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Facteurs pronostiques et thérapeutiques après
traitement chirurgical de l’adénocarcinome du pancréas
céphalique
Jean Lubrano
To cite this version:
Jean Lubrano. Facteurs pronostiques et thérapeutiques après traitement chirurgical de l’adénocarcinome du pancréas céphalique. Chirurgie. Normandie Université, 2017. Français. �NNT : 2017NORMC422�. �tel-02418609�
THESE
Pour obtenir le diplôme de doctorat
Spécialité Recherche clinique, Innovation Technologique, Santé Publique Préparée au sein de l’Université de Caen Normandie
Facteurs pronostiques et thérapeutiques après traitement chirurgical de
l’adénocarcinome du pancréas céphalique
Présentée et soutenue par
Jean LUBRANO
Thèse dirigée par Guy Launoy, laboratoire ANTICIPE U1086
Thèse soutenue publiquement le 18/12/2017 devant le jury composé de
Alain Sauvanet Professeur des Universités- Praticien
Hospitalier, Université Paris-Diderot. Rapporteur David Fuks Professeur des Universités- Praticien
Hospitalier, Université Paris-Descartes. Rapporteur Valérie Bridoux Maitre de Conférences des Universités –
Praticien Hospitalier, Rouen Normandie. Examinateur Guy Launoy Professeur des Universités- Praticien
Hospitalier, Caen Normandie. Directeur de thèse
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THESE
Pour obtenir le diplôme de doctorat
Spécialité : Recherche clinique, Innovation Technologique, Santé Publique
Préparée au sein de l’Université de Caen Normandie
Facteurs pronostiques et thérapeutiques après traitement
chirurgical de l’adénocarcinome du pancréas céphalique
Présentée et soutenue par
Jean LUBRANO
Thèse dirigée par Guy Launoy, laboratoire ANTICIPE U1086 Thèse soutenue publiquement le 18/12/207
devant le jury composé de Alain Sauvanet Professeur des Universités- Praticien
Hospitalier, Université Paris-Diderot. Rapporteur David Fuks Professeur des Universités- Praticien
Hospitalier, Université Paris-Descartes Rapporteur Valérie Bridoux Maitre de Conférences des Universités –
Praticien Hospitalier, Rouen Normandie. Examinateur Guy Launoy Professeur des Universités- Praticien
Hospitalier, Caen Normandie. Directeur de thèse
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REMERCIEMENTS
A sophie,
pour ton amour et ton indéfectible soutien.
A mes fils, Paul et Adrien,
5
A mes parents, mon frère et mes sœurs,
pour presque un demi-siècle de joies et de peines partagées.
6
A mon Maître le Professeur Georges Mantion,
pour m’avoir enseigné plus que la chirurgie
7
A M. le Professeur François-René Pruvot,
pour l’honneur que vous me faites de m’avoir fait confiance et
pour vos précieux conseils.
8
A M. le Professeur Arnaud Alves,
9
A M. le Professeur Jean-Robert Delpero,
10
A Emmanuel,
11
A Christophe,
12
M. Le Professeur Alain Sauvanet,
Vous me faites l’honneur de juger cette thèse.
Votre disponibilité et votre expertise chirurgicale sont un modèle
pour moi.
M. Le Professeur David Fuks,
Vous me faites l’honneur de juger cette thèse.
Votre parcours exemplaire est une source d’inspiration.
Mme le Docteur Valérie Bridoux,
Vous me faites l’honneur de juger cette thèse.
Votre rigueur est un exemple.
M. le Professeur Guy Launoy,
Vous m’avez fait l’honneur de diriger cette thèse.
Votre intelligence et votre rigueur scientifique force le respect.
Soyez assuré de ma gratitude.
13
SOMMAIRE
REMERCIEMENTS……….
p.4LISTE DES FIGURES………..
p.15ABREVIATIONS………...
p.17AVANT-PROPOS………..
p.18INTRODUCTION………..
p.19I] L’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique……….. p.20
1. Rappels embryologique, anatomique et physiologique……….. p.20 2. L’adénocarcinome canalaire pancréatique………. p.24
a. Epidémiologie……….. p.25 b. Origine de l’adénocarcinome pancréatique………..p.28 c. Facteurs de risque……….p.30 d. Présentation clinique………p.31 e. Bio-Marqueurs……….p.32 f. Echoendoscopie………p.34 g. Scanner……… p.36 3. Traitement de l’adénocarcinome canalaire pancréatique……….p.40 a. Chimiothérapie………p.43
1. Formes métastatiques et localement avancées……… p.43 2. Traitement adjuvant………. p.44 3. Traitement néoadjuvant………...p.45
14 b. Chirurgie………..p.46
1. Généralités………...p.46 2. Points techniques particuliers……….. p.51 3. Résultats……….. p.53 II] La fistule pancréatique………p.59
1. Définition………...p.59 2. Facteurs de risque……….p.60 3. Facteurs peropératoires de prévention………...p.61 4. Prise en charge des fistules pancréatiques………..p.63 5. Influence de la fistule pancréatique sur la survie et la récidive………p.65
OBJECTIFS………...
p.68RESULTATS……….
p.69 Article 1……….p.70 Discussion………..p.90 Article 2……….p.93 Discussion………..p.113 Article 3……….p.117 Discussion………..p.137CONCLUSION……….
p.141REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES...
p.14315
Figures
1. Rapports anatomiques du pancréas. Moore K.L, Dalley A.F. Anatomie médicale 1ère édition-DeBoeck Université-2001
2. Vascularisation du pancreas. Moore K.L, Dalley A.F. Anatomie médicale 1ère édition-DeBoeck Université-2001
3. Lame rétro-porte. M. Zins JFR 2011. 4. Système excréteur bilio-pancréatique
5. Mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes en Europe comparée aux autres cancers (GLOBOCAN 2012)
6. Incidence et mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes par région (GLOBOCAN 2012)
7. Incidence et mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes par an en France (données des registres Français 1982-2012)
8. Survie nette selon l’âge en fonction du temps depuis le diagnostic (données des registres Français 1982-2012)
9. Classification de Furukawa des TIPMP
10. PanINgram illustrant la carcinogenèse à partir des PanINs. Feldmann et al. Pancreat Surg 2007
11. Echoendoscopie. Petrone MC, Arcidiacono PG. Basic technique in endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for solid lesions: How many passes? Endosc Ultrasound. 2014; 3:22-7.
12. Scanner abdominal injecté coupe axiale, signe direct masse hypodense céphalique. Série personnelle.
13. Scanner abdominal injecté coupe axiale, signe indirect dilatation bi-canalaire. Série personnelle.
14. Classification d’Ishikawa
15. Consensus de la société de radiologie Américaine et de l’American Pancreatic Association. 16. Critère de résécabilité du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2015 et de
l’European Society of Medical Oncology (ESMO).
17. Manœuvre de Kocher selon Jaeck et al. Exérèses pancréatiques céphaliques : duodénopancréatectomies céphaliques.Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris)
16 18. Passage rétro-isthmique selon Jaeck et al. Exérèses pancréatiques céphaliques :
duodénopancréatectomies céphaliques. Wcx<Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris)
19. Exérèse du bloc duodénopancréatique. Schéma selon Zollinger R.M, Atlas of Surgical Opérations. 4ème edition, Macmilla 1975.
20. Reconstruction selon Child et variante pancréaticogastrique selon Jaeck et al. Exérèses pancréatiques céphaliques : duodénopancréatectomies céphaliques.Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris)
21. Variantes de l’anastomose pancréaticojéjunale selon Jaeck et al. Exérèses pancréatiques céphaliques : duodénopancréatectomies céphaliques.Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris) 22. Algorithme thérapeutique des fistules pancréatiques.
