pr. CHAARI Jilali* Pr. DIMOU M’barek* Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Pr. EL MESNAOUI Abbes Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr. HDA Abdelhamid* Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr. MANSOURI Aziz* Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr. SEFIANI Abdelaziz Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Pr. BELKACEM Rachid Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr. GAOUZI Ahmed Pr. MAHFOUDI M’barek* Pr. MOHAMMADI Mohamed Pr. OUADGHIRI Mohamed Pr. OUZEDDOUN Naima Pr. ZBIR EL Mehdi* Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Pr. BEN SLIMANE Lounis Pr. BIROUK Nazha Pr. CHAOUIR Souad* Pr. ERREIMI Naima Pr. FELLAT Nadia Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Pr. HAIMEUR Charki* Pr. KADDOURI Noureddine Pr. KOUTANI Abdellatif Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pr. OUAHABI Hamid* Pr. TAOUFIQ Jallal Pr. YOUSFI MALKI Mounia. Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie Urologie Radiothérapie Ophtalmologie Génétique Réanimation Médicale Radiologie Chirurgie Pédiatrie Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Radiologie Médecine Interne Traumatologie-Orthopédie Néphrologie Cardiologie Gynécologie-Obstétrique Urologie Neurologie Radiologie Pédiatrie Cardiologie Radiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Pédiatrique Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Neurologie Psychiatrie Gynécologie Obstétrique.

(7) Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Pr. BENOMAR ALI Pr. BOUGTAB Abdesslam Pr. ER RIHANI Hassan Pr. EZZAITOUNI Fatima Pr. LAZRAK Khalid * Pr. BENKIRANE Majid* Pr. KHATOURI ALI* Pr. LABRAIMI Ahmed* Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pr. AIT OUMAR Hassan Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Pr. ECHARRAB El Mahjoub Pr. EL FTOUH Mustapha Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Pr. EL OTMANY Azzedine Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Pr. ISMAILI Hassane* Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Pr. TACHINANTE Rajae Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Pr. AIT OURHROUI Mohamed Pr. AJANA Fatima Zohra Pr. BENAMR Said Pr. CHERTI Mohammed Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Pr. EL HASSANI Amine Pr. EL KHADER Khalid Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Pr. HSSAIDA Rachid* Pr. LAHLOU Abdou Pr. MAFTAH Mohamed* Pr. MAHASSINI Najat Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pr. NASSIH Mohamed* Pr. ROUIMI Abdelhadi*. Gastro-Entérologie Neurologie Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Traumatologie Orthopédie Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique Pneumophtisiologie Pédiatrie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Neurologie.

(8) Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Pr. BALKHI Hicham* Pr. BELMEKKI Mohammed Pr. BENABDELJLIL Maria Pr. BENAMAR Loubna Pr. BENAMOR Jouda Pr. BENELBARHDADI Imane Pr. BENNANI Rajae Pr. BENOUACHANE Thami Pr. BENYOUSSEF Khalil Pr. BERRADA Rachid Pr. BEZZA Ahmed* Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Pr. BOUMDIN El Hassane* Pr. CHAT Latifa Pr. DAALI Mustapha* Pr. DRISSI Sidi Mourad* Pr. EL HIJRI Ahmed Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Pr. EL MADHI Tarik Pr. EL MOUSSAIF Hamid Pr. EL OUNANI Mohamed Pr. ETTAIR Said Pr. GAZZAZ Miloudi* Pr. GOURINDA Hassan Pr. HRORA Abdelmalek Pr. KABBAJ Saad Pr. KABIRI EL Hassane* Pr. LAMRANI Moulay Omar Pr. LEKEHAL Brahim Pr. MAHASSIN Fattouma* Pr. MEDARHRI Jalil Pr. MIKDAME Mohammed* Pr. MOHSINE Raouf Pr. NOUINI Yassine Pr. SABBAH Farid Pr. SEFIANI Yasser Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia. ORL Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Ophtalmologie Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Pédiatrie Dermatologie Gynécologie Obstétrique Rhumatologie Anatomie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Urologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie.

(9) Décembre 2002 Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Pr. AMEUR Ahmed * Pr. AMRI Rachida Pr. AOURARH Aziz* Pr. BAMOU Youssef * Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Pr. BENZEKRI Laila Pr. BENZZOUBEIR Nadia Pr. BERNOUSSI Zakiya Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Pr. CHOHO Abdelkrim * Pr. CHKIRATE Bouchra Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Pr. EL BARNOUSSI Leila Pr. EL HAOURI Mohamed * Pr. EL MANSARI Omar* Pr. ES-SADEL Abdelhamid Pr. FILALI ADIB Abdelhai Pr. HADDOUR Leila Pr. HAJJI Zakia Pr. IKEN Ali Pr. ISMAEL Farid Pr. JAAFAR Abdeloihab* Pr. KRIOUILE Yamina Pr. LAGHMARI Mina Pr. MABROUK Hfid* Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Pr. NAITLHO Abdelhamid* Pr. OUJILAL Abdelilah Pr. RACHID Khalid * Pr. RAISS Mohamed Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pr. RHOU Hakima Pr. SIAH Samir * Pr. THIMOU Amal Pr. ZENTAR Aziz* Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Pr. AMRANI Mariam Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Pr. BENKIRANE Ahmed* Pr. BOUGHALEM Mohamed*. Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Dermatologie Gastro-Entérologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Gynécologie Obstétrique Dermatologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Cardiologie Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique Cardiologie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumophtisiologie Néphrologie Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation.

(10) Pr. BOULAADAS Malik Pr. BOURAZZA Ahmed* Pr. CHAGAR Belkacem* Pr. CHERRADI Nadia Pr. EL FENNI Jamal* Pr. EL HANCHI ZAKI Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Pr. HACHI Hafid Pr. JABOUIRIK Fatima Pr. KHABOUZE Samira Pr. KHARMAZ Mohamed Pr. LEZREK Mohammed* Pr. MOUGHIL Said Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Pr. TARIB Abdelilah* Pr. TIJAMI Fouad Pr. ZARZUR Jamila Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Pr. ALLALI Fadoua Pr. AMAZOUZI Abdellah Pr. AZIZ Noureddine* Pr. BAHIRI Rachid Pr. BARKAT Amina Pr. BENHALIMA Hanane Pr. BENYASS Aatif Pr. BERNOUSSI Abdelghani Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Pr. DOUDOUH Abderrahim* Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Pr. HAJJI Leila Pr. HESSISSEN Leila Pr. JIDAL Mohamed* Pr. LAAROUSSI Mohamed Pr. LYAGOUBI Mohammed Pr. NIAMANE Radouane* Pr. RAGALA Abdelhak Pr. SBIHI Souad Pr. ZERAIDI Najia Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed. Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Traumatologie Orthopédie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Cardiologie Ophtalmologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie (mise en disposition) Pédiatrie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gynécologie Obstétrique Histo-Embryologie Cytogénétique Gynécologie Obstétrique Anesthésie Réanimation.

