Conseil génétique et diagnostic prénatal :

Le diagnostic prénatal (DPN) des maladies mitochondriales est dans la grande majorité des cas une tâche difficile et problématique. La possibilité d’un diagnostic prénatal se présente uniquement pour des familles dans lesquelles il y a eu un cas index chez qui le diagnostic d’une maladie mitochondriale a été établi formellement par identification de la mutation en cause. [59]

Une analyse fine de l’arbre généalogique de la famille a pour objectif d’identifier des signes cliniques mineurs chez les apparentés. La recherche de la mutation trouvée chez le cas princeps va ensuite permettre d'identifier les individus porteurs de cette mutation.

La fiabilité du DPN est peu satisfaisante du fait de la notion d’hétéroplasmie. En fonction de la volonté du couple, il est possible de proposer plusieurs prélèvements (à 11, 16 et 20 SA) afin d’analyser l’évolution du taux d’hétéroplasmie au cours de la grossesse dans des types cellulaires différents. Un pourcentage d’ADNmt mutant inférieur à 20 % ou supérieur à 80 % devrait prédire un risque d’expression de la maladie faible ou élevé, respectivement. (Annexe 4)

Les résultats intermédiaires ont une valeur prédictive encore moins certaine. Si la mutation est absente dans différents tissus de la mère (cellules épithéliales urinaires, leucocytes, frottis buccal) ainsi que chez les apparentés maternels, le

risque de récurrence est faible et il s’agit vraisemblablement d’une mutation de novo. Un DPN sur liquide amniotique sera proposé à 16 SA. Pour les mutations ponctuelles homoplasmiques (LHON), le conseil génétique est également difficile car de nombreux facteurs encore inconnus sont impliqués dans l’expressivité de la maladie.

Actuellement, seul le don d’ovocytes permet théoriquement d’empêcher la transmission maternelle d’une maladie mitochondriale.

Toutefois, certaines études préliminaires concernant les mutations NARP et MELAS suggèrent que le diagnostic préimplantatoire serait une alternative intéressante. [2]

Il n'y a aucun risque pour la descendance d’un homme porteur d’une mutation ponctuelle. En revanche, le risque est élevé pour la descendance et la fratrie d’une femme porteuse d'une mutation de l’ADNmt. [59]

Malgré les progrès réalisés, le diagnostic des maladies mitochondriales reste difficile, notamment du fait de leur hétérogénéité clinique et génétique. L’identification des nombreux gènes nucléaires responsables est un objectif majeur car, outre l’intérêt diagnostique et du conseil génétique, elle permettra de

mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables de ces maladies.

Cette compréhension est un préalable indispensable au développement de traitements spécifiques, actuellement inexistants, dans des pathologies dont le pronostic est sombre.

À ce titre, la structuration de centres de référence, qui réunissent l’expertise nécessaire au diagnostic et à la prise en charge, est un pas en avant. En permettant d’établir des registres de patients, elle crée un pont étroit entre clinique et recherche.

Enfin, les recherches s'orientent aussi vers de nouvelles approches : on imagine pouvoir agir sur la proportion de mitochondries normales et mutées, en stimulant la réplication du génome mitochondrial normal ou en inhibant celle du génome mitochondrial muté

Résumé

Titre : les maladies mitochondriales Auteur: TALAA Jalila

Mots clés : mitochondrie, chaine respiratoire, génome mitochondrial, cytopathie, thérapie génique

La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d’ATP nécessaire à toutes les cellules de l’organisme. Les présentations cliniques des cytopathies mitochondriales intéressent des organes apparemment sans relation, mais il existe des atteintes d’organe isolées. Les premiers symptômes peuvent commencer à n’importe quel âge y compris à l’âge adulte. L’investigation des maladies mitochondriales se fait à trois niveaux, métabolique, biochimique et génétique ; L’investigation métabolique apporte des arguments en faveur d’une cytopathie mitochondriale et son absence n’élimine cependant pas le diagnostic. Seules les investigations enzymatiques et moléculaires confirment le diagnostic. Les différentes protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale étant codées en partie par le génome mitochondrial et en partie par des gènes nucléaires, un déficit de la phosphorylation oxydative peut avoir une origine soit mitochondriale soit nucléaire. Il peut s’agir soit de mutations ponctuelles ou de délétions de l’ADNmt, soit de mutations siégeant dans des gènes nucléaires codant pour des sous-unités de la chaîne respiratoire, soit encore de mutations dans des gènes participant à la mise en place et au contrôle de la chaîne respiratoire et de l’ADNmt. En l’absence de traitement efficace pour soigner ce type de pathologies, une piste de thérapie génique consistant à diminuer la quantité d’ADNmt muté au profit de la propagation de l’ADNmt sauvage a été envisagée. En effet une diminution, même de quelques pour cent du taux d’hétéroplasmie, pourrait théoriquement se révéler suffisante pour stopper ou retarder l’avancement de la maladie.