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Liste des abréviations
AMS : Artère mésentérique supérieure VMS : Veine mésentérique supérieure APC : Pourcentage de changement annuel PanIN : Néoplasie intraépithéliale pancréatique CM : Cystadénome mucineux
TIPMP : Tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas APJ : Anastomose pancréaticojéjunale
APG : Anastomose pancréaticogastrique IMC : Indice de masse corporelle
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Avant-propos
Le 17 novembre 2016 a eu lieu la 3ème journée mondiale de lutte contre le cancer du pancréas. Cette prise en considération tardive rend compte de la dualité entre une incidence faible et un pronostic redoutable. Au 10ème rang en termes de localisations de cancers, il se hisse au 4ème rang en termes de mortalité par cancer et devrait devenir, en 2020, la 2ème cause de décès par cancer devant le cancer du côlon et juste après le cancer du poumon (1). Le taux de survie à 5 ans, tous stades confondus, est de 5% aux USA et en Europe (2).
Néanmoins, le cancer du pancréas est un terme générique regroupant des entités distinctes aux profils évolutifs et aux pronostics variés, séparées en cancers du pancréas endocrine et exocrine Au sein de ce dernier groupe, l’adénocarcinome canalaire pancréatique représente la tumeur la plus fréquente (80% des tumeurs pancréatiques exocrines). Sa localisation dans la glande pancréatique est céphalique dans 2/3 des cas.
A ce jour, le traitement chirurgical reste le seul traitement potentiellement curatif. Celui-ci ne s’adresse qu’à une faible proportion de patients. En effet, seul 20% des patients présentant un adénocarcinome pancréatique céphalique sont effectivement résécables permettant d’obtenir un taux de survie globale à 5 ans d'environ 10 à 20% si la résection est suivie de chimiothérapie adjuvante ou non (3-5). Ces résultats modestes sont en outre à pondérer par la morbi-mortalité des résections pancréatiques céphaliques. Dans la série de l’Association Française de Chirurgie, reprenant les résections pancréatiques céphaliques réalisées en France entre 2004 et 2010, la mortalité était de 3,8% et la morbidité de 54% (6). Parmi les complications post-opératoires, la fistule pancréatique représente la principale complication en termes de mortalité (15 à 25%), génératrice de coût important dans les soins et d’une augmentation significative de la durée de séjour. Ces complications sévères et en particulier ce talon d’Achille de la résection pancréatique céphalique qu’est la fistule pancréatique sont l’objet de cette thèse.
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I] L’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique
1. Rappels embryologique, anatomique et physiologique
Le pancréas résulte de la fusion de deux bourgeons endodermiques naissant de la future région duodénale de l’intestin primitif. Le bourgeon dorsal est le premier à se développer dans le mésogastre postérieur. Il donnera la partie supérieure de la tête, l’isthme, le corps, la queue du pancréas et le système canalaire pancréatique de ces régions. Le bourgeon ventral se développe un peu plus tard à partir de la portion distale du cholédoque. Il donnera la partie inférieure de la tête, le crochet et la partie initiale du canal de Wirsung. Au cours du développement normal, deux phénomènes de rotation vont se produire conduisant les ébauches à fusionner, passant d’un plan sagittal à un plan frontal. Les systèmes canalaires fusionnent alors également.
Le pancréas est un organe rétropéritonéal mesurant 15cm de long pour 70 à 100 grammes. Il est classiquement subdivisé en parties distinctes, la tête, l’isthme, le corps et la queue. La tête du pancréas est adhérente au duodénum, se poursuivant à sa gauche par l’isthme, partie médiane et étroite située juste en avant des vaisseaux mésentériques supérieurs. L’uncus pancréatique est appendu au bord inférieur de la tête du pancréas et s’enroule en arrière des vaisseaux mésentériques. Le bloc duodénopancréatique est situé sur la face antérieure de la veine cave inférieure dont il est séparé par le fascia de Treitz. Son rapport supérieur est le pédicule hépatique. Son rapport inférieur est l’extrémité supérieure de la racine du mésentère où passe, l’artère mésentérique supérieure (AMS) à gauche et la veine mésentérique supérieure (VMS) à droite. La VMS devient rétro-isthmique et reçoit le tronc splénomésaraïque,
21 confluence de la veine mésentérique inférieure et de la veine splénique, pour former le tronc porte à destinée hépatique.
Figure 1 : Rapports anatomiques du pancréas
Le cadre duodénopancréatique est vascularisé par des arcades antérieure et postérieure. Celles-ci constituent également une voie de suppléance entre le tronc cœliaque et l’AMS (arcade de Rio-Branco) en cas de sténose athéromateuse du tronc cœliaque ou liée à l’insertion basse d’un ligament arqué. Les arcades veineuses se drainent dans la veine porte en haut et la VMS en bas. Le pancréas céphalique se draine dans le flanc droit de l’axe mésentéricoportal.
22
Figure 2 : Vascularisation du pancréas
La lame rétro-porte est une formation conjonctive dense. Elle comprend des éléments vasculo-nerveux, des canaux lymphatiques et du tissu adipeux. Elle est limitée à droite par l’uncus pancréatique, à gauche par l’artère mésentérique supérieure, en haut par le ganglion cœliaque droit, en bas par le troisième duodénum, en avant par l’isthme pancréatique, en arrière par l’aorte abdominale.
23 Le système excréteur pancréatique est composé d’un canal principal (canal de Wirsung) et d’un canal accessoire (canal de Santorini). Le canal de Wirsung fusionne avec le cholédoque pour former l’ampoule hépato-pancréatique, ou ampoule de Vater, qui s’abouche dans le deuxième duodénum.
Figure 4 : Système excréteur bilio-pancréatique
Le pancréas est une glande amphicrine hétérotypique, aux fonctions endocrine (insuline et glucagon) et exocrine (suc pancréatique).
Les cellules endocrines sont groupées en îlots de Langerhans, dispersés au sein du parenchyme pancréatique. Ils représentent 1 à 2% de la masse pancréatique. Les cellules des ilots se distinguent par l’hormone sécrétée. Les 4 principales sont, l’insuline, le glucagon, la somatostatine et le polypeptide pancréatique.
24 Les cellules exocrines sont groupées en amas pour former des acini. La sécrétion du suc pancréatique est déclenchée par l'arrivée du chyme acide gastrique dans le duodénum selon deux mécanismes.
- Un mécanisme nerveux via le pneumogastrique (X).
- Un mécanisme hormonal via la sécrétine et la cholécystokinine.
Le suc pancréatique représente 2 l/j d’un liquide eau de roche, au pH alcalin (pH = 8), composé d’eau à 98%, de bicarbonates, d’électrolytes et d’enzymes.
Les bicarbonates diminuent l'acidité du chyme qui sort de l'estomac. Les enzymes produites sont sous forme de proenzymes ou zymogènes, composés protéiques inactifs, évitant une autodigestion du pancréas et dont la plus abondante est le trypsinogène, activée en trypsine dans le duodénum.
- Enzyme pancréatique protéolytique : Trypsine, chymotrypsine.
- Enzyme pancréatique glycolytique :
Amylase qui scinde amidon et glycogène aboutissant à la libération de maltose. - Enzyme pancréatique lipolytique :
Lipase qui dégrade les triglycérides en acides gras libres.
2. L’adénocarcinome canalaire pancréatique
L’adénocarcinome canalaire pancréatique est le cancer du pancréas le plus fréquent. Il représente 80% des cancers du pancréas exocrine qui comptent pour 85% des tumeurs du pancréas. Les 15% restants étant constitués des tumeurs endocrines du pancréas.
25 a. Epidémiologie
L’adénocarcinome canalaire pancréatique est une maladie relativement rare, plus fréquente dans les pays industrialisés et en forte augmentation. Au 10ème rang en termes de localisations de cancers, il est au 4ème rang en termes de mortalité par cancer. Les projections, issues de registres, prévoient qu’il devrait devenir en 2020 la 2ème cause de décès par cancer
devant le cancer du côlon et juste après le cancer du poumon (1).