(11) Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Pr. AKJOUJ Said* Pr. BELMEKKI Abdelkader* Pr. BENCHEIKH Razika Pr. BIYI Abdelhamid* Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Pr. BOULAHYA Abdellatif* Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Pr. DOGHMI Nawal Pr. ESSAMRI Wafaa Pr. FELLAT Ibtissam Pr. FAROUDY Mamoun Pr. GHADOUANE Mohammed* Pr. HARMOUCHE Hicham Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Pr. JROUNDI Laila Pr. KARMOUNI Tariq Pr. KILI Amina Pr. KISRA Hassan Pr. KISRA Mounir Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pr. LMIMOUNI Badreddine* Pr. MANSOURI Hamid* Pr. OUANASS Abderrazzak Pr. SAFI Soumaya* Pr. SEKKAT Fatima Zahra Pr. SOUALHI Mouna Pr. TELLAL Saida* Pr. ZAHRAOUI Rachida Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Pr. ACHACHI Leila Pr. ACHOUR Abdessamad* Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Pr. AMHAJJI Larbi* Pr. AMMAR Haddou* Pr. AOUFI Sarra Pr. BAITE Abdelouahed* Pr. BALOUCH Lhousaine* Pr. BENZIANE Hamid* Pr. BOUTIMZINE Nourdine Pr. CHARKAOUI Naoual*. Rhumatologie Radiologie Hématologie O.R.L Biophysique Chirurgie - Pédiatrique Chirurgie Cardio – Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Pharmacie Galénique Parasitologie Radiothérapie Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Pneumo – Phtisiologie Biochimie Pneumo – Phtisiologie Réanimation médicale Pneumo phtisiologie Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire Traumatologie orthopédie ORL Parasitologie Anesthésie réanimation Biochimie-chimie Pharmacie clinique Ophtalmologie Pharmacie galénique.

(12) Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Pr. ELABSI Mohamed Pr. EL BEKKALI Youssef* Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Pr. EL OMARI Fatima Pr. GANA Rachid Pr. GHARIB Noureddine Pr. HADADI Khalid* Pr. ICHOU Mohamed* Pr. ISMAILI Nadia Pr. KEBDANI Tayeb Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Pr. LOUZI Lhoussain* Pr. MADANI Naoufel Pr. MAHI Mohamed* Pr. MARC Karima Pr. MASRAR Azlarab Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Pr. MOUTAJ Redouane * Pr. MRABET Mustapha* Pr. MRANI Saad* Pr. OUZZIF Ez zohra* Pr. RABHI Monsef* Pr. RADOUANE Bouchaib* Pr. SEFFAR Myriame Pr. SEKHSOKH Yessine* Pr. SIFAT Hassan* Pr. TABERKANET Mustafa* Pr. TACHFOUTI Samira Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Pr. TANANE Mansour* Pr. TLIGUI Houssain Pr. TOUATI Zakia Décembre 2007 Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Décembre 2008 Pr ZOUBIR Mohamed* Pr TAHIRI My El Hassan* Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Pr. AGADR Aomar* Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Pr. AKHADDAR Ali*. Chirurgie générale Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire Anesthésie réanimation Psychiatrie Neuro chirurgie Chirurgie plastique et réparatrice Radiothérapie Oncologie médicale Dermatologie Radiothérapie Anesthésie réanimation Microbiologie Réanimation médicale Radiologie Pneumo phtisiologie Hématologique Anesthésier réanimation Parasitologie Médecine préventive santé publique et hygiène Virologie Biochimie-chimie Médecine interne Radiologie Microbiologie Microbiologie Radiothérapie Chirurgie vasculaire périphérique Ophtalmologie Chirurgie générale Traumatologie orthopédie Parasitologie Cardiologie Ophtalmologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine interne Pédiatre Chirurgie Générale Neurologie Neuro-chirurgie.

(13) Pr. ALLALI Nazik Pr. AMAHZOUNE Brahim* Pr. AMINE Bouchra Pr. ARKHA Yassir Pr. AZENDOUR Hicham* Pr. BELYAMANI Lahcen* Pr. BJIJOU Younes Pr. BOUHSAIN Sanae* Pr. BOUI Mohammed* Pr. BOUNAIM Ahmed* Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Pr. CHAKOUR Mohammed * Pr. CHTATA Hassan Toufik* Pr. DOGHMI Kamal* Pr. EL MALKI Hadj Omar Pr. EL OUENNASS Mostapha* Pr. ENNIBI Khalid* Pr. FATHI Khalid Pr. HASSIKOU Hasna * Pr. KABBAJ Nawal Pr. KABIRI Meryem Pr. KADI Said * Pr. KARBOUBI Lamya Pr. L’KASSIMI Hachemi* Pr. LAMSAOURI Jamal* Pr. MARMADE Lahcen Pr. MESKINI Toufik Pr. MESSAOUDI Nezha * Pr. MSSROURI Rahal Pr. NASSAR Ittimade Pr. OUKERRAJ Latifa Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pr. ZOUHAIR Said* PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Pr. AMEZIANE Taoufiq* Pr. BELAGUID Abdelaziz Pr. BOUAITY Brahim* Pr. CHADLI Mariama* Pr. CHEMSI Mohamed* Pr. DAMI Abdellah* Pr. DARBI Abdellatif* Pr. DENDANE Mohammed Anouar. Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Rhumatologie Neuro-chirurgie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Anatomie Biochimie-chimie Dermatologie Chirurgie Générale Traumatologie orthopédique Hématologie biologique Chirurgie vasculaire périphérique Hématologie clinique Chirurgie Générale Microbiologie Médecine interne Gynécologie obstétrique Rhumatologie Gastro-entérologie Pédiatrie Traumatologie orthopédique Pédiatrie Microbiologie Chimie Thérapeutique Chirurgie Cardio-vasculaire Pédiatrie Hématologie biologique Chirurgie Générale Radiologie Cardiologie Pneumo-phtisiologie Microbiologie. Anesthésie réanimation Médecine interne Physiologie ORL Microbiologie Médecine aéronautique Biochimie chimie Radiologie Chirurgie pédiatrique.

(14) Pr. EL HAFIDI Naima Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Pr. EL MAZOUZ Samir Pr. EL SAYEGH Hachem Pr. ERRABIH Ikram Pr. LAMALMI Najat Pr. LEZREK Mounir Pr. MALIH Mohamed* Pr. MOSADIK Ahlam Pr. MOUJAHID Mountassir* Pr. NAZIH Mouna* Pr. ZOUAIDIA Fouad Mai 2012 Pr. AMRANI Abdelouahed Pr. ABOUELALAA Khalil* Pr. BELAIZI Mohamed* Pr. BENCHEBBA Drissi* Pr. DRISSI Mohamed* Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pr. ER-RAJI Mounir Pr. JAHID Ahmed Pr. MEHSSANI Jamal* Pr. RAISSOUNI Maha* Février 2013 Pr. AHID Samir Pr. AIT EL CADI Mina Pr. AMRANI HANCHI Laila Pr. AMOUR Mourad Pr. AWAB Almahdi Pr. BELAYACHI Jihane Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Pr. BENCHEKROUN Laila Pr. BENKIRANE Souad Pr. BENNANA Ahmed* Pr. BENSEFFAJ Nadia Pr. BENSGHIR Mustapha* Pr. BENYAHIA Mohammed* Pr. BOUATIA Mustapha Pr. BOUABID Ahmed Salim* Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Pr. CHAIB Ali* Pr. DENDANE Tarek Pr. DINI Nouzha*. Pédiatrie Radiologie Chirurgie plastique et réparatrice Urologie Gastro entérologie Anatomie pathologique Ophtalmologie Pédiatrie Anesthésie Réanimation Chirurgie générale Hématologie Anatomie pathologique Chirurgie Pédiatrique Anesthésie Réanimation Psychiatrie Traumatologie Orthopédique Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumophtisiologie Chirurgie Pédiatrique Anatomie pathologique Psychiatrie Cardiologie Pharmacologie – Chimie Toxicologie Gastro-ENT2ROLOGIE Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Réanimation Médicale Anesthésie Réanimation Biochimie-Chimie Hématologie Informatique Pharmaceutique Immunologie Anesthésie Réanimation Néphrologie Chimie Analytique Traumatologie Orthopédie Anatomie Cardiologie Réanimation Médicale Pédiatrie.

