Rôle du microbiote dans le syndrome de l'intestin irritable

DOSSIER

Microbiote intestinal

Rôle du microbiote dans le syndrome de l’intestin irritable

Role of microbiota in irritable bowel syndrome

Pauline Jouët*, Jean-Marc Sabaté**

* Service d’hépatogastroentérologie, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne- Billancourt.

** Service d’hépatogastroentérologie, hôpital Avicenne, Bobigny.

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est une pathologie fonctionnelle chronique dont le diagnostic repose sur des critères cliniques actualisés en mai 2016 : les critères de Rome IV (1).

Il associe douleurs abdominales chroniques et trouble du transit. Des ballon nements sont fréquem- ment associés. En France, il touche 5 à 10 % des adultes. Sa physiopathologie est complexe et pro- bablement différente selon le trouble du transit présent. Traditionnellement, on considère que le SII est consécutif à des pertur bations de l’axe cerveau-intestin, en raison de la grande fréquence des troubles psychologiques entraînant l’appa- rition d’anomalies au niveau de la paroi intestinale (micro-inflammation et augmentation de la per- méabilité intestinale, hypersensibilité viscérale).

Plus récemment est apparu le concept d’un pro- cessus pouvant débuter dans l’intestin à la suite, par exemple, d’un épisode infectieux (2) entraînant de façon secondaire des perturbations psychologiques.

Depuis peu, des anomalies du microbiote avec une pullulation bactérienne dans le grêle et une dys- biose en rapport avec des modifications qualitatives ou fonctionnelles de la flore ont pu être rapportées chez les patients présentant un SII (3). Chez le sujet sain, le microbiote ( 10¹³-10¹⁴ micro-organismes présents dans le tube digestif, essentiellement des bactéries) joue un rôle de protection contre les agents pathogènes. Il permet l’absorption de nutriments provenant de l’alimentation et main- tient une fonction immune normale. Les anomalies du microbiote constatées en cas de SII pourraient intervenir dans les différents mécanismes physio- pathologiques décrits dans cette pathologie.

L’efficacité de certains traitements agissant sur le microbiote, comme la prise de probiotiques, de certains antibiotiques ou les mesures diététiques, est également en faveur d’un rôle important du microbiote dans le SII.

Arguments en faveur du rôle du microbiote

Données épidémiologiques

Dans 15 à 20 % des cas, un épisode de gastro- entérite aiguë précède l’apparition du SII, qui est alors dit “postinfectieux”. Dans une revue systéma- tique (4) incluant 45 études et plus de 21 000 cas, ce risque est estimé à 11,5 %, et il est plus élevé après une infection bactérienne ou parasitaire. Les autres facteurs de risque sont le caractère sévère et prolongé de l’épisode aigu, la prise d’antibiotiques, le sexe féminin et un terrain anxiodépressif au moment de l’épisode. Le risque pourrait être aug- menté par la présence de certains polymorphismes génétiques. Une micro-inflam mation intestinale pourrait être plus fréquemment présente chez ces patients (5).

Pullulation bactérienne

Une pullulation bactérienne, définie par un excès de bactéries dans le grêle, semble, selon une méta- analyse, 3 fois plus fréquente en cas de SII chez l’adulte, mais les études rapportent des prévalences très variables (6). Elles utilisent généralement des tests respiratoires pour faire le diagnostic de pullu- lation, la flore du grêle étant peu accessible. Leur valeur diagnostique varie selon les tests et les seuils de positivité utilisés. Le test au lactulose peut être faussement positif du fait d’un transit accéléré dans le grêle. En pratique, le test le plus souvent utilisé est le test au glucose. La prise d’inhibiteurs de la pompe à protons pourrait être un facteur favorisant la pullulation via la diminution de l’acidité gastrique (encadré 1, p. 22).

• La pullulation bactérienne du grêle semble être plus fréquente en cas de SII.

• Elle peut être recherchée par un test respiratoire au glucose.

• Si elle est présente, l’arrêt des inhibiteurs de la pompe à  rotons doit être envisagé.