En France, l'incidence estimée de la maladie, a été de 11328 nouveaux cas en 2015 et de 11600 en 2016. L’incidence et la mortalité augmentent avec l’âge et 90% des décès surviennent après 55 ans (7).
Chez l’homme et de façon plus marquée chez la femme, l’incidence de ce cancer est en forte augmentation depuis 1980. Chez l’homme, le taux d’incidence annuel standardisé par l’âge pour 100 000 est passé, de 4.9 en 1982 à 9.6 en 2012 (APC 2.3%). Chez la femme, le taux est passé de 2.3 en 1982 à 6.8 en 2012 (APC 3.6%). (8)
La mortalité diffère en fonction des régions du monde. Indépendamment du sexe, en 2012, la mortalité était la plus forte en Amérique du Nord et en Europe de l’Est, suivie par l’Europe et l’Australie/Nouvelle Zélande. L’une des limites réside dans la qualité des informations d’incidence et de mortalité collectées par l’OMS en fonction des pays (9).
En France, la mortalité est restée stable chez l’homme entre 1982 et 2012 passant de 8.2 à 8.1 et a en revanche légèrement augmenté chez la femme, passant de 4 à 5.4. (8) Cette différence pourrait correspondre à une fréquence plus élevée des comorbidités, à âge égal, chez les hommes par rapport aux femmes.
En outre, en France, la survie tous stades confondus diffère selon l’âge au moment du diagnostic. Ceci s’explique par la probabilité de pouvoir plus fréquemment proposer un traitement agressif aux patients jeunes. Ainsi les taux de survies nettes à 1 an et 5 ans pour les 15-55 ans sont respectivement de 47 et 19% contre 20 et 4% pour les plus de 75 ans.
26
Figure 5 : Mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes en Europe comparée
aux autres cancers (GLOBOCAN 2012)
Figure 6 : Incidence et mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes par
27
Figure 7 : Incidence et mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes par an
en France (données des registres Français 1982-2012)
Figure 8 : Survie nette selon l’âge en fonction du temps depuis le diagnostic (données des
28 L’adénocarcinome canalaire pancréatique se caractérise par un taux de mortalité quasiment identique à son incidence ce qui témoigne d’une extrême agressivité de ce cancer. Dans les pays Européens le ratio mortalité/incidence est resté stable, passant de 0.9-1.2 sur la période 1988-92, à 0.9-1.3 sur la période 2003-07. En France, la situation est quelque peu différente avec une baisse importante de 1980 à 2012 puisque le ratio est passé de 1.7 à 0.8 sans qu’une explication claire puisse être apportée (8). La médiane de survie est de 1 à 3 mois chez les patients recevant des soins de support, de 2 à 8,1 mois pour les patients traités mais non opérés et de 11 à 25,7 mois chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale à visée curative (10, 11). Les survies globales, tous patients confondus, à 1 et 5 ans, dans la plus grande étude de population issue du registre Hollandais étaient respectivement de 16 et 3% (12). Chez les patients opérés, la survie à long terme s’est améliorée en fonction de la période de prise en charge. Ainsi, Serrano et al. (13) ont mis en évidence que la médiane de survie était passée de 16 à 27 mois, chez les patients réséqués, entre les périodes 1991-2000 et 2001-2010.
b. Origine de l’adénocarcinome pancréatique
Les prédispositions à l’apparition d’un adénocarcinome pancréatique sont rares. Elles représentent moins de 1% des cas pour la pancréatite chronique héréditaire (PRSS 1) et 5 % des cas pour les prédispositions familiales syndromiques ou non syndromiques (= cancers pancréatiques familiaux). Dans 95% des cas, il s’agit donc de forme sporadique, survenant spontanément ou sous l’action de facteurs génotoxiques environnementaux (radiations, tabac). L’étude de la carcinogenèse pancréatique a permis de mettre en évidence l’existence de 3 lésions précancéreuses pancréatiques que sont, par ordre de fréquence décroissante, les lésions néoplasiques intra-épithéliales pancréatiques (PanIN), les cystadénomes mucineux (CM) et les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP).
29 Le cystadénome mucineux touche préférentiellement la femme et la queue du pancréas dans, respectivement, 90% et 95% des cas. Il correspond à une lésion macrokystique multiloculaire à paroi épaisse, mucineuse et à stroma ovarien. Ses facteurs de risques de dégénérescence sont une taille > 40mm et l’existence de bourgeons tissulaires endoluminaux.
Les TIPMP touchent le canal principal et/ou les canaux secondaires. Le risque de dégénérescence est majeur dans le cas d’une atteinte du canal principal (formes malignes 61%, risque de dégénérescence à 5 ans supérieur à 50%) et moindre dans les atteintes isolées des canaux secondaires (formes malignes 25%, risque de dégénérescence à 5 ans de 15%) (14).
Figure 9 : Classification de Furukawa des TIPMP
Les PanIN sont des lésions intraépithéliales dysplasiques des petits canaux pancréatiques, non invasives, ne dépassant pas la membrane basale. Elles sont classées en 4 grades (PanIN-1A, 1B, 2 et 3). Elles sont microscopiques (< 5mm) et n’ont donc pas de
30 traduction direct en imagerie. Seul le retentissement peut être décelé par l’imagerie (fibrose localisée péricanalaire, atrophie lobulaire du parenchyme, aspect de pancréatite focale).
Figure 10 : PanINgram illustrant la carcinogenèse à partir des PanINs.
c. Facteurs de risque
Le tabagisme est l’une des rares causes établies de cancer pancréatique. Le risque relatif est estimé à 1.78 (15). Le risque est dose-effet, augmentant avec le nombre de cigarettes fumées par jour, le nombre d’années de tabagisme et la dose cumulée (16). En outre, le sevrage tabagique permet de réduire le risque, divisé par deux après deux ans d’arrêt du tabac (17). En 2011, une étude Anglaise a mis en évidence que 26,2 % des cancers du pancréas chez l’homme et 31% chez la femme étaient liés au tabac (18).
La pancréatite chronique alcoolique prédispose à la survenue d’un cancer du pancréas. Le risque relatif est de 2 à 20 et le risque cumulée de 4% après 20 ans d’évolution. Par comparaison, la pancréatite chronique héréditaire présente un risque relatif est de 50 à 70 et un risque cumulée de 50% après 20 ans d’évolution (19).
31 Le diabète de type II est associé au risque de cancer du pancréas avec un risque relatif de 1.76. Néanmoins le risque rapporté semble surestimée dans les études les plus anciennes avec un risque surtout présent chez les patients récemment dépistés comme ayant un diabète, laissant penser qu’il serait donc plus la conséquence que la cause du cancer. (20). Néanmoins, une étude récente montre que même si le risque décroit avec la durée d’évolution du diabète, il persiste un excès de risque de 30% plus de deux décennies après la découverte du diabète (21). L’obésité, mesurée par l’indice de masse corporelle (IMC), est un facteur de risque reconnu dans la littérature. Le risque relatif est de 1.8 pour les hommes et de 1.2 pour les femmes. Comme pour le tabac, le risque est cumulatif, avec un risque augmenté de 1.12 pour 5 points d’IMC supplémentaires (22). Selon la société Américaine d’étude du cancer, l’obésité est associée à une mortalité accrue par cancer du pancréas. Dans leur étude, le risque relatif de cancer du pancréas chez les hommes et femmes avec un IMC > 30 était de 2.08 comparé aux hommes et femmes avec un IMC < 25 (23).
d. Présentation clinique
La clinique peut rester longtemps pauvre du fait de la localisation anatomique du pancréas permettant une croissance de la lésion sans symptômes.