(15) Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Pr. ELFATEMI Nizare Pr. EL HARTI Jaouad Pr. EL JOUDI Rachid* Pr. EL KABABRI Maria Pr. EL KHANNOUSSI Basma Pr. EL KHLOUFI Samir Pr. EL KORAICHI Alae Pr. EN-NOUALI Hassane* Pr. ERRGUIG Laila Pr. FIKRI Meryim Pr. GHANIMI Zineb Pr. GHFIR Imade Pr. IMANE Zineb Pr. IRAQI Hind Pr. KABBAJ Hakima Pr. KADIRI Mohamed* Pr. LATIB Rachida Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Pr. MEDDAH Bouchra Pr. MELHAOUI Adyl Pr. MRABTI Hind Pr. NEJJARI Rachid Pr. OUBEJJA Houda Pr. OUKABLI Mohamed* Pr. RAHALI Younes Pr. RATBI Ilham Pr. RAHMANI Mounia Pr. REDA Karim* Pr. REGRAGUI Wafa Pr. RKAIN Hanan Pr. ROSTOM Samira Pr. ROUAS Lamiaa Pr. ROUIBAA Fedoua* Pr. SALIHOUN Mouna Pr. SAYAH Rochde Pr. SEDDIK Hassan* Pr. ZERHOUNI Hicham Pr. ZINE Ali* Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Pr. GHOUNDALE Omar* Pr. ZYANI Mohammad*. Anesthésie Réanimation Radiologie Neuro-Chirurgie Chimie Thérapeutique Toxicologie Pédiatrie Anatomie Pathologie Anatomie Anesthésie Réanimation Radiologie Physiologie Radiologie Pédiatrie Médecine Nucléaire Pédiatrie Endocrinologie et maladies métaboliques Microbiologie Psychiatrie Radiologie Médecine Interne Pharmacologie Neuro-chirurgie Oncologie Médicale Pharmacognosie Chirurgie Pédiatrique Anatomie Pathologique Pharmacie Galénique Génétique Neurologie Ophtalmologie Neurologie Physiologie Rhumatologie Anatomie Pathologique Gastro-Entérologie Gastro-Entérologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Gastro-Entérologie Chirurgie Pédiatrique Traumatologie Orthopédie Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Urologie Médecine Interne. *Enseignants Militaires.

(16) 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Pr. ALAMI OUHABI Naima Pr. ALAOUI KATIM Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Pr. ANSAR M’hammed Pr. BOUHOUCHE Ahmed Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Pr. BOURJOUANE Mohamed Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Pr. DAKKA Taoufiq Pr. DRAOUI Mustapha Pr. EL GUESSABI Lahcen Pr. ETTAIB Abdelkader Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pr. HAMZAOUI Laila Pr. HMAMOUCHI Mohamed Pr. IBRAHIMI Azeddine Pr. KHANFRI Jamal Eddine Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Pr. REDHA Ahlam Pr. TOUATI Driss Pr. ZAHIDI Ahmed Pr. ZELLOU Amina. Physiologie Biochimie Pharmacologie Histologie-Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Génétique Humaine Applications Pharmaceutiques Microbiologie Biochimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Biophysique Chimie Organique Biotechnologie Biologie Chimie Organique Biochimie Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique. Mise à jour le 13/02/2014 par le. Service des Ressources Humaines.

(17) Dédicaces.

(18) Je dédie cette thèse : A Mon très cher père TALAA Ali Aucun mot ne saurait exprimer la profonde gratitude Et l’immense amour que j’ai pour toi. J’espère, cher père, que j’ai gagné ta confiance, ta Satisfaction et ta fierté. Accepte ce travail comme le témoignage de ma Reconnaissance, ma gratitude et mon profond amour. Que allah te protège et t’accorde santé, longue vie et Bonheur..

(19) A Ma très chère Mère BOUHSSINA Dahbia C’est pour moi un jour d’une grande importance, car je sais que tu es à la fois fière et heureuse de voir le fruit de ton éducation et de tes efforts inlassables se concrétiser. Aucun mot, aussi expressif qu’il soit, ne saurait Remercier à sa juste valeur, l’être qui a consacré sa vie à Parfaire mon éducation avec un dévouement inégal. Puisse allah m’aider pour rendre un peu soit-il de ce que tu m’as donné. Puisse allah t’accorder santé, bonheur et longue vie..

(20) A mes frères Nabil, Oussama et Anas Les mots ne sauraient exprimer l’entendue de L’affection que j’ai pour vous et ma gratitude Je vous dédie ce travail et vous souhaite tout le bonheur Du monde. A ma sœur Chaimaa Ton soutien, ton amour et ton encouragement ont été pour moi d’un grand réconfort. Je te dédie ce travail, l’expression de mon amour et Mon affection indéfectible. Qu’allah te protège et t’accorde santé, bonheur et Prospérité..

(21) A la mémoire de mes grands parents J’aurais bien aimé que vous soyez parmi nous pour Que vous nous partagiez ce bonheur. Puisse dieu vous réserver sa clémence à sa bien large Miséricorde et vous accueillir en son vaste paradis Auprès des prophètes et des saints.. A mes tantes, mes oncles, mes cousins et cousines Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de mon amour et mon affection. Qu’allah vous protège et vous accorde santé, bonheur et prospérité..

(22) A toutes mes amies et collègues de longue date : Hajiba TOUATI, Khadija OULEHERZ, Assia NEJJAR, Meriem HANI, Khawtar HMIMMOU, Meriem HICHAM, Aicha LACHEHAB, Najoua GUENNOUNI, Nihad AADJOU, Amal TAYIBI, Fatine TABTI, Touria LAHCHIR, Fatiha DAFIR Les mots ne sauraient exprimer l’entendue de l’affection que j’ai pour vous et ma gratitude. Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de réussite. Je vous souhaite une vie pleine de bonheur, de santé et de prospérité..

(23) À mes professeurs et mes maîtres de stage.. À tous celles et ceux qui m’ont permis de m’ouvrir sur le Monde pharmaceutique.. A tous ceux qui me sont très chers Et que j’ai omis de citer.

(24) Remerciements.

(25) A notre maître et Président de thèse Monsieur le professeur CHOKAIRI Omar Professeur d’Histologie Embryologie Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de notre jury de thèse. Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités humaines ont suscité en nous une grande admiration, et sont pour vos élèves un exemple à suivre. Veuillez accepter, cher Maître, l'assurance de notre estime et notre profond respect..

(26) A notre maître et rapporteur de thèse Madame le professeur TELLAL Saida Professeur de Biochimie Votre sérieux, votre compétence et votre sens du devoir nous ont énormément marqué. Veuillez trouver ici l'expression de notre respectueuse considération et notre profonde admiration pour toutes vos qualités scientifiques et humaines. Ce travail est pour nous l'occasion de vous témoigner notre profonde gratitude ..

(27) A notre maître et juge de thèse Madame le professeur EL HAMZAOUI Sakina Professeur de Microbiologie Nous avons le privilège et l'honneur de vous avoir parmi les membres de notre jury. Veuillez accepter nos remerciements et notre admiration pour vos qualités d'enseignant et votre compétence..