Summary

Title: mitochondrial diseases Author: TALAA Jalila

Keywords: mitochondria, respiratory chain, mitochondrial genome, mitochondrial disorders, gene therapy

The main role of the respiratory chain is to synthesize the ATP required by all cell types. Mitochondrial disorders can affect apparently unrelated organs, although isolated organ involvement is also seen and clinical onset can occur throughout life. Mitochondrial disorders are studied at the metabolic, biochemical and genetic levels. Metabolic investigations can assist with the diagnosis. Enzymatic and molecular investigations are required to confirm the diagnosis. The different proteins of the mitochondrial respiratory chain being encoded partly by the mitochondrial genome and partly by nuclear genes, abnormal oxidative phosphorylation can originate either in the mitochondria or in the nucleus. These genetic lesions can be point mutations or deletions of mtDNA, mutations of nuclear genes encoding subunits of the respiratory chain, or mutations in genes participating in the function and control of the respiratory chain and mtDNA. In the absence of effective treatment to cure this type of disease, a gene therapy track of decreasing the amount of mutated mtDNA in favor of the spread of wild mtDNA was considered. Indeed decrease even a few percent of the heteroplasmy rate could theoretically be sufficient to stop or delay the progress of the disease.

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Annexe 1

Récapitulatif des différentes présentations cliniques des mitochondriopathies en fonction de l’âge d’apparition des premiers symptômes [21].

Age Présentations cliniques

Période néonatale Hypotonie et grande acidose lactique, avec décès dans les premiers jours de vie, ou évolution favorable puis

dégradation entre 6 et 12 mois de vie

Insuffisance hépatique dans les premières heures de vie, décès

Myocardiopathie hypertrophique ± syndrome de Leigh Myocardiopathie hypertrophique et neutropénie chez les garçons (syndrome de Barth)

Myopathie, myoglobinurie

Tubulopathie proximale (syndrome de de Toni-Debré-Fanconi)

Enfance

(1 mois-2 ans)

Syndrome de Leigh évoluant par poussées

Régression psychomotrice, ataxie cérébelleuse, myoclonies, atteinte de la substance blanche, pseudo-accidents

vasculaires

Myopathie, myoglobinuries récurrentes, myalgies Cassure staturo-pondérale à 6 mois, vomissements, diarrhées, atrophie villositaire

Nanisme, autres manifestations

Hépatomégalie, dysfonctionnement hépatocellulaire, syndrome d’Alpers, hypoglycémies

Myocardiopathie hypertrophique

Tubulopathie proximale (syndrome de de

Toni-Debré-Fanconi),néphropathie tubulo-interstitielle plus rarement (et encéphalopathie)

Anémie sidéroblastique, neutropénie, thrombopénie, le plus souvent associées à une insuffisance pancréatique externe (syndrome de Pearson)

la paupière, myopathie (syndrome de Kearns-Sayre) Diabète insulinodépendant, diabète insipide, atrophie optique et surdité (syndrome de Wolfram)

Pigmentation anormale des régions exposées au soleil, cheveux secs, trichothiodystrophie, associés à d’autres symptômes

Adolescence et âge adulte

Myoclonies, ataxie cérébelleuse, retard psychomoteur, leucodystrophie, atrophie corticale, neuropathie, pseudo-accidents vasculaires,migraines

Myopathie, faiblesse musculaire à l’effort, myoglobinuries récurrentes

Myocardiopathie hypertrophique ou dilatée, bloc cardiaque Diabète insulino- et non insulinodépendant, ± surdité

Surdité neurosensorielle, ± diabète Atrophie optique de Leber

Ophtalmoplégie externe, rétinopathie pigmentaire, ptosis de la paupière, myopathie (syndrome de Kearns-Sayre)

Pseudo-obstruction intestinale avec neuropathie et myopathie (syndrome MNGIE, Myo-Neuro-Gastro-Intestinal Encephalopathy)

Déficit en hormone de croissance, hypoparathyroïdisme, hyperaldostéronisme

Annexe 2

Gènes nucléaires codant pour des protéines de structure et des protéines d’assemblage de la CR impliqués dans des maladies mitochondriales [21].