Les douleurs abdominales représentent le symptôme le plus fréquent. Les douleurs apparaissent cependant plus fréquemment associées aux localisations corporéales et caudales, constituant, dans la forme typique, le syndrôme pancréaticosolaire de Chauffard, de siège épigastrique, transfixiant, imposant une attitude antalgique en chien de fusil.
L’adénocarcinome canalaire pancréatique peut être révélé par une thrombose veineuse profonde dans 15% des cas (24).
32 La décompensation récente ou l’aggravation d’un diabète doit faire évoquer le diagnostic de cancer du pancréas (25).
La pancréatite aigüe est également un mode de révélation classique d’un cancer du pancréas dans 10% des cas. Le diagnostic doit être évoqué devant l’absence d’autres causes, imposant un bilan d’imagerie à distance de la poussée.
L’ictère nu, sans fièvre ni douleur, représente le signe le plus fortement évocateur de cancer de la tête du pancréas. Il s’accompagne de selles décolorées, d’urines foncées et d’un prurit qui peut précéder de plusieurs jours son apparition. Il s’explique par la compression de la voie biliaire principale par le processus tumoral céphalique.
Dans la série de l’AFC de 2010, chez les 1325 patients opérés d’une DPC, un amaigrissement, un ictère et la douleur étaient présents dans respectivement 78, 73 et 37,8% des cas (6).
e. Bio-Marqueurs
Le Ca 19-9 est le marqueur biologique le plus communément utilisé dans le cadre de l’adénocarcinome canalaire pancréatique. Aux Etats-Unis, il est d’ailleurs le seul encore actuellement approuvé par la FDA. Isolé par Koprowski en 1979, il est synthétisé par le pancréas normal ainsi que par les épithéliae biliaire, gastrique, colique, œsophagien, endométrial et salivaire. Son élévation est retrouvé dans le cancer du pancréas tout comme dans les cholangites, les cirrhoses, la pancréatite, l’obstruction biliaire. Par ailleurs son taux peut augmenter en présence de tumeurs biliaires, d’hépatocarcinome ou d’adénocarcinomes gastrique, colique et œsophagien notamment. Enfin son épitope est fixé sur un antigène du groupe Lewis, expliquant que chez les sujets Lewis négatifs, soit 7 à 10% de la population générale, son taux sera toujours nul. L’ensemble de ces éléments explique qu’il soit un mauvais
33 marqueur biologique, ni spécifique d’organe ni de cancer. Sa sensibilité et sa spécificité sont, respectivement, de 75.5% et 77.6% à la valeur seuil normale (37 U/ml) et de 100% et 40% à la valeur seuil de 1 000 U/ml (26). Des résultats encore plus décevants en termes de sensibilité et spécificité ont été retrouvés pour le Ca 242 et l’ACE.
Depuis une dizaine d’années, de nombreuses études ont été publiés sur l’intérêt du dosage des micro-ARN. Ceux-ci sont des ARN non codants de 18 à 25 nucléotides impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle. Ainsi miR-21, miR-155, miR-196a et miR-210 sont surexprimés en cas d’adénocarcinome canalaire pancréatique alors que miR- 216 et 217 sont diminués (27). Les premières études portaient sur la détection à partir de tissus pancréatiques, rendant l’utilisation comme méthode de dépistage peu intéressante car invasive. Récemment l’étude des concentrations urinaires ou fécales a relancé l’intérêt de ces marqueurs. Ainsi, en combinant le dosage dans les selles de miR-21, miR-155 et miR-216 la sensibilité et la spécificité étaient de 83% (28). En outre, l’expression de miR-21, miR-155 et miR-196a a été étudié dans les lésions précancéreuses pancréatiques (PanIN et TIPMP).
MIC-1, membre de la famille du TGF-béta, a été étudié à partir de prélèvement sanguin comme marqueur biologique diagnostic avec une sensibilité de 79% et une spécificité de 86% (29).
KRAS est l’oncogène le plus fréquemment muté dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. Une méta-analyse récente sur les études combinant son analyse avec les biopsies sous écho-endoscopie a montré une augmentation de la sensibilité, comparé à la biopsie seule de 80.6 à 88.7%. Même si son application comme biomarqueur sérique est limitée en raison des taux faibles d’ADN circulant, son apport serait grand en cas de faux négatif après biopsie obligeant actuellement à une éventuelle deuxième biopsie (30).
Une littérature abondante existe, depuis une dizaine d’années, sur la recherche des cellules circulantes tumorales. Ainsi, dans le cancer du poumon, il a été ainsi montré qu’elles
34 pouvaient être mises en évidence 1 à 4 ans avant que la tumeur ne soit détectable en imagerie (31). Néanmoins les recherches se heurtent à plusieurs difficultés. La première réside dans la multiplicité de techniques utilisées rendant difficile la comparaison des résultats entre les équipes du fait de cette absence de standardisation. La deuxième dans les prélèvements eux-mêmes, avec une sensibilité bien inférieure en cas de prélèvement en périphérie comparée à celle obtenue après prélèvement dans le système porte (25 vs 100% p=0.01) (32). Enfin l’incidence complique la mise en route d’étude. Ainsi un projet d’étude Américain pour détecter la survenue d’un cancer pancréatique chez les patients diabétiques de plus de 50 ans, a déterminé qu’il faudrait 10 000 sujets.
f. Echoendoscopie
Du fait de l’amélioration de la performance diagnostique des scanners multi-barrettes et comme la biopsie de la lésion chez les patients opérables n’est plus systématiquement recommandée, l’échoendoscopie n’est actuellement plus l’examen de référence. Néanmoins son usage reste indiqué dans plusieurs situations :
- dans les tumeurs de moins de 2cms du pancréas, où sa performance diagnostic reste supérieure à celle du scanner.
- chez les patients jamais opérables ou non-opérables d’emblée chez qui une confirmation histologique est nécessaire pour débuter une chimiothérapie.
- lorsqu’il persiste un doute diagnostic, en particulier avec une pancréatite auto-immune dans sa forme nodulaire qui affecte l’homme de plus de 50 ans.
- à l’avenir, peut-être également chez les patients opérables d’emblée si les essais portant sur l’intérêt d’une chimiothérapie néo-adjuvante sont positifs.
35 Malgré la diffusion de la technique, avec une augmentation de 42% des examens d’échoendoscopie entre 2006 et 2010 en France, le diagnostic dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique reste difficile après prélèvement écho-guidé. La sensibilité n’est que de 86.8% et la spécificité de 95.8%. Surtout, la valeur prédictive négative pour écarter le diagnostic en cas de biopsie non contributive n’est que de 60% (33).
Figure 11 : Echoendoscopie. Dilatation du cholédoque (CBD)et du wirsung (W) sur une masse
céphalique (LES).
Parallèlement, de nouvelles techniques se sont développées. Si l’élastométrie et l’élastographie n’ont pas convaincu en raison d’une spécificité faible, l’échoendoscopie de contraste est un outil diagnostique important. Cet examen est fondé sur le recueil du signal de vibration de la microbulle d’un gaz inerte (perfluorocarbone) contenu dans une capsule de 7 microns circulant dans la microvascularisation tissulaire. L’adénocarcinome pancréatique apparait en hyposignal, la tumeur endocrine ou la métastase en hypersignal. Comparé à l’échoendoscopie la sensibilité et la spécificité sont améliorées (34). Quand on la compare à l’échoendoscopie avec biopsie, on note une amélioration de la valeur prédictive négative à 90%
36 car la technique permet également d’orienter le site de biopsie en évitant de prélever les zones nécrotiques (34-36).