(28) A notre maître et juge de thèse Monsieur le professeur LAATIRIS Abdelkader Professeur de Pharmacie Galénique Nous sommes particulièrement touchés par la spontanéité et la gentillesse avec laquelle vous avez bien voulu accepter de juger ce travail. Nous vous remercions ce grand honneur que vous nous faites. Veuillez accepter, cher maître, ce travail avec toute notre estime et haute considération ...

(29) LISTE DES ABREVIATIONS A ADC ADN ADN mt AD-PEO ARNr ARNt ATP BAV Boucle D C CoA, CoQ CPK CR CSB Cyt b Cyt c Da DIDMOAD dNTP DPN ECG EEG EMG ERG FADH2 FLAIR FO G H. adénine coefficient apparent de diffusion acide désoxyribonucléique ADN mitochondrial Ophtalmoplégie externe progressive à transmission autosomique ARN ribosomique ARN de transfert adénosine-5’- triphosphate baisse d’acuité visuelle boucle de déplacement Cytosine coenzyme A ubiquinone ou co-enzyme Q créatine phosphokinase ; chaine respiratoire Conserved Sequence Box cytochrome b cytochrome c dalton diabetes inspidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness 2’- désoxyribonucléoside- 5’diagnostic prénatal électrocardiogramme ; électroencéphalogramme électromyogramme électrorétinogramme flavine adénine dinucléotide réduit fluide atténué inversion récupération fond d’œil guanine heavy.

(30) HSP IRM L L/P LCR LHON LSP MDS MELAS MERRF MIDD MILS MNGIE MRP MTRPOL mtSSB NAA NADH NARP NCR NGC nm OCPE OH OHB/AcAc OL Pb Pcr PCR PEO PEV PGC1a,1b Pi. heavy Strand promoter Imagerie par résonance magnétique light rapport lactate/pyruvate liquide céphalorachidien Leber Hereditary Optic Neuropathy light Strand promoter Mitochondrial depletion syndrome mitochondrial encephalomyopathy-lactic acidosisstroke like episodes myoclonus epilepsy with ragged red fibers maternally inherited diabetes and deafness Maternally Inherited Leigh Syndrome Encéphalopathie mitochondriale gastro-intestinale ; Mitochondrial RNA Processing Mitochondrial RNA polymerase mitochondrial single Strand DNA-binding protein N-acétylaspartate nicotinamide adenine Dinucleotide neurogenic ataxia-retinitis pigmentosa région non codante noyaux gris centraux Nanomètre ophtalmoplégies chroniques progressives Externes origine de réplication du brin lourd. hydroxybutyrate/acéto-acétate origine de réplication du brin léger. paire de base la phosphacréatine polymerase chain reaction ophtalmoplégie externe progressive ; potentiels évoqués visuels ; peroxysome proliferator-actived receptor y activator phosphate inorganique.

(31) POLG RNase ROS SB SDH SNC T TFAM TFBM VDAC. polymérase g ribonucléase Reactive Oxygen Species substance blanche succinate déshydrogénase Système nerveux central thymine mitochondrial transcription factor A mitochondrial transcription factor B Voltage Dépendent Anion Channel.

(32) Liste des tableaux. Tableau I : Mitochondriopathies dues à des mutations de l’ADN mitochondrial ______________________________ 23 Tableau II : Mitochondriopathies liées à des mutations de gènes nucléaires __________________________________ 40 Tableau III : Investigations à réaliser devant une suspicion de maladie mitochondriale _____________________________ 48 Tableau IV : Caractéristiques à l’IRM selon le phénotype _ 53 Tableau V : Un screening des mutations génétiques mitochondriales les plus fréquemment décrites dans la littérature ________________________________________ 64.

(33) Liste des figures. Figure 1 : Evolution de la cellule Eucaryote et endosymbioses primaires successives _____________________________________ 5 Figure 2 : Aspect des mitochondries animales en microscopie photonique ______________________________________________ 6 Figure 3 : la mitochondrie _________________________________ 9 Figure 4 : la phosphorylation oxydative ______________________ 10 Figure 5 : Organisation de l’ADN mitochondrial humain ________ 13 Figure 6 : les protéines de la réplication de l’ADNmt ___________ 15 Figure 7 : le ptosis et limitation de mouvement de l’œil dans le syndrome de Kearns-Sayre ________________________________ 25 Figure 8 : La mutation MELAS ____________________________ 28 Figure 9: Télangiectasies péripapillaires ______________________ 34 Figure 10 : Exemples d’aspects IRM caractéristiques de pathologies mitochondriales. ________________________________________ 50 Figure 11 : Exemple d’aide électronique à la lecture. ____________ 76.

(34) TABLE DES MATIERES Introduction ....................................................................................................... 1 Chapitre I ........................................................................................................... 4 I. La mitochondrie ....................................................................................... 5 I.1. Origine ............................................................................................. 5 I.2. Morphologie .................................................................................. 6 I.3. Structure ......................................................................................... 7 I.4. Fonctions ........................................................................................ 9 I.5. Génétique mitochondriale............................................................. 12 I.5.1. Organisation ......................................................................... 12 I.5.2. La transcription ...................................................................... 14 I.5.3. La réplication ........................................................................ 15 I.5.3.1 Protéines de la réplication ............................................ 15 I.5.3.2. Modèle de la réplication asynchrone ........................... 16 I.5.3.3. Modèle de réplication synchrone ................................ 17 Chapitre II ....................................................................................................... 18 II. Les maladies mitochondriales .............................................................. 19 II.1. Présentation générale .................................................................. 19 II.2.Maladies liées à des mutations dans l’ADN mitochondriales ..... 20 II.2.1.caracteristiques générales ................................................... 20 II.2.2.Mutation de réarrangement de l’ADNmt ........................... 24 II.2.3. Mutations ponctuelles ....................................................... 27 II.3.Mutation du génome nucléaire .................................................... 39 II.3.1.Mutations nucléaire des gènes de structure et d’assemblage des complexes de la chaine respiratoire ....................................... 41 II.3.2.Mutations nucléaires associées à une atteinte .................... 42 qualitative et quantitative de l’ADNmt ........................................ 42 II.3.2.1.mutations provoquant des délétions de l’ADNmt ....... 42 II.3.2.2.mutations provoquants des déplétions de l’ADNmt .... 42 II.3.3.Mutations nucléaires affectant le fonctionnement de la CR de façon indirecte................................................................... 43 Chapitre III ..................................................................................................... 44 III.Stratégie diagnostique des maladies mitochondriales......................... 45 III.1.Exploration indirectes ................................................................ 46 III.1.1.Bilan métabolique ............................................................. 46 III.1.2.Imagerie Par Résonance Magnétique (IRM) ................... 49.