• La prise d’antibiotiques peu absorbables est susceptible de diminuer les symptômes.

Encadré 1. Pullulation bactérienne du grêle.

» Le mécanisme d’action de certains traitements du SII passe par un effet sur le microbiote – comme pour la rifaximine, les probiotiques ou la transplantation fécale. Certains régimes alimentaires, comme celui pauvre en Fodmaps, peuvent entraîner des modifications du microbiote.

Pullulation bactérienne Physiopathologie

Highlights

»There are many arguments for the role of gut microbiota in irritable bowel syndrome (IBS): increased risk of IBS after an episode of acute gastro­

enteritis, small intestinal bac­

terial overgrowth, and evidence of dysbiosis of luminal and mucosal­associated intestinal microbiota.

»Dysbiosis may be involved in the different pathophysi­

ological mechanisms described in IBS.

»The mechanism of action of certain treatments of IBS involves an effect on micro­

biota, such as for rifaximin, probiotics, or fecal transplan­

tation. Some diets, such as the low­Fodmaps diet, can lead to changes in the microbiota.

Keywords

Irritable bowel syndrome Dysbiosis

Microbiota

Bacterial overgrowth Physiopathology

Variations de la flore fécale

Le microbiome intestinal peut être altéré en cas de SII, bien qu’aucune signature caractéristique n’ait été mise en évidence, avec des variations qualita- tives et fonctionnelles de la flore fécale différentes selon les études et les sous-groupes (diarrhéiques, constipés, alternance des 2) [3]. Les résultats des études sont effectivement très hétérogènes, variant selon les méthodes choisies. Les techniques utilisant la culture doivent être interprétées avec prudence, la majorité des bactéries n’étant pas cultivables. L’utili- sation de techniques plus récentes indépendantes de la culture a permis de mieux analyser les bactéries, les gènes bactériens présents et leur fonction, avec différentes approches évaluant la transcription de l’ARN, les protéines et les métabolites d’origine bac- térienne présents dans l’intestin (7). Ces variations pourraient aussi s’expliquer par des différences entre les populations testées, des variations individuelles du microbiote, du temps de transit ou du régime alimen- taire. En outre, la flore fécale est différente de la flore colique, davantage proximale, et de celle accolée à la muqueuse intestinale, qui pourrait jouer un rôle plus important du fait de la proximité de la paroi intesti- nale. L’analyse de la flore accolée à la muqueuse est cependant exposée à des biais, cette dernière étant accessible par des biopsies qui peuvent être contami- nées par la flore fécale lors du prélèvement.

La plupart des études sont en faveur d’une dimi- nution de la diversité bactérienne : raréfaction des bifidobactéries et augmentation de certains firmi- cutes (Veillonella) et clostridies. Des anomalies fonctionnelles ont aussi été décrites, telles qu’une réduction des bactéries produisant et utilisant les

lactates et une augmentation de celles produisant du sulfure d’hydrogène (H₂S) en cas de SII avec constipation. Plusieurs études ont rapporté une corrélation entre l’abondance de certaines bactéries et des symptômes spécifiques du SII (3). Dans une étude prospective récente, concernant 110 patients, la sévérité du SII était associée à une signature du microbiote fécal distincte, caractérisée par une réduction de la diversité microbienne et de la pré- valence de Methanobacteriales et de Prevotella spp. (8). Le microbiote est influencé par l’alimen- tation – une alimentation riche en graisse et en sucre étant associée à une diminution de la diver- sité microbienne, alors qu’une alimentation riche en légumes et en fruits est associée à une augmentation de la richesse en gènes bactériens. D’autres facteurs, comme un épisode infectieux, la prise d’antibio- tiques, ou encore la prise d’une préparation colique en vue de la réalisation d’une coloscopie, peuvent aussi altérer le microbiote. D’autres anomalies ont été décrites : par exemple, très récemment, une aug- mentation du passage de bactéries vivantes com- mensales et pathogènes mise en évidence sur des biopsies coliques de patientes présentant un SII, par un mécanisme qui impliquerait le peptide vasoactif intestinal (VIP) et les mastocytes (9).