L’échoendomicroscopie confocale est une nouvelle technique d’imagerie de haute résolution à l’échelle cellulaire. Elle nécessite l’injection d’un agent fluorescent. Elle a, pour l’instant, surtout été évalué dans les lésions kystiques pancréatiques et l’on ne dispose que d’études préliminaires dans les masses solides pancréatiques.
g. Scanner
Le scanner est actuellement l’examen de référence pour le diagnostic d’adénocarcinome canalaire pancréatique. Son utilité est également grande que ce soit dans le bilan d’extension, le bilan d’opérabilité, la recherche de variantes anatomiques pouvant compliquer l’intervention et la réévaluation après traitement. Il est réalisé selon une technique parfaitement codifiée:
- triphasique (contraste 4cc/s) - en coupe fines (2mm) - sans injection
- temps artériel tardif (40-45 sec) - temps portal (70-80 sec)
- reconstruction multiplanaire vasculaire - hélice thoracique injectée
Le signe direct de l’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique est la présence d’une lésion hypodense dans 80% des cas, hyperdense dans 15% et isodense dans 5% des cas (37). Le diagnostic est suspecté sur les signes indirects que sont a) l’existence d’une dilatation bi-canalaire cholédocienne et wirsunguienne (respectivement chez 86 et 88% des patients), avec
37 un stop au niveau de la tête du pancréas b) l’hypertrophie de la tête avec atrophie d’amont (syndrome grosse tête-petite queue) chez 82% des patients.
38
Figure 13 : Scanner abdominal injecté coupe axiale, signe indirect dilatation bi-canalaire.
La spécificité du scanner est de 100% pour définir la non-résécablité vasculaire.
Les signes directs d’envahissement veineux sont a) l’occlusion ou la thrombose b) la diminution de calibre du vaisseau (sténose) bien que moins spécifique c) l’irrégularité pariétale (« tear-drop sign ») qui a une spécificité élevée de près de 100% (38).
Les signes indirects sont la présence d’une circulation veineuse collatérale périgastrique et/ou péripancréatique.
39
Figure 14 : Classification de l’atteinte veineuse d’Ishikawa.
Les signes directs d’envahissement artériel sont a) la sténose ou l’engainement tissulaire circonférentiel même en l’absence de diminution de calibre b) l’irrégularité du mur pariétal (sensibilité 45%, spécificité 99%) c) l’infiltration circonférentielle de la graisse périvasculaire faisant suspecter une diffusion néoplasique lymphatique (38).
L’extension ganglionnaire est mal évaluée par le scanner (sensibilité 14%, spécificité 85%) et ses résultats sont inférieurs à l’échoendoscopie.
La présence de métastases hépatique est modérément évaluée par le scanner du fait de fréquentes microlésions. L’IRM avec séquences de diffusions trouve là tout son intérêt et permettrait d’éviter 10% de laparotomies inutiles (39).
Depuis 2008, la Société Française de Radiologie a validé un compte rendu type devant être utilisé pour l’analyse scannographique d’une tumeur pancréatique.
L’analyse du scanner est également crucial, chez les patients résécables en préopératoire, afin d’analyser les variantes anatomiques pouvant compliquer l’intervention. Ainsi on s’attachera à chercher la présence d’une artère hépatique droite, naissant de l’artère mésentérique supérieure et la présence d’une sténose du tronc cœliaque par un ligament arqué et/ou une plaque d’athérome.
40 Enfin, chez les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant, l’évaluation de la réponse tumorale est primordiale. Le scanner reste actuellement l’examen de référence. L’analyse est néanmoins rendue difficile par les remaniements secondaires aux traitements et aux éventuelles gestes (biopsie et drainage endoscopique). La performance diagnostique du scanner, dans l’évaluation de la résécabilité, est seulement de 58% contre 83% chez les patients n’ayant pas reçu de traitements néoadjuvants (40). L’évaluation de la taille tumorale après traitement est discordante dans la littérature avec une taille lésionnelle sur-estimée chez certains auteurs et sous-estimée chez d’autres (40, 41).
3. Traitement de l’adénocarcinome canalaire pancréatique
Au terme du bilan et comme dans tous cancers, le traitement et ses résultats ne peuvent s’interpréter qu’en fonction du stade de la maladie. A ce titre, la situation de l’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique est loin d’être claire. Si la situation des patients métastatiques ne pose pas trop question, les autres situations sont plus problématiques. Ainsi la définition des patients résécables d’emblée, « borderline » ou localement avancées est sujet à controverse entre les équipes et au sein même d’une équipe, du fait d’une appréciation en imagerie pas toujours univoque. Ceci a bien évidemment un impact majeur pour juger des résultats d’une stratégie thérapeutique. En outre, la plupart des essais ayant évalué la chimiothérapie systémique mélangent souvent les patients métastatiques et localement avancés.
41
Figure 15 : Consensus de la société de radiologie Américaine et de l’American Pancreatic
Association. (*ITV : interface tumeur-vaisseau ;**reconstructible: veine ou artère normale en
42
Résécabilité Artère Veine
Résécable
Aucun contact tumeur et :
- TC - AMS - AHC
Aucun contact ou contact < 180° sans irrégularité de la paroi, entre la tumeur et :
- VMS - VP
Borderline
- Contact avec l’AHC sans extension au TC ni à la bifurcation des branches de l’AHC - Variation anatomique
artérielle (droite issue de l’AMS)
- Contact entre la tumeur et VMS ou VP >180° ou contact <180° avec irrégularité des parois, ou thrombose courte avec intégrité des vaisseaux d’amont et d’aval permettant une reconstruction veineuse
- Contact entre la tumeur et la VCI
Figure 16 : Critère de résécabilité du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2015
et de l’European Society of Medical Oncology (ESMO). (TC : Tronc cœliaque ; AMS : artère mésentérique supérieure ; AHC : Artère hépatique commune ;VMS : Veine mésentérique
supérieure ; VP : Veine porte).
La question de l’envahissement veineux est à ce titre symptomatique. La définition de la résécabilité se heurte à la problématique de ce qui est techniquement faisable comparée à ce qui est oncologiquement satisfaisant. Ainsi, dans la série de l’AFC, la survie des patients avec résection veineuse était significativement moins bonne que celle des patients sans résection veineuse y compris dans le sous-groupe des patients R0N0 (42). Se pose alors la question de redéfinir comme « borderline » toute lésion présentant un contact veineux. Cette question ne doit pas être considérée comme purement sémantique dès lors que se discute l’intérêt des traitements néoadjuvants.
43 a. Chimiothérapie
1. Formes métastatiques et localement avancées
Le traitement standard des formes métastatiques fait actuellement appel aux associations de Folfirinox ou de Gemcitabine-Nab-paclitaxel chez les patients de moins de 75 ans, en bon état général et présentant une bilirubinémie normale. La chimiothérapie par Gemcitabine est longtemps restée, depuis la fin des années 90, le traitement de référence du cancer du pancréas localement avancé. A l’heure actuelle, on ne dispose pas d’essai de phase III dans cette population. Les données d’essais de phase II ou de séries rétrospectives pour le Folfirinox sont néanmoins encourageantes. Dans une méta-analyse de 14 essais prospectifs de phase II regroupant 536 patients il a été retrouvé une médiane de survie de 23 mois avec un tiers des patients éligibles à une résection secondaire (43). Néanmoins, dans les essais inclus, on note la présence de patients présentant à la fois des tumeurs borderline et localement avancées. Les résultats sont similaires dans la méta-analyse plus récente de Suker et al. (44) regroupant 689 patients avec une médiane de survie de 24 mois et près de 26% des malades éligibles à une résection secondaire. Les résultats de l’essai de phase III PRODIGE 29-NEOPAN comparant l’administration du Folfirinox à la Gemcitabine sont attendus. L’utilisation d’une radio-chimiothérapie n’a pas fait la preuve de sa supériorité. L’essai de phase III LAP-07 montrait l’absence de différence sur la survie globale chez les patients randomisés entre chimiothérapie et radio-chimiothérapie après 4 mois d’un traitement d’induction par chimiothérapie. Néanmoins, la chimiothérapie d’induction utilisée dans cet essai était la Gemcitabine +/- Erlotinib.