(35) III.2. Explorations tissulaires : ............................................................ 55 III.2.1.Exploration enzymologique de la CR ............................... 55 III.2.2.Etudes anatomopathologiques et histochimiques ............. 59 III.3.Exploration génétique ................................................................ 60 III.3.1 Anomalies de l’ADNmt .................................................... 61 III.3.2. Mutations dans des gènes nucléaires ............................... 65 III.3.3.Étude de gènes candidats .................................................. 69 III.3.4. Etude de liaison génétique ............................................... 69 Chapitre IV ..................................................................................................... 71 IV.Traitement............................................................................................. 72 IV.1.Traitement spécifique : coenzyme Q 10 .................................... 72 IV.2. traitements symptomatiques ..................................................... 73 IV.3.transfert cytosolique ................................................................... 77 IV.4. procédures chirurgicales ........................................................... 78 IV.5. stimulation de la biogenèse mitochondriale ............................. 78 IV.6.Thérapie génique ........................................................................ 78 IV.6.1. la stratégie allotopique ..................................................... 79 IV.6.2. modulation du taux d’hétéroplasmie ............................... 79 IV.7. Conseil génétique et diagnostic prénatal : ................................. 80 Conclusion ....................................................................................................... 82 Résumés Annexes Bibliographie.

(36) Les maladies mitochondriales. Introduction. 1.

(37) Les maladies mitochondriales. L’ensemble des activités cellulaires décrites jusqu'à présent, qu'elles soit métaboliques, osmotiques ou mécaniques, consomment de l'énergie. Toutes les cellules actuelles utilisent la même énergie chimique, sous forme de molécule d'ATP. Les biochimistes ont évalué les besoins énergétiques quotidiens chez l'homme à plusieurs dizaines de kilogrammes de ce composé, cette estimation montre clairement que l’ATP ne peut faire l'objet d'un stockage dans l'organisme mais qu'il doit sans cesse être renouvelé. Bien que la glycolyse produise de l’ATP de façon ubiquitaire dans les cellules, l'essentiel de cette production énergétique chez l'homme est lié à la présence d'organite spécialisé appelé la mitochondrie. [1] Le rôle central de la mitochondrie dans la cellule explique pourquoi toute perturbation de son fonctionnement est susceptible d'avoir un retentissement grave. Les maladies mitochondriales représentent un groupe d'atteintes dont le dénominateur commun est un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire et se traduisent donc par un déficit énergétique, leur étude repose sur un abord multidisciplinaire associant : l'investigation métabolique in vivo, l'analyse histopathologique et les dosages des activités respiratoires ; ses analyses permettent d'orienter la recherche de la cause, le plus souvent génétique de la maladie. [2] Les maladies mitochondriales ont l'originalité génétique puisqu’elles peuvent être dues à l'altération d'un gène porté par les chromosomes nucléaires ou à celle d'un gène de l'ADN mitochondrial. 2.

(38) Les maladies mitochondriales. Notre objectif dans ce travail est de définir la mitochondrie comme organite primordial de la cellule eucaryote ainsi que les différents types des maladies qui peuvent se manifester lors de son dysfonctionnement ; les différentes méthodes de diagnostic proposé pour évaluer l'origine des maladies ainsi que le traitement utilisé.. 3.

(39) Les maladies mitochondriales. Chapitre I:La mitochondrie. 4.

(40) Les maladies mitochondriales. I. La mitochondrie I.1. Origine : Les mitochondries sont le siège de la respiration cellulaire dans les cellules cell eucaryotes. De nombreuses données appuient leur origine endosymbiotique et suggèrent qu’elles dériveraient de l’adoption d’une α-protéobactérie protéobactérie par une cellule eucaryote primitive il y a environ 2 milliards d’années (fig. 1). [3] Actuellement, les membres membres de la subdivision des rickettsiales (Rickettsia prowazekii) sont considérés comme étant les eubactéries contemporaines les plus proches de l’ancêtre ’ancêtre de la mitochondrie. [4] L’acquisition des mitochondries a été un évènement fondateur dans l’évolution des cellules eucaryotes comme on les connaît aujourd’hui. [5]. Figure 1 : Evolution de la cellule Eucaryote et endosymbioses primaires successives [6] On observe sur la figure l’absorption d’une bactérie par une cellule eucaryote primitive imitive et la formation d’une cellule eucaryote hétérotrophe. Les bactéries absorbées deviennent des mitochondries et réalisent la respiration. La réalisation d’une cellule eucaryote autotrophe se fait ensuite par l’absorption 5.

(41) Les maladies mitochondriales. d’une bactérie photosynthétique photosynthétique par une cellule eucaryote hétérotrophe possédant déjà des mitochondries. Cette bactérie devient un plaste, plaste permettant la photosynthèse, ses membranes internes ont une origine bactérienne. La membrane externe de l’enveloppe a pour origine la membrane plasmique pla de la cellule elle-même. Ces organites produisent la plus grande partie de l'énergie libre tirée de la dégradation des glucides et des acides gras, énergie qu'elles transforment en ATP par processus d'oxydation phosphorylante. phosphorylante [7] I.2. Morphologie : Après une coloration adéquate (vitale, au nitro-bleu nitro bleu de tétrazolium, ou bien après fixation, au bleu de toluidine), ces organites apparaissent sous forme de granules plus ou moins allongés : globulaires (de 0,5 à 1 µm de diamètre), ou filamenteux, jusqu’à 10 µm de long d’où leur appellation, introduite en 1898, avec les mots grecs mitos (filaments) et chondros (granule). (granule) [5] 5]. Figure 2 : Aspect des mitochondries animales en microscopie photonique[5] (a) cellule animale en culture : fibroblaste de poulet ; (b) cellules hépatiques de rat (cryofixation et cryomicrotomie). cryomicro. 6.

(42) Les maladies mitochondriales. Généralement Les mitochondries sont réparties de façon homogène dans l’ensemble du hyaloplasme, ils présentent parfois des regroupements ou une localisation préférentielle, en relation avec des besoins énergétiques évidents. [1] I.3. Structure : Les premières images des mitochondries ont été obtenues par microscopie électronique en 1945 et montraient uniquement l’existence d’une membrane entourant la mitochondrie. [5] Des progrès en microscopie électronique ont pu mettre en évidence une structure plus détaillée (fig.3) caractérisée par l’existence de deux membranes limitantes : • Une membrane externe uniforme et continue, d’épaisseur voisine de 7 nm et composé comme la membrane plasmique de 40% de lipides et 60% de protéines. [1] Elle est caractérisée par une grande perméabilité aux ions et aux petites molécules qui est principalement due à la présence de VDAC (Voltage Dépendent Anion Channel), une protéine homologue aux porines bactériennes, qui est perméable à des molécules d’une taille inférieure à 5000 Da. [9] • Une membrane interne qui contient environ 80 % de protéines et seulement 20 % de phospholipides [10], elle est séparée par un espace inter membranaire large de 10 à 20 nm ; La membrane interne émet vers l’intérieur de l’organite des replis serrés appelés crêtes, dont l’intérieur est en continuité avec l’espace inter membranaire; sa surface est donc beaucoup plus étendue que celle de la membrane externe (5 fois plus, dans un hépatocyte). 7.

(43) Les maladies mitochondriales. Le nombre et la forme de ces crêtes sont très variables selon les tissus et généralement sont perpendiculaires au grand axe de l’organite. [1] L’intérieur de la mitochondrie est appelé matrice mitochondriale ; très concentrée et d’aspect finement granuleux, on peut aussi y distinguer des structures figurées de taille importante : • de. nombreux. mitoribosomes ».. granules Ils. opaques, de. interviennent. 15. dans. nm de la. diamètre « les. synthèse. protéique. mitochondriale se réalisant à partir du matériel génétique local. • des granules de grande taille, qui représentent des réserves lipoprotéiques, accumulées par les cellules dans certaines conditions physiologiques ; • des cristaux protéiques de forme géométrique, avec un réseau très régulier, et envahissant parfois complètement la matrice ; ils traduisent l’accumulation d’un nombre limité de protéines ; • des cristaux de substances minérales, généralement des phosphates de Ca2+ ou Mg2+ (souvent accumulés dans des conditions pathologiques) ; • des structures fibreuses et mal définies, localisées dans une zone claire de la matrice ; l’histochimie et la biochimie ont montré qu’il s’agit de molécules d’ADN ou le génome des mitochondries (nucléoïde). La coloration négative de fragments de la membrane interne fait apparaître des sphères de 10 nm de diamètre, accrochées sur sa face interne par un fin pédoncule; on sait actuellement que c’est à leur niveau que se réalise la synthèse d’ATP dans les mitochondries : ce sont les complexes de l’ATP synthétase. [11]. 8.