Récemment, une dysbiose du mycobiote, c’est-à- dire la composante fongique du microbiote, a été décrite (10). Dans cette étude, les 2 levures prédomi- nantes étaient Saccharomyces cerevisiae et Candida albicans. La présence simultanée de ces 2 levures était plus fréquente chez les sujets atteints de SII que chez des volontaires sains.

Dysbiose et physiopathologie du SII

La physiopathologie du SII reste mal comprise ; les mécanismes possibles sont nombreux (figure 1). Une dysbiose pourrait intervenir à différents niveaux du fait des multiples fonctions intestinales du microbiote, comme le suggèrent des études, souvent effectuées chez le rongeur, concernant le plus souvent la flore bactérienne.

➤ Le microbiote influence la motricité de l’in- testin. Chez l’animal axénique, des troubles

DOSSIER

Microbiote intestinal

!!" "#

SII

Mécanismes périphériques Micro-inflammation

Augmentation de la perméabilité intestinale

Altération de la motricité

intestinale Acides biliaires Microbiote Alimentation

Hypersensibilité viscérale Dysfonction de l’axe

cerveau-intestin Facteurs psychosociaux

Insula

Thalamus Mécanismes centraux

Mécanismes physiopathologiques du SII (figure 1)

Crampes abdominales

Figure 1. Mécanismes physiopathologiques du SII.

moteurs gastro-intestinaux et coliques ont été mis en évidence, s’améliorant après reconstitution du microbiote. Il y a probablement un lien entre dysbiose et hypersensibilité viscérale. L’adminis- tration de certaines souches bactériennes, telles Lactobacillus acidophilus NCFM ou Lactobacillus paracasei NCC2461, diminue l’hyper sensibilité viscé- rale chez la souris dans des modèles d’hypersensi- bilité induite par le stress. Cet effet est associé à une augmentation de l’expression des récepteurs μ-opioïdes coliques.

➤ Le microbiote régule la barrière intestinale chez l’homme ; des études expérimentales ont mis en évidence ses effets sur l’expression des protéines de jonction cellulaire, des mucines (par les cellules intestinales) ou encore des protéines antimicrobiennes, comme les α-défensines (3).

Une micro-inflammation de la paroi intestinale infiltrée par des lymphocytes, des cellules entéro-

chromaffines et des mastocytes, retrouvée de façon inconstante, pourrait être plus souvent présente en cas de SII postinfectieux. Elle pourrait être favo- risée par une interaction plus importante entre le système immunitaire et le microbiote. Des modi- fications de l’immunité intestinale en cas de SII ont été décrites, telles qu’une augmentation de l’expression colique des récepteurs TLR4 impliqués dans la reconnaissance des lipopolysaccharides bactériens, mais aussi de l’immunité systémique, avec une augmentation du taux circulant d’anti- flagelline, ce qui suggère une reconnaissance plus importante de certains composants bactériens. Ces anomalies pourraient participer à l’augmentation de la perméabilité intestinale fréquemment décrite en cas de SII avec diarrhée.

➤ La fermentation bactérienne colique entraîne une production de gaz qui pourrait être accrue en cas de SII, certaines études ayant trouvé une

Hypersensibilité viscérale Distension colique

Hyperperméabilité intestinale et micro-inflammation

Motricité intestinale

Réponse inflammatoire aux agents envahisseurs Jonctions

serrées Entérocytes Bordure en brosse

Fuites

Aliments non digérés, toxines et pathogènes

Malabsorption (Fodmaps) Acides gras volatils

Fermentation bactérienne

H2 +CH4

Crampes abdominales

Figure 2. Fermentation bactérienne colique et physiopathologie du SII.

corrélation entre les taux d’hydrogène (H₂) et les symptômes, avec le rôle possible d’une distension colique par les gaz (figure 2). Cet excès d’hydrogène pourrait être dû à une augmentation des substrats de la fermentation colique, en particulier en cas de malabsorption d’hydrates de carbone. La fermenta- tion peut stimuler la motricité colique, induire une hypersensibilité viscérale par le biais de la produc- tion d’acides gras volatils, comme le butyrate, ou favoriser une micro-inflammation et l’augmentation de la perméabilité intestinale.