44 2. Traitement adjuvant
Les recommandations disponibles dans le Thésaurus de Cancérologie Digestive n’ont pas été réactualisées depuis 2011 et sont actuellement en cours de réécriture. En situation adjuvante, la chimiothérapie est un standard après résection d’un adénocarcinome canalaire pancréatique, indépendamment du stade, suite aux essais, ESPAC-1 (2004) et CONKO-001 (2007), validant respectivement, 6 mois de chimiothérapie adjuvante par 5-FU et Gemcitabine. Du fait de l’essai ESPAC- 3, publié en 2010 et comparant 5-FU et Gemcitabine, montrant une survie médiane identique (Gemcitabine 23.6 mois vs 5-FU 23 mois) mais un profil de toxicité meilleur avec la Gemcitabine, cette dernière à la faveur des oncologues en France. En 2017, l’essai ESPAC-4 a logiquement comparé la Gemcitabine seule à l’association Gemcitabine/Capécitabine (prodrogue orale du 5-FU) avec une supériorité de l’association. Dans cet essai de 732 malades, les survies médianes étaient de 28 vs 25.5 mois (p=0.032) avec une survie globale à 5 ans de 28,8% vs 16.3% et une survie sans récidive à 5 ans de 18.6% vs 11.9%. Dans la population R0, la survie médiane atteignait 39.5 mois dans le groupe Gemcitabine/Capécitabine vs 27.9 mois de le groupe Gemcitabine seule. La toxicité ne différait que par une plus grande fréquence de syndrome main-pied dans le groupe Gemcitabine/Capécitabine. Malgré des critiques sur le fait que les résultats (augmentation de la survie à 5 ans) ne correspondaient pas à l’objectif principal (augmentation de la survie de 10% à 2 ans) ils ont conduit, en août 2017, la société Américaine de Cancérologie à faire de cette association le standard en adjuvant. Actuellement ce sont surtout les résultats des essais Français terminés, PRODIGE 24 (Gemcitabine vs Folfirinox) et APACT (Gemcitabine vs Gemcitabine-nab-paclitaxel) qui sont particulièrement attendus. Il est toutefois important de noter que seuls 47 à 60% des patients éligibles à un traitement adjuvant sont en mesure de le recevoir en post-opératoire (45-47).
45 3. Traitement néoadjuvant
L’administration d’un traitement néoadjuvant dans les formes borderline ne fait actuellement pas encore l’objet d’un consensus. Le rationnel est le même qui a poussé à l’évaluer dans d’autres situations comme les métastases hépatiques de cancers colorectaux notamment : sélectionner les malades n’ayant pas une maladie évolutive rapidement. De nombreuses études ont été publiées suggérant une augmentation du taux de résection R0 après traitement néoadjuvant avec des survies médianes de 27 à 34 mois. (48, 49). Une étude prospective multicentrique sur l’intérêt du Folfirinox en néoadjuvant a mis en évidence des taux de chirurgie R0 de 75% avec un taux de réponse histologique complète de 10% (50). Par ailleurs, il a été montré qu’après traitement néoadjuvant, les taux d’envahissements vasculaire et périnerveux étaient inférieurs à ceux des patients opérés d’emblée (51). Des résultats comparables ont été mis en évidence concernant l’envahissement ganglionnaire (48, 52). La principale limite de ces études réside dans le type de patients inclus car elles mêlent des patients borderline et localement avancés. Nous ne disposons actuellement pas de résultats d’essai randomisé pour les patients présentant uniquement une tumeur jugée borderline.
Chez les patients d’emblée résécables, l’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante est au centre de toutes les attentions. L’essai Français PANACHE-01, comparant chirurgie d’emblée ou après chimiothérapie par Folfox ou Folfirinox devrait permettre de répondre à la question. L’essai ESPAC-5 compare quant à lui, la chirurgie d’emblée vs Gemcitabine-Capécitabine ou Folfirinox ou radiochimiothérapie. Or essai, la réalisation d’une chimiothérapie néoadjuvante chez les patients d’emblée résécables n’est pas encore un standard.
L’intérêt d’une radiothérapie complémentaire, après chimiothérapie néoadjuvante, n’est, elle non plus, pas encore démontrée. Elle a néanmoins montré son intérêt, dans deux
46 études, avec des taux de réponse histologique complet de 7 à 15% chez les malades opérés et un taux de résection R0 de 97% dans l’étude de Chuong et al. (53, 54). L’essai NEOPA comparant une radiochimiothérapie avec Gemcitabine vs chirurgie d’emblée et prévoyant d’inclure 410 patients est actuellement en cours.
b. Chirurgie
1. Généralités
C’est en 1934, qu’Allen O. Whipple, Professeur de chirurgie à l’Université de Columbia, décrit la première duodénopancréatectomie céphalique. Dans sa description princeps, l’intervention était en deux temps, mettant en place les voies de dérivations avant l’exérèse secondairement. Son nom est toujours utilisé aujourd’hui pour décrire la résection du bloc duodénopancréatique et des structures bilio-digestives (55).
L’exérèse commence par un temps d’exploration à la recherche de contre-indications (métastases hépatiques, carcinose péritonéale, envahissement du pédicule hépatique ou rétraction tumorale de la racine du mésentère). L’évaluation de la résécabilité se poursuit, nécessitant une dissection chirurgicale. Sont ainsi réalisés différents temps :
La section du ligament gastrocolique ou un décollement coloépiploïque, avec
l’abaissement de l’angle colique droit en prenant garde de ne pas léser le tronc gastro-colique de Henlé lors des manœuvres de traction.
Une manœuvre de Kocher, décollement duodénopancréatique permettant la préhension du bloc duodénopancréatique. Elle est menée jusqu’au flanc droit de l’aorte et permet d’évaluer un éventuel envahissement de l’axe mésentérico-porte et de l’AMS par la tumeur.
47
Le passage rétro-isthmique, entre la face antérieure de l’axe mésentéricoporte et la face
postérieure de l’isthme pancréatique. En cas d’envahissement vasculaire, ce temps n’est pas réalisé lors de l’exploration et peut nécessiter d’être décalé vers la droite en passant entre le tronc splénomésaraïque et le corps du pancréas.
Cette exploration, permet, d’une part d’évaluer la résécabilité de la lésion et d’autre part renseigne sur la nécessité d’une reconstruction veineuse associée.
Figure 17 : Manœuvre de Kocher (1 duodénum, 2 tumeur, 3 vaisseaux mésentériques, 4 veine
48
Figure 18 : Passage rétro-isthmique
On réalise ensuite l’exérèse:
Le temps pédiculaire hépatique, qui consiste en une section de la voie biliaire principale
sous le confluent biliaire supérieur et de l’artère gastroduodénale issue de l’artère hépatique commune. Un clampage préalable de cette dernière vérifie la conservation d’un bon flux dans l’artère hépatique. La dissection doit squelettiser l’artère hépatique et la veine porte pour réaliser le curage ganglionnaire.
La section gastrique, emportant classiquement le tiers distal de l’estomac en respectant
la patte d’oie pour diminuer l’incidence de la gastroplégie.
La section jéjunale, emportant la première anse qui est libérée par section de ses attaches vasculaires mésentériques.
La section pancréatique, qui est réalisée sur l’isthme, avec examen extemporané de la
tranche. Les arcades vasculaires pancréatiques supérieure et inférieure peuvent être liées préventivement. Sur la tranche de pancréas distal, l’hémostase est réalisée en liant électivement chacun des vaisseaux. L’orifice du canal de Wirsung est repéré pour ne pas être occlus lors de ces manœuvres.