(44) Les maladies mitochondriales. Figure 3 : la mitochondrie [8] A) vue par microscopie électronique ; B) représentation schématique de la structure des mitochondries.. I.4. Fonctions : La mitochondrie est considérée comme l’usine à énergie de la cellule en raison de son rôle dans la synthèse d’ATP. Cependant, il ne s’agit pas de sa seule fonction elle est également impliquée dans la synthèse d’hormones hormones stéroïdes, de l’hème, du maintien ntien de l’homéostasie calcique et dans l’apoptose. Nous ne traiterons traiterons dans ce chapitre que leur rôle majeur à convertir l’énergie contenue dans les molécules organiques sous forme utilisable par la cellule, l’ATP (adénosine triphosphate). [12]. 9.

(45) Les maladies mitochondriales. Ce processus se déroule en plusieurs étapes (fig. 4A), Il débute par deux voies cataboliques : la glycolyse et la beta oxydation. La glycolyse permet la dégradation du glucose glucose en pyruvate ensuite importé dans la matrice mitochondriale où il est dégradé en acetyl CoA comme les lipides par le biais de la beta oxydation, l’acetyl CoA intègre le cycle de Krebs, permet la formation des coenzymes réduits NADH et FADH2.. Figure 4 : la phosphorylation oxydative [8] 10.

(46) Les maladies mitochondriales. A) Représentation schématique des processus aboutissant à la production d'ATP par la chaîne respiratoire ; B) Représentation schématique de la chaîne respiratoire humaine. Les sous unités codées par l'ADN nucléaire sont en gris et les sous unités codées par l'ADNmt sont en rouge.. Ces coenzymes sont ensuite réoxydés par perte d'hydrogène fournissant les électrons transférés à la chaîne respiratoire, les électrons circulent par le biais des réactions d'oxydo-réduction du complexe I jusqu'au complexe IV où ils sont acceptés au final par une molécule d'oxygène réduite en eau. Ce flux d’électrons génère un gradient de protons entre la matrice mitochondriale et l'espace intermembranaire utilisé par le complexe V ou l’ATP synthase pour transformer l’ADP en ATP ; L'ensemble des processus est appelé phosphorylation oxydative (figure 4B). [8] Un premier point de contrôle de la synthèse d’ATP est la concentration d’oxygène qui dépend de l’apport via la respiration pulmonaire et la circulation. Les taux d’ADP et d’ATP contrôlent également la chaîne respiratoire, en effet lorsque la concentration en ADP est faible et la concentration en ATP est élevée, les oxydations cellulaires sont diminuées et par conséquent l’activité de la chaîne ralentie. A l’inverse, si la concentration en ATP est faible, c’est-à-dire que la consommation cellulaire d’ATP est élevée, le fonctionnement de la chaîne respiratoire augmente. [12]. 11.

(47) Les maladies mitochondriales. I.5. génétique mitochondriale I.5.1. Organisation : La mitochondrie possède son propre génome sous forme d’un ADN bicaténaire et circulaire, contrairement à ce qu’il a été longtemps pensé l’ADNmt n’est pas « nu » dans les mitochondries, il est compris dans une structure appelée nucléoide de 70 nm de diamètre regroupant de. 2 à 10 copies d’ADNmt. associées à plusieurs protéines. Chez l’homme, cet ADN est composé de 16 569 paires de bases (Pb) et ne comporte pas d’introns et sa séquence est entièrement connue [8]. Les deux brins peuvent être séparés physiquement en un brin lourd (H) riche en bases puriques (G et A) et un brin léger (L) riche en bases pyrimidique (C et T). [13] L’ADN mitochondrial contient 37 gènes qui codent pour 13 protéines (7 protéines du complexe I, 1 protéine du complexe III, 3 protéines du complexe IV et 2 protéines du complexe V) avec 22 ARN de transfert et 2 ARN ribosomaux 12S et 16S (fig. 5). Toutes les protéines codées sont des sous-unités de complexes enzymatiques du système de la phosphorylation oxydative. Les 2 ARN ribosomaux, 12 protéines et 14 ARN de transfert (ARNt) sont codés par le brin lourd alors que le brin léger code quant à lui 8 ARN de transfert et une protéine. Seules 2 régions de l’ADN mitochondrial ne sont pas codantes: une séquence de 1122 paires de bases (Pb), appelée D-Loop, qui contient l’origine de réplication du brin lourd et les promoteurs du brin lourd et léger,. 12.

(48) Les maladies mitochondriales. ainsi qu’une séquence de 30 Pb contenant l’origine l’origine de réplication du brin léger. [14]. Figure 5 : Organisation de l’ADN mitochondrial humain [13] HSP : promoteur du brin lourd, LSP : promoteur du brin léger, OH : origine de réplication du brin lourd. OL: origine de réplication on du brin léger. Boucle D : boucle de déplacement ou DD Loop. ND : gènes des sous-unités unités du complexe I. Cyt b : gène du cytochrome b (complexe III).CO : gènes des sous-unités sous du complexe IV. ATP : gènes de sous-unités sous de l’ATPase. 12S et 16S : gènes des ARN N ribosomaux. Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, F-met, met, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val: ARN de transfert.. Le génome mitochondrial présente un taux de mutations en moyenne 10 fois plus élevé que celui du génome nucléaire, plusieurs plusi éléments peuvent expliquer cette caractéristique : un système de réparation de l’ADN moins efficace que dans le noyau et l’absence de protection par des protéines de type histone. D’autre part, la proximité de la chaîne respiratoire qui génère des quantités qu. 13.

(49) Les maladies mitochondriales. importantes d’espèces oxygénées réactives, expose le génome mitochondrial à des dommages oxydatifs. La transmission de l’ADNmt à la descendance ne peut se faire que par voie maternelle [15], en effet les mitochondries du spermatozoïde sont concentrées autour du flagelle pour fournir l’énergie nécessaire au mouvement de celui-ci. Or, seule la tête spermatique contenant le noyau pénètre dans l’ovule lors de la fécondation, excluant les mitochondries du flagelle. Par conséquent, les copies d’ADNmt du zygote ne proviennent que de l’ovule. Cette transmission explique la génétique particulière des maladies liées à des anomalies du génome mitochondrial [13] et de ce fait ne suit pas les lois mendéliennes de l’hérédité. I.5.2. La transcription La transcription de L’ADNmt humain débute au niveau de la région non codante NCR de l’ADNmt qui contient le promoteur du brin H HSP (heavy Strand promoter) et celui du brin L LSP (light Strand promoter). La synthèse de l’ARN est réalisée par la polymérase MTRPOL (Mitochondrial RNA polymerase). Si la polymérase reconnait spécifiquement les promoteurs HSP et LSP, l’initiation de la transcription ne peut se faire qu’en présence de facteurs de la transcription TFAM (mitochondrial transcription factor A) et TFBM (mitochondrial transcription factor B)[8]. La maturation de ces différents ARN repose sur le clivage des ARNt, les ARNm sont ensuite polyadenylés en 3’ et les ARNt subissent des modifications post transcriptionelles sur certaines de leurs bases. [16]. 14.