Phénotype clinique Gène Transmission

Gènes de structure de la CR LS LS LS Encéphalopathie et cardiomyopathie

Pathologie néonatale létale Encéphalomyopathie Cardioencéphalomyopathie, forme infantile létale Complexe I LS NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, LS NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, LS NDUFA2 NDUFS2, NDUFV2 NDUFS6 NDUFA1 NDUFA11 AR AR AR AR AR Liée à l’X AR LS Phéochromocytomes et paragangliomes familiaux Paragangliomes familiaux Complexe II SDHA SDHB, SDHD SDHC AR AD AD

Hypoglycémie, acidose lactique Retard psychomoteur sévère et signes extrapyramidaux Complexe III UQCRB UQCRQ AR AR Encéphalomyopathie infantile Complexe IV COX6B1 AR

Gènes impliqués dans l’assemblage de la CR Encéphalopathie progressive de

Complexe I

début précoce

Cardioencéphalomyopathie Encéphalomyopathie

Pathologie néonatale létale

NDUFAF1(CIA30) C6orf66 (HRPAP20) C20orf7 AR AR AR Encéphalopathie, tubulopathie et insuffisance rénale, LS, syndrome GRACILE Complexe III BCS1L AR LS Insuffisance hépatique et encéphalopathie néonatales Cardioencéphalomyopathie néonatale Tubulopathie et encéphalopathie néonatales, LS, cardiomyopathie Cardiomyopathie hypertrophique, LS LS franco-canadien Encéphalomyopathie Complexe IV SURF1 SCO1 SCO2 COX10 COX15 LRPPRC FASTKD2 AR AR AR AR AR AR AR Encéphalopathie de début précoce,

dysmorphie, acidurie méthylglutaconique Encéphalocardiomyopathie Encéphalomyopathie Complexe V ATP12 TMEM70 AIFM1 AR AR Liée à l’X LS : syndrome de Leigh ; AR : autosomique récessive : AD : autosomique dominante.

Annexe 3

Gènes nucléaires codant pour des protéines impliquées dans la traduction mitochondriale et dans la stabilité de l’ADNmt [21].

Phénotype clinique Gène Transmission

Gènes impliqués dans la traduction mitochondriale

Agénésie du corps calleux, dysmorphie et acidose

lactique néonatale fatale Œdème cutané, cardiomyopathie et tubulopathie Mitoribosome MRPS16 MRPS22 AR AR Myopathie, acidose lactique et anémie sidéroblastique Atteinte hépatique

Maturation des ARNt mitochondriaux PUS1 TRMU AR AR Leucodystrophie infantile macrokystique avec micropolygyrie Encéphalomyopathie, cardiomyopathie hypertrophique Encéphalopathie sévère avec acidose lactique/atteinte hépatique Facteurs d’élongation EFTu EFTs EFG1 AR AR AR

AdPEO ArPEO MNGIE Atteinte hépatocérébrale, syndrome d’Alpers Myopathie Myopathie avec déplétion très sévère Encéphalopathie

néonatale avec acidémie Méthylmalonique

POLG1, POLG2, PEO1, ANT1, OPA1, RRM2B

POLG1 TP

POLG1, PEO1, DGUOK, MPV17 TK2 RRM2B SUCLG1, SUCLA2 AD AR AR AR AR AR AR

LS : syndrome de Leigh ; AdPEO : ophtalmoplégie externe de transmission autosomale dominante ; ArPEO : ophtalmoplégie externe de transmission auto-somale récessive ; AR : autosomique récessive ; AD : autosomique dominante

Annexe 4

Les maladies mitochondriales et le projet parental [74].

Confrontés aux maladies mitochondriales, il est possible et légitime néanmoins d’avoir un projet parental et de vouloir le mener à bien. Il est tout d’abord essentiel que vous ayez pu bénéficier d’une consultation génétique afin faire le point sur la pathologie qui vous concerne. Au cours de cette consultation, vous aurez probablement pu bénéficier d’un conseil en ce qui concerne votre projet parental.