49
L’exérèse de la lame rétroporte au contact de l’AMS, qui comporte une mobilisation
circonférentielle de l’axe veineux mésentéricoportal et une mise à nue de l’hémi-circonférence droite de l’AMS. Lors de ce temps, la traction expose aux plaies de l’AMS, déjetée alors vers la droite.
Une lymphadénectomie régionale N1, qui emporte les ganglions péripancréatiques
antérieur et postérieur, hépatiques propres et communs, pédiculaires hépatiques et ceux situés au bord droit du tronc cœliaque et de l’artère mésentérique supérieur.
Figure 19 : Exérèse du bloc duodénopancréatique
On effectue ensuite la reconstruction digestive. Dans le montage selon Child décrit en 1943, le jéjunum draine successivement le pancréas, la voie biliaire puis l’estomac. On considère actuellement qu’il ne faut pas recroiser l’anse mais la passer en transmésocolique à droite de la colica media en raison des risques de récidive locale.
50
L’anastomose pancréatique est considérée comme la plus pourvoyeuse de
complications. Des alternatives à l’anastomose pancréaticojéjunale (APJ) ont été décrites pour diminuer l’incidence des complications dont l’anastomose pancréaticogastrique (APG) qui unit le pancréas à la face postérieure de l’estomac. Un drainage interne ou externe du canal de Wirsung peut être associé.
L’anastomose hépaticojéjunale est confectionnée 20 à 30 cm en aval de la précédente,
en cas d’APJ, pour éviter qu’une fistule sur l’anastomose pancréatique ne se transforme en fistule mixte, pancréatique et biliaire. Le canal hépatique commun est implanté sur le bord antimésentérique de l’anse digestive en termino-latérale.
L’anastomose gastrojéjunale, est réalisée à au moins 40 cm en aval de l’anastomose
biliaire. Elle peut être confectionnée en situation précolique ou transmésocolique, en passant à gauche de la colica media, pour isoler cette anastomose des 2 précédentes.
51
A C
B
D
Figure 21 : Variantes de l’anastomose pancréaticojéjunale (A. anastomose pancréaticojéjunale terminolatérale avec drainage externe du wirsung, B. anastomose
Wirsungojéjunale terminolatérale, C. anastomose pancréaticojéjunale terminoterminale, D.
anastomose pancréaticojéjunale terminoterminale par intussusception)
2. Points techniques particuliers
Lors de la résection d’un adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique, une lymphadénectomie régionale est recommandée. Elle emporte les ganglions péripancréatiques antérieurs et postérieurs, hépatiques propres et communs, pédiculaires hépatiques et ceux situés au bord droit du tronc cœliaque et de l’artère mésentérique supérieur. Ces relais sont définis comme relais N1. L’extension au-delà de la lympadénectomie N1, ou lymphadénectomie
52 étendue N2, qui emporte les relais aorticocaves, l’hémicirconférence gauche de l’AMS et les relais cœliaques n’a pas montré d’amélioration sur la survie mais une augmentation de la morbi-mortalité dans plusieurs essais randomisés (56, 57).
L’antrectomie et, à l’inverse, la conservation pylorique, proposée par Traverso et Longmire en 1978, ont fait l’objet de plusieurs essais qui n’ont pas montré de différence sur la survie ni la morbi-mortalité (58-59). L’antrectomie reste recommandée en cas de lésion de la partie haute de la tête. La conservation pylorique est recommandée chez les patients opérés d’une TIPMP céphalique dégénérée chez qui une totalisation peut être nécessaire à distance.
Les résections viscérales complémentaires sont justifiées au colon droit en raison de l’envahissement du mésocolon transverse droit. Elle nécessite une dissection poussée de la veine mésentérique supérieure.
La présence d’une artère hépatique droite majore le risque de résection R1. Sauf en cas d’artère hépatique droite foie total, on peut recourir à une embolisation préopératoire avant résection en bloc (60).
Le contrôle premier de l’artère mésentérique supérieur est recommandé a) en cas de doute sur l’envahissement de la lame rétroporte pour éviter de constater le caractère palliatif de l’exérèse en fin de procédure, b) en cas de suspicion d’envahissement veineux nécessitant une reconstruction car il facilite la résection monobloc et c) chez les patients opérés après traitement néoadjuvant chez qui des biopsies avec examen histologique extemporané sont recommandées. Il permet de réduire le taux de résection R1 (61, 62).
Les résections veineuses, nécessitées par la localisation des tumeurs céphaliques, sont fréquentes. Jusqu’à 5 voire 10 cm de veine porte peuvent être réséqués sans recourir à l’interposition d’un greffon veineux. La mobilisation complète du foie et du mésentère facilite la reconstruction. La résection doit être monobloc et le recours à un abord premier de l’artère mésentérique supérieur permet d’éviter un clampage prolongé. Les résections latérales sont à
53 proscrire, en raison des sténoses engendrées et il faut préférer les résections tronculaires avec confection d’un growth-factor lors de l’anastomose. La réimplantation de la veine splénique peut être évitée si la confluence entre veine mésentérique inférieure et veine splénique ou si la veine gastrique gauche ont été préservées (63). Même si les 3 premiers types de la classification d’Ishikawa ne sont classiquement pas des contre-indications à une exérèse d’emblée, il faut se souvenir que dans la série de l’AFC, la survie des patients avec résection veineuse était significativement moins bonne que celle des patients sans résection veineuse y compris dans le sous-groupe des patients R0N0 avec, de plus, une survie diminuée par 2 en cas de résection supérieure à 2cm (42). Des études récentes ont montré une augmentation de la morbimortalité en cas de résection veineuse et une survie significativement diminuée (64, 65).
Les résections artérielles ne sont, actuellement, pas recommandées. Les séries de la littérature comportent de très faibles effectifs et les résultats sont difficiles à apprécier. A ce jour, l’envahissement artériel nécessitant une résection est une contre-indication en raison de la morbi-mortalité élevée et du pronostic médiocre de ces patients (66).
La pièce opératoire doit maintenant être orientée et encrée en salle par le chirurgien. Cette attitude, tout comme l’utilisation d’un compte rendu anatomopathologique standardisé publié par l’HAS en 2010, est devenue la référence, permettant d’une part d’évaluer réellement la qualité de l’exérèse et d’autre part de permettre la réalisation d’essais contrôlés (67, 68).
3. Résultats
La chirurgie de l’adénocarcinome canalaire céphalique pancréatique est, pour l’instant, toujours considérée comme le seul traitement potentiellement curatif chez les 10 à 20% de patients à qui elle peut être proposée. Les résultats en termes de survie restent modestes, avec des taux de survie à 5 ans de 25 à 30% du fait d’une diffusion à distance dans 63 à 83% des cas
54 et d’une progression locale dans 17 à 37% des cas (3, 4, 69). Parallèlement à ces résultats oncologiques modestes, elle reste une intervention grevée d’une lourde morbi-mortalité. Dans la série multicentrique Française de l’AFC, la mortalité était de 3.8% et la morbidité post-opératoire de 54%. En 2010, une étude portant sur 5715 patients a proposé un score prédictif de mortalité après chirurgie pancréatique en fonction de 5 critères (âge, sexe, score de Charlson, type de pancréatectomie et nombres de pancréatectomies réalisées dans le centre) permettant de stratifier le risque de décès en trois groupes avec des taux de mortalité postopératoire respectifs de 2, 6.2 et 13.9% (70).
Parmi les facteurs permettant de limiter les complications postopératoires, deux sont particulièrement à prendre en compte :
L’impact de la dénutrition est majeur en chirurgie pancréatique du fait du catabolisme protéique accru, des conséquences nutritionnelles des diarrhées et de l’insuffisance pancréatique exocrine secondaires à l’intervention. Cette dénutrition impactera les suites opératoires mais également la survie du fait de l’impossibilité d’avoir une chimiothérapie postopératoire. Le recours à une nutrition (standard ou immunonutrition) pré et postopératoire fait l’objet de recommandation de grade A en fonction du degré de dénutrition.