(50) Les maladies mitochondriales. I.5.3. La réplication : I.5.3.1 .3.1 Protéines de la réplication : Le réplisome (ensemble de protéines) minimal nécessaire nécessaire à la réplication de l’ADNmt est composé de trois protéines (fig.6).. Figure 6 : les protéines de la réplication de l’ADNmt [8] Le nouveau brin d’ADN en cours de synthèse est en rouge. Les protéines de liaison à l’ADN simple brin mtSSB (mitochondrial single Strand DNA-binding binding protein) lient l’ADN simple sim le brin et l’empêchent ainsi de se réapparier ier à son brin complémentaire, elles stimuleraient timuleraient également l’activité l’act de la polymérase g et l’hélicase licase Twinkle.. 15.

(51) Les maladies mitochondriales. L’hélicase Twinkle sépare les deux brins de l’ADN avant le passage de la polymérase dans le sens 5’-3’. A ces protéines essentielles s’ajoutent les topoisomérases qui déroulent l’ADNmt superenroulé [8]. I.5.3.2. Modèle de la réplication asynchrone : Les deux brins H et L de l’ADN mitochondrial sont répliqués de manière asynchrone et asymétrique [17] à partir de deux origines de réplication distinctes OH et OL. La réplication. fait intervenir. une ADN g-polymérase spécifique de la. mitochondrie, la première étape est la production d’une amorce ARN par transcription du brin léger, l’amorce ribonucléotidique forme un hybride ARN/ADN stable, appelé R-Loop (au niveau des régions CSB (Conserved Sequence Box) localisées dans la D-Loop). L’amorce ARN est clivée par la RNase MRP (Mitochondrial RNA Processing). L’ADN g-polymérase prend alors le relais pour synthétiser le néobrin H. L’élongation du brin H néosynthétisé crée une boucle de déplacement au niveau de laquelle le brin lourd est sous forme simple brin. Lorsque cette boucle arrive au niveau de l’origine de réplication OL, celle-ci adopte une conformation en épingle à cheveux reconnue par une ADN primase qui synthétise une amorce ARN. La boucle est riche en nucléotides T et la transition ARN/ADN se fait au niveau d’une séquence riche en GC à la base de l’épingle. Les structures d’ADN simple brin générées lors de la réplication sont stabilisées par la protéine mtSSB (mitochondrial Single Strand Binding Protein) qui fixe l’ADN sous forme d’un tétramère.. 16.

(52) Les maladies mitochondriales. Enfin, différentes enzymes participant à la réplication de l’ADN mitochondrial ont été identifiées : une hélicase, des topoisomérases de type I et II et une ADN ligase III. [13] I.5.3.3. Modèle de réplication synchrone : Un autre modèle de réplication synchrone et symétrique a été récemment proposé. Ce mécanisme serait comparable à celui de l’ADN nucléaire avec une fourche de réplication bidirectionnelle et une synthèse discontinue du brin L par fragments d’Okasaki successifs. Les deux modes de réplication, synchrone et asynchrone, coexisteraient dans la cellule et l’utilisation de l’un ou l’autre pourrait dépendre des conditions physiologiques [8].. 17.

(53) Les maladies mitochondriales. Chapitre II : les maladies Mitochondriales. 18.

(54) Les maladies mitochondriales. II.. les maladies mitochondriales. II.1. Présentation générale : Mitochondriopathies ou cytopathies mitochondriales rassemblent un groupe hétérogène de pathologies qui ont en commun un déficit de la phosphorylation oxydative, ce déficit enzymatique provoque une modification profonde des équilibres. d'oxydoréduction. cytoplasmiques. et. mitochondriaux,. par. accumulation d'équivalents réduits (NADH, FADH2). Dans la mitochondrie, cette accumulation de NADH pousse à la transformation de l'acétoacétate en 3-hydroxybutyrate entraînant une élévation du rapport 3hydroxybutyrate/acétoacétate, de la même façon, dans le cytoplasme, la transformation du pyruvate en lactate est favorisée et le rapport lactate/pyruvate s'élève avec une augmentation secondaire de la concentration en lactate. [18] Le premier cas de maladie mitochondriale a été décrit par Luft en 1962 chez une patiente souffrant d'une dérégulation sévère du métabolisme et possédant des mitochondries à l'aspect anormal. Plusieurs études épidémiologiques réalisées dans différents pays reportent une prévalence d'environ 1/5000. [8] Le tableau clinique est variable, allant d’une atteinte multi organes sévère précoce, avant l’âge d’un an, jusqu’à des symptômes plus discrets ou n’affectant qu’un organe isolé et apparaissant à l’âge adulte et peuvent ainsi se développer par désordres neuromusculaires, retard mental, épilepsie, diabète, atteintes cardiaques, surdité, cécité, insuffisance hépatique, etc. Les formes les plus sévères, létales, sont en général celles qui se manifestent le plus tôt[19]. (annexe1) 19.

(55) Les maladies mitochondriales. Tous les complexes de la CR ont un double contrôle génétique, principalement par le génome nucléaire mais également par l’ADN mitochondrial (ADNmt), à l’exception du complexe II qui est exclusivement nucléaire, les mutations engendrant des maladies mitochondriales peuvent donc être d’origine soit nucléaire soit mitochondriale, ainsi le risque de transmission des anomalies moléculaires est élevé chez la descendance des patientes conductrices vue que l’ADN mitochondrial étant d’origine maternelle, Ce risque est nul pour la descendance des garçons[20]. II.2.Maladies liées à des mutations dans l’ADN mitochondriale : II.2.1.caracteristiques générales : [13] On estime qu’environ 20% des maladies mitochondriales sont dues à des mutations dans l’ADNmt. La première, correspondant à une délétion, a été décrite en 1988 par Holt chez un patient atteint d’une myopathie. A ce jour on en dénombre plus de 200 correspondant à des mutations ponctuelles et à des réarrangements (TABLEAU I) [21]. Cette surprenante hétérogénéité trouve partiellement son explication en l’existence de trois phénomènes associés à la génétique particulière de l’ADNmt : celui de l’hétéroplasmie, de la ségrégation mitotique et enfin du bottleneck. II.2.1.1 Hétéroplasmie, effet de seuil: L’hétéroplasmie correspond à la coexistence dans une même cellule de deux espèces d’ADN mitochondrial, cette notion est notamment importante en cas de présence d’une mutation pathologique car en fonction du pourcentage d’ADN. 20.