➤ La dysbiose pourrait modifier le métabolisme des acides biliaires, les bactéries participant à la déconjugaison et à la transformation ayant un rôle de déconjugaison et de transformation des acides biliaires primaires en secondaires. Certains acides biliaires ont un effet laxatif, car ils peuvent stimuler la motricité colique ainsi que les sécrétions intes- tinales et augmenter la perméabilité intestinale.

Ils peuvent aussi modifier la sensibilité viscérale.

Dans une étude récente, la dysbiose était associée à des profils d’acides biliaires fécaux et sériques différents selon le sous-type de SII – constipés ou diarrhéiques (11).

➤ L’interaction du microbiote avec le système nerveux central (SNC) est complexe et peut passer par des mécanismes neurologiques, métaboliques,

immunologiques ou endocriniens. Par exemple, le microbiote peut réguler la sérotonine, un neuro- transmetteur clé de l’axe cerveau-intestin, à la fois au niveau du système nerveux entérique et du SNC. Le développement du SNC est influencé par le microbiote, des dysfonctions neurologiques ayant été décrites chez la souris axénique – ainsi que des modifications du comportement après transfert de la flore de patients atteints de SII chez des souris. Le microbiote peut être influencé par le stress, peut- être en raison de ses effets sur la motricité et les sécrétions intestinales. Il peut aussi en limiter les conséquences : l’administration chez le rat d’un probiotique (Lacto bacillus paracasei NCC2461) corrige l’augmentation de la perméabilité intesti- nale, l’hypersensibilité viscérale ou l’inflammation muqueuse induite par le stress.

➤ Le mycobiote pourrait également jouer un rôle dans la physiopathologie du SII. Dans un modèle de séparation maternelle chez le rat, dans lequel une hypersensibilité viscérale est induite par le stress, la sensibilité viscérale se normalisait après admi- nistration d’un fongicide et réapparaissait après transplantation de selles provenant de rats ayant une hypersensibilité viscérale non traitée par des fongi- cides (10). Cet effet pourrait s’expliquer par une action sur les mastocytes avec une libération d’histamine.

DOSSIER

Microbiote intestinal

• L’efficacité du traitement n’augmente pas forcément avec l’administration d’une quantité plus importante de bactéries ou d’une association de souches par rapport à une souche unique.

• Le bénéfice d’une longue durée (supérieure à 8 semaines) de traitement n’a pas été prouvé.

• Les probiotiques ne sont pas toujours commercialisés sous la forme ou la dose avec laquelle leur efficacité a été démontrée.

Encadré 2. Efficacité des probiotiques : gare aux idées reçues !

Traitements du SII

et modification du microbiote

L’efficacité des traitements médicamenteux du SII, par rapport au placebo, qui améliore les symptômes chez un tiers des patients, est souvent limitée. La dysbiose et sa possible implication dans la plupart des mécanismes physiopathologiques font du micro- biote une cible thérapeutique prometteuse. Certains traitements, tels que les antibiotiques et les pro- biotiques, agissent directement sur le microbiote ; d’autres, comme les régimes alimentaires, limitent l’apport de substrats pouvant être soumis à fermen- tation bactérienne.

Régimes alimentaires

Les patients, dans deux tiers des cas, font un lien entre leur alimentation et leurs symptômes. Des études australiennes suggèrent l’efficacité du régime pauvre en Fodmaps : cet acronyme désigne des hydrates de carbone susceptibles d’être mal absorbés en cas de SII (Fermentable, Oligo-, Di-, Mono-saccharides And Polyols), lesquels ont un effet osmotique dans le grêle associé à une aug- mentation des substrats pour la fermentation bactérienne colique, ce qui peut expliquer dou- leurs abdominales, ballonnements et troubles du transit. L’efficacité de ce régime reste discutée. Par ailleurs, ce régime semble pouvoir entraîner une modification du microbiote, avec une baisse de la quantité de bactéries (12), dont les conséquences à long terme restent incertaines. Cet effet pourrait être limité par la prise de probiotiques (13).