La question de l’intérêt du drainage biliaire préopératoire, chez ces patients majoritairement ictériques, a longtemps été débattue jusqu’à l’étude randomisée multicentrique de van der Gaag et al (71) comparant chirurgie immédiate dans la semaine au drainage premier avec chirurgie 4 à 6 semaines plus tard. Si la morbidité, la mortalité et le taux de réintervention étaient similaires, le taux de complications sévères était supérieur dans le groupe drainage. Il est à noter que le critère d’inclusion était une bilirubine entre 40 et 250 µmol/l. Les indications actuellement retenues du
55 drainage sont a) bilirubine > 250 µmol/l, b) angiocholite, c) insuffisance rénale, d) dénutrition et e) traitement néoadjuvant. Celle-ci doit se faire au moyen d’une prothèse métallique courte et impose un délai de 4 semaines minimum avant la chirurgie.
Malgré cela, la chirurgie de l’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique est pourvoyeuse de nombreuses complications. La plus fréquente est la gastroparésie, la plus mortelle l’hémorragie. La fistule pancréatique fera l’objet d’un chapitre à part.
Les troubles de la vidange gastrique, ou gastroparésie, compliquent 19 à 57%
des pancréatectomies céphaliques (72, 73). L’hétérogénéité de la fréquence entre les études, s’explique par l’absence de définition consensuelle jusqu’en 2007, proposée par l’International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS). Elle a été définie par le maintien d’une sonde d’aspiration plus de trois jours après l’intervention ou la nécessité de repose après J3 et l’impossibilité pour le patient d’avoir une alimentation solide après J7 (74). Trois grades ont été retenus selon le délai de réalimentation :
Grade A: Patient capable d'avoir une alimentation solide entre J7 et J14.
Grade B: Maintien ou pose de la SNG entre J8 et J14 mais patient capable d'avoir une alimentation solide avant J21.
Grade C: Maintien ou pose de SNG après J14 et patient incapable d'avoir une alimentation solide après J21.
Seuls les grades B et C ont une influence sur la durée d’hospitalisation et requièrent un apport nutritionnel entéral ou parentéral et l’utilisation de prokinétiques.
56 Sa physiopathologie se résume à des hypothèses : a) une diminution de la motiline secondaire à la duodénectomie, b) l’influence du curage pédiculaire interrompant l’innervation vague et sympathique et c) l’existence d’une pancréatite postopératoire.
Les chirurgiens ont cherché à diminuer la fréquence de la gastroparésie par des artifices technique avec des résultats mitigés :
La conservation pylorique ne semble pas influencer sa fréquence de survenue comme l’atteste une revue de la littérature publiée en 2006 et la série de l’AFC en 2010 (6, 75).
Le type d’anastomose pancréatique ne semble pas être un facteur influençant sa survenue (76).
La situation transmésocolique ou précolique de l’anastomose gastrojéjunale pourrait être en faveur de la situation précolique même si dans les études, il existait un mélange de chirurgie avec et sans conservation pylorique pouvant être un facteur confondant (77, 78, 79).
La présence de complications intraabdominale postopératoires représente le principal facteur de risque de survenue d’une gastroparésie (80). Pour cette raison, son apparition impose donc, pour de nombreux auteurs, la réalisation systématique d’un scanner abdominal.
Le traitement de la gastroparésie repose encore actuellement sur l’utilisation de l’érythromycine par voie intraveineuse à la dose de 200mg toutes les 6h, même si les preuves dans la littérature sont assez faibles.
Les complications hémorragiques font toute la gravité de la chirurgie de
57 mais elles présentent un taux de mortalité allant jusqu’à 38% (81). On distingue classiquement les hémorragies précoces (21%), survenant toujours en intra-luminal et les tardives, majoritairement révélées par un saignement extra-luminal (70%) et survenant à un délai médian de 12 jours postopératoire (82). Si les premières sont majoritairement des problèmes techniques, nécessitant une reprise chirurgicale, les hémorragies tardives, quant à elles, sont le plus souvent secondaires à une complication septique (fistules et/ou abcès), et sont souvent révélées par un saignement sentinelle précédant de 48h une hémorragie massive (83). En l’absence de choc hémorragique, nécessitant une reprise chirurgicale, les hémorragies tardives imposent la réalisation d’un scanner injecté. L’artériographie, fonction des données du scanner, permettant un traitement endovasculaire de la cause du saignement par coïls ou stents avec un taux de succès de 80% (84).
Les complications biliaires sont représentées en aigue par la fistule de
l’anastomose hépaticojéjunale et à distance par la sténose de l’anastomose. La fistule survient dans 1 à 5% des cas. Elle est majoritairement traitée de façon conservative par le maintien des drainages mis en place lors de l’intervention ou par un drainage radiologique complémentaire en cas de mauvaise tolérance clinique. Elles nécessitent la réalisation d’une imagerie pour s’assurer de l’absence de collection intermédiaire, non drainée, et de complications vasculaires. Les réinterventions sont exceptionnelles. (85). Les sténoses biliaires peuvent apparaitre dans les 10 ans suivant l’intervention (86). Elles sont révélées par une choléstase et des angiocholites à répétition. Elles sont plus fréquentes après anastomose sur voies biliaires fines, complications ischémiques et traitement endovasculaire d’une complication hémorragique.
Les complications ischémiques surviennent dans 1% des cas mais sont, sans
58 traumatisme chirurgical peropératoire, soit à des atteintes préexistantes (sténoses cœliaque du fait d’athérome ou d’un ligament arqué touchant 10% de la population). Les reconstructions vasculaires scannographiques préopératoires permettent d’anticiper ces anomalies et leurs traitements (section du ligament arqué peropératoire ou stenting préopératoire), ainsi que les variantes anatomiques cruciales (artère hépatique droite foie total). Elles se révèlent par un état septique associé à une cytolyse majeure. Le scanner est l’examen de référence. Le traitement reste celui des complications. La mortalité peut atteindre 80% (88). Les complications veineuses (thromboses portales) sont plus rares et surviennent dans 5% des pancréatectomies céphaliques avec reconstruction porte (89). Elles se révèlent par l’association de douleurs abdominales et d’une ascite abondante. Le diagnostic est scannographique. En l’absence d’ischémie digestive, le traitement repose sur l’anticoagulation à dose efficace.
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II] La fistule pancréatique
La fistule pancréatique demeure le talon d’Achille du traitement chirurgical de l’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique. Selon que l’on considère les fistules pancréatiques dans leur globalité, où les fistules cliniquement parlantes, le taux postopératoire, dans la littérature, varie entre 30 et 11%. Elle est responsable de 15 à 25% des décès postopératoire. Elle augmente en outre la durée de séjour des patients. Historiquement, l’étude de cette complication s’est heurtée à l’absence d’une définition consensuelle. Soixante et onze ans séparent la première intervention de la classification adoptée actuellement par pratiquement toutes les équipes.
1. Définition
En 2005, l’International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS), a publié une proposition de définition et de classification des fistules pancréatiques postopératoires (90). La fistule pancréatique est définie par un taux d’amylase dans les liquides de drainages 3 fois supérieur au taux sérique à partir du 3ème jour postopératoire (90). La fistule pancréatique est
classée en 3 grades de gravité croissante :
- Fistule grade A : transitoire, guérissant spontanément sans modification du protocole de soins postopératoire
- Fistule grade B : traitée par modification des soins médicaux postopératoires associant l’arrêt de l’alimentation orale, la mise en route d’une nutrition parentérale, les analogues de la somatostatine et souvent une antibiothérapie
- Fistule grade C : met en jeu le pronostic vital, nécessitant une prise en charge en soins intensifs, des drainages additionnels et une réintervention.