(56) Les maladies mitochondriales. muté, l’impact sur le fonctionnement de la chaîne respiratoire et la capacité à produire de l’ATP sera variable. L’effet de seuil correspond au pourcentage d’ADN muté à partir duquel un tissu ou un organe ne peut plus assurer la production d’énergie minimale permettant de maintenir ses fonctions normales. II.2.1.2 Ségrégation mitotique: Au cours des divisions cellulaires, les mitochondries d’une cellule ne se répartissent pas de manière homogène dans les cellules filles. Ainsi, à partir d’une cellule présentant 2 types de populations mitochondriales, des cellules filles avec des taux variables de chacune des 2 populations peuvent être obtenues. Ce phénomène appelé ségrégation mitotique explique qu’à partir d’un ovule contenant une proportion donnée d’ADN mitochondriaux normaux et mutés, un individu peut avoir des rapports ADN normal/ADN muté très variables dans ses différents tissus et organes. Associé à l’effet de seuil, ce phénomène explique la grande hétérogénéité de l’expression clinique des maladies liées à l’ADN mitochondrial. [22] II.2.1.3. Théorie de bottleneck : Les fréquentes « conversions totales » du génome mitochondrial en une seule génération, sont à l’origine de la théorie du « bottleneck ou goulot d’étranglement ». Le mécanisme de cette théorie a fait l’objet d’un intense débat ces dernières années et n’est toujours pas compris.. 21.

(57) Les maladies mitochondriales. Trois processus différents - mais non exclusifs - pourraient rendre compte de la variabilité des taux d’ADNmt mutants parmi les descendants de femmes hétéroplasmiques [18]: - Un événement très précoce, avec un nombre de molécules d’ADNmt fondatrices extrêmement réduit (goulot d’étranglement), source d’une variation importante dans les populations d’ADNmt transmises aux gamètes [18], les cellules germinales primordiales ne contiendraient qu’une dizaine de molécules d’ADNmt alors que les ovocytes en fin de croissance en contiennent jusqu’à 200000 et selon le type d’ADNmt sélectionné lors de ce goulot, les ovocytes auront donc un taux d’hétéroplasmie diffèrent. - Un événement plus tardif durant les divisions mitotiques des cellules précurseurs des ovocytes, où la diversité serait générée par une réplication intense pour aboutir à plus de 300000 molécules d’ADN mt dans l’ovocyte mature. Finalement, une troisième hypothèse a été postulée, décrivant elle aussi la réplication d’une sous population d’ADNmt mais cette fois ci pendant la folliculogénèse postnatale [8].. 22.

(58) Les maladies mitochondriales. Tableau I : Mitochondriopathies dues à des mutations de l’ADN mitochondrial. Syndrome. Anomalie Phénotype clinique mitochondriale Syndrome Délétion, sporadique Ptosis, ophtalmoplégie, myopathie, de Kearns-Sayre rétinopathie pigmentaire, troubles de la conduction cardiaque Syndrome Délétion, sporadique Anémie sidéroblastique avec de Pearson vacuolisation des précurseurs, neutropénie, thrombopénie, insuffisance pancréatique externe Autour de 25 ans perte brutale de la Atrophie optique Mutation, de Leber transmission vision évoluant vers une atrophie (LHON) maternelle optique Syndrome Mutation, Encéphalomyopathie avec MERRF transmission myoclonies, ataxie, surdité et faiblesse musculaire maternelle syndrome Mutation, Début dans l’adolescence, migraines MELAS transmission récurrentes, vomissements, maternelle faiblesse musculaire, pseudoaccidents vasculaires cérébraux, acidose lactique Syndrome Mutation, Faiblesse musculaire neurogène, NARP transmission ataxie, rétinopathie pigmentaire maternelle et neuropathie sensorielle, convulsion, encéphalopathie Diabète-surdité, Mutation, Diabète-surdité syndrome de transmission Wolfram maternelle, ou délétion. 23.

(59) Les maladies mitochondriales. II.2.2.Mutation de réarrangement de l’ADNmt : De grands remaniements (délétions de 1.3 à 8 kb provoquant la perte d’un certain nombre de gènes ou duplications) ont été retrouvés dans le muscle de patients présentant des OCPE (ophtalmoplégies chroniques progressives Externes), des syndromes de Kearns-Sayre et des syndromes de Pearson. Ce type de mutation est toujours hétéroplasmique. Les délétions peuvent être soit identiques soit différentes, celles de tailles différentes sont les conséquences de mutations nucléaires ou de dommages engendrés par les ROS dans les tissus post-mitotiques âgés, par contre la présence d’une délétion identique au sein de toutes les molécules d’ADNmt mutées d’un individu indique quant à elle qu’elle se serait produite tôt lors de l’embryogenèse. Ce type de réarrangement par la mère étant quasiment inexistants, il est possible qu’un mécanisme de sélection encore mal compris existe au cours de la gamétogenèse éliminant les cellules germinales porteuses de ces mutations. [8] Quel que soit leur type et leur origine, les délétions de l’ADNmt partagent des caractéristiques communes, ainsi aucune délétion de la boucle de déplacement D et des origines de réplications OH et OL n’a jamais été reportée. Deux types de mécanismes aboutissent à la formation de la délétion ; le premier repose sur une erreur se produisant au cours de la réplication de type non synchronisée avec glissement de brin, le deuxième repose sur une erreur se produisant lors de la réparation des cassures doubles brin. [23]. 24.

(60) Les maladies mitochondriales. II.2.2.1 Syndrome de kearn-sayre kearn : Le syndrome de Kearns-Sayre Sayre est dû à la présence de délétions de grande taille de l'ADN mitochondrial (hétéroplasmiques), (hétéroplasmiques), de 4997 Pb entre le gène ATP8 et ND5. [8] Ce syndrome associe une faiblesse des muscles des yeux avec ophtalmoplégie externe progressive (PEO), un ptosis (chute de la paupière supérieure, résultant d'un déficit du muscle releveur de la paupière ou d'une désinsertion de ce muscle ) (fig.7),, des troubles de l’équilibre, une rétinite rétinite pigmentaire, des troubles de conduction cardiaque nécessitant la pose d’un pacemaker, une ataxie, une surdité, une démence et un diabète sucré. sucré [24]. Figure 7 : le ptosis et limitation de mouvement de l’œil dans le syndrome de Kearns-Sayre [25] 25.

(61) Les maladies mitochondriales. Cette figure illustre quatre ans du ptosis qui est le premier signe de ce syndrome et généralement l’ophtalmoplégie affecte les regards horizontales et à la hausse, mais le regard vers le bas est souvent épargné dans le syndrome de Kearns-Sayre. Mais ce cas montre une limitation marquée dans tous les sens du regard dans les deux yeux.. Le syndrome de Kearns-Sayre est une affection rare, d'évolution lentement progressive, débutant à des âges variés mais souvent dans l'enfance et pluritissulaire, touchant principalement le système musculaire mais aussi le système nerveux central et les organes neurosensoriels[26].. II.2.2.2.Le syndrome de Pearson Le syndrome de Pearson se produit quand un réarrangement de l’ADNmt est présent dans les cellules souches du sang, caractérisé par une anémie sidéroblastique réfractaire (causes rares d’anémie qui ont pour origine l’altération de la production d’un des composants de l’hémoglobine, appelé «hème» suite à une incapacité d’utiliser le fer), Une vacuolisation des précurseurs de la moelle, une insuffisance pancréatique externe par fibrose avec malabsorption et diarrhée, un déficit de la phosphorylation oxydative avec augmentation du rapport lactate/pyruvate.[21] Ce syndrome peut correspondre à l’expression précoce mais souvent fatale du syndrome de Kearns-Sayre avec ataxie, trouble de la conduction cardiaque et rétinopathie pigmentaire [27]. Les manifestations hématologiques débutent dans la première enfance, bien que quelques cas néonataux aient été décrits. Elles se caractérisent par une anémie macrocytaire sidéroblastique associée parfois à une neutropénie qui peut être. 26.