Antibiotiques : le cas de la rifaximine La rifaximine est un antibiotique à large spectre faiblement absorbé dans l’intestin grêle et associé à un faible risque de développement de résistance bactérienne. Chez les patients présentant un SII sans constipation, après 14 jours de traitement, son efficacité sur les symptômes globaux et les ballon nements est supérieure à celle du placebo.

Cet effet est toutefois modeste, avec une différence de 9 % pour les symptômes globaux par rapport au placebo. Les effets pourraient cependant per- sister 18 semaines après l’arrêt du traitement chez près d’un tiers des patients (14). Ce traitement semble bien toléré, mais n’est pas disponible actuel- lement en France dans cette indication.

Probiotiques et prébiotiques

Les études testant l’effet des probiotiques sont nom- breuses et concernent des objectifs, des souches, des doses, des modes et durées d’administration divers, rendant toute comparaison ou analyse groupée difficile. Les souches sont testées seules ou en association, généralement avec des lactobacilles et des bifidobactéries. Il y a de plus probablement un biais de publication, avec une surreprésentation des petites études positives.

Tout en prenant en compte ces réserves, on constate que les études sont en faveur d’un effet significatif des probiotiques sur les symptômes et la qualité de vie par rapport aux placebos. Une durée de 1 mois – celle qui a été testée le plus souvent – semble suf- fisante pour obtenir une efficacité. Dans les études disposant des meilleurs critères de qualité, les bifido- bactéries, comme Bifidobacterium infantis 35624, ont une efficacité supérieure au placebo. Les pro- biotiques, accessibles sans prescription et en général bien tolérés, ne sont pas toujours commercialisés sous la forme avec laquelle leur efficacité a été démontrée. Leur efficacité et leur innocuité en cas de prise prolongée doivent en outre être évaluées dans des études bien conduites. Les données concer- nant l’intérêt des prébiotiques en cas de SII sont trop limitées pour qu’on puisse en tirer des conclusions.

L’efficacité du traitement n’augmente pas forcément avec l’administration d’une quantité plus importante de bactéries ni d’une association de souches (par rapport à une souche unique) [encadré 2].

Transplantation fécale

La transplantation fécale, actuellement utilisée dans certains cas de colite à Clostridium difficile, pour- rait permettre de corriger la dysbiose et d’améliorer l’état des patients. Dans une étude norvégienne rando misée contrôlée portant sur 90 patients ayant un SII modéré à sévère, de type diarrhéique ou avec alternance de diarrhée et de constipation,

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Références bibliographiques

la transplantation de selles par voie endoscopique dans le cæcum était, significativement, plus souvent associée à une diminution de plus de 75 points du score IBS-SSS (score de Francis) à 3 mois lorsque les selles étaient issues de donneurs (60 cas) que lors- qu’elles provenaient du patient lui-même (placebo ; 30 cas) : 65 contre 43 % (p = 0,049) [15]. Ce traite- ment était bien toléré, sans effet indésirable sévère.

D’autres études randomisées et contrôlées avec un suivi à long terme sont en cours, afin de mieux évaluer l’efficacité et l’innocuité de ce type de trai- tement, dans une pathologie sans risque vital. Elle ne peut pas actuellement être recommandée dans la prise en charge du SII (2).

Conclusion

De nombreux arguments convergent en faveur du rôle de modifications de la composition ou des activités métaboliques de la flore intestinale pouvant intervenir dans les différents mécanismes physiopathologiques décrits en cas de SII. Ces résultats, basés surtout sur des études portant sur la flore bactérienne, et, plus récemment, sur la flore fongique, ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques, avec la possibilité de diminuer les symptômes des patients par le biais de traitements ayant un effet direct ou indirect sur le microbiote

intestinal. ■

P. Jouët déclare avoir des liens d’intérêts avec Biocodex et Mayoly Spindler.

J.M. Sabaté n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.