Le but de ce guide n’est pas de se substituer à l’avis et aux compétences des professionnels mais de synthétiser l’information et de partager l’expérience des membres de l’ammi quant à ces différentes méthodes.

Notre dossier s’articule en deux parties car la question fondamentale préalable est de savoir si la mutation du gène qui a provoqué la maladie, pour votre cas personnel, est connue. Ce qui n’est malheureusement pas assez souvent le cas.

I - Lorsque la mutation du gene est connue :

Lorsque la mutation du gène est connue, il est possible de savoir sans erreur possible si un embryon comporte le gène muté ou pas et donc de savoir si l’enfant à venir sera atteint ou pas. On entend par « mutation du gène connue » lefait que le gêne responsable de la maladie ait été identifié avec certitude par un centre compétent de diagnostic génétique. Ce n’est pas chose facile dans le cas des maladies mitochondriales car si certaines atteintes sont typiques et identifiables (syndrome de Leigh, MELAS, …) la grande majorité des cas reste très spécifique.

A ce propos nous vous rappelons qu’ilest essentiel que soient prélevées des cellules de peau de l’enfant malade afin de permettre toutes les recherches génétiques ultérieures. En effet les cellules de peau peuvent être cultivées à l’infini et permettent d’effectuer de nombreux tests et manipulations.

Dans le cas donc où la mutation est connue, le couple a deux possibilités, soit mener une grossesse « normale » et faire une amniocentèse entre la 8èmeet la 9èmesemaine de grossesse pour avoir le diagnostic, soit bénéficier d’un diagnostic pré-implantatoire.

a) La grossesse avec amniocentèse:

Le principe: C’est le cas le plus « simple » car la conception est naturelle. Une fois enceinte, la mère subit une amniocentèse à environ 8-9 semaines de grossesse afin d’extraire du trophoblaste (placenta côté enfant).

L’analyse génétique du trophoblaste détermine si l’embryon est atteint par la mutation génétique ou pas.

Malheureusement si l’embryon est atteint, l ‘enfant développera la maladie de façon certaine avec les mêmes caractéristiques que l’enfant déjà atteint. Vous pourrez alors bénéficier d’un « avortement thérapeutique de grossesse » si vous ne souhaitez pas garder l’enfant à venir.

b) La grossesse avec diagnostic pré-implantatoire :

Le principe: Le diagnostic génétique pré-implantatoire (DPI) est une procédure qui permet la détection d'une maladie génétique chez des embryons obtenus par fécondation in vitro(FIV) et de ne transférer dans l’utérus de la patiente que les embryons sains. Un tel diagnostic est proposé aux couples ayant une forte probabilité de transmettre une maladie génétique grave. Il présente l'avantage d'éviter aux couples traités une interruption médicale de grossesse.

De façon à augmenter les chances de trouver des embryons sains et pour d'obtenir une grossesse, plusieurs embryons sont nécessaires. C'est pour cette raison qu'une fécondation in vitro(FIV) avec micromanipulations (ICSI = IntraCytoplasmic Sperm Injection) est nécessaire.

II - Lorsque la mutation du gene n’est pas connue :

Dans la majorité des cas, malheureusement, le gène responsable de la maladie n’a pas été identifié. Il existe néanmoins des solutions pour mener à bien votre projet parental. Il ne faut pas désespérer.

a) La grossesse “naturelle” avec un diagnostic sur fibroblastes :

Le principe: quand le gêne responsable n’a pas été identifié il est néanmoins parfois possible de détecter des signes de la maladies dans les fibroblastes, ces cellules extraites des cellules de la peau. C’est l’occasion ici encore de vous rappeler l’importance d’avoir prélevé des cellules de peau sur votre enfant malheureusement atteint par une maladie mitochondriale.

A partir des fibroblastes, les équipes des services génétiques testeront si la maladie s’exprime par perméabilisation à la digitonine ou par mitoplasmie. Ce qui rendra possible un diagnostic par prélèvement des fibroblastes de l’embryon grâce à l’amniocentèse.

b) La grossesse “naturelle » sans diagnostic :

Le principe: l’enfant est conçu naturellement alors que le couple n’a aucun moyen de savoir avant la naissance, voire même avant un certain âge si cet enfant est atteint ou non.

Malheureusement si l’enfant est atteint, le développement de la maladie sera semblable à celui de son frère ou sa sœur déjà atteint.

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