L’adénocarcinome canalaire pancréatique

Les cellules exocrines sont groupées en amas pour former des acini. La sécrétion du suc pancréatique est déclenchée par l'arrivée du chyme acide gastrique dans le duodénum selon deux mécanismes.

- Un mécanisme nerveux via le pneumogastrique (X).

- Un mécanisme hormonal via la sécrétine et la cholécystokinine.

Le suc pancréatique représente 2 l/j d’un liquide eau de roche, au pH alcalin (pH = 8), composé d’eau à 98%, de bicarbonates, d’électrolytes et d’enzymes.

Les bicarbonates diminuent l'acidité du chyme qui sort de l'estomac. Les enzymes produites sont sous forme de proenzymes ou zymogènes, composés protéiques inactifs, évitant une autodigestion du pancréas et dont la plus abondante est le trypsinogène, activée en trypsine dans le duodénum.

- Enzyme pancréatique protéolytique : Trypsine, chymotrypsine.

- Enzyme pancréatique glycolytique :

Amylase qui scinde amidon et glycogène aboutissant à la libération de maltose. - Enzyme pancréatique lipolytique :

Lipase qui dégrade les triglycérides en acides gras libres.

2. L’adénocarcinome canalaire pancréatique

L’adénocarcinome canalaire pancréatique est le cancer du pancréas le plus fréquent. Il représente 80% des cancers du pancréas exocrine qui comptent pour 85% des tumeurs du pancréas. Les 15% restants étant constitués des tumeurs endocrines du pancréas.

25 a. Epidémiologie

L’adénocarcinome canalaire pancréatique est une maladie relativement rare, plus fréquente dans les pays industrialisés et en forte augmentation. Au 10^ème rang en termes de localisations de cancers, il est au 4^ème rang en termes de mortalité par cancer. Les projections, issues de registres, prévoient qu’il devrait devenir en 2020 la 2ème cause de décès par cancer devant le cancer du côlon et juste après le cancer du poumon (1).

En France, l'incidence estimée de la maladie, a été de 11328 nouveaux cas en 2015 et de 11600 en 2016. L’incidence et la mortalité augmentent avec l’âge et 90% des décès surviennent après 55 ans (7).

Chez l’homme et de façon plus marquée chez la femme, l’incidence de ce cancer est en forte augmentation depuis 1980. Chez l’homme, le taux d’incidence annuel standardisé par l’âge pour 100 000 est passé, de 4.9 en 1982 à 9.6 en 2012 (APC 2.3%). Chez la femme, le taux est passé de 2.3 en 1982 à 6.8 en 2012 (APC 3.6%). (8)

La mortalité diffère en fonction des régions du monde. Indépendamment du sexe, en 2012, la mortalité était la plus forte en Amérique du Nord et en Europe de l’Est, suivie par l’Europe et l’Australie/Nouvelle Zélande. L’une des limites réside dans la qualité des informations d’incidence et de mortalité collectées par l’OMS en fonction des pays (9).

En France, la mortalité est restée stable chez l’homme entre 1982 et 2012 passant de 8.2 à 8.1 et a en revanche légèrement augmenté chez la femme, passant de 4 à 5.4. (8) Cette différence pourrait correspondre à une fréquence plus élevée des comorbidités, à âge égal, chez les hommes par rapport aux femmes.

En outre, en France, la survie tous stades confondus diffère selon l’âge au moment du diagnostic. Ceci s’explique par la probabilité de pouvoir plus fréquemment proposer un traitement agressif aux patients jeunes. Ainsi les taux de survies nettes à 1 an et 5 ans pour les 15-55 ans sont respectivement de 47 et 19% contre 20 et 4% pour les plus de 75 ans.

26

Figure 5 : Mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes en Europe comparée

aux autres cancers (GLOBOCAN 2012)

Figure 6 : Incidence et mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes par

27

Figure 7 : Incidence et mortalité du cancer du pancréas chez les hommes et les femmes par an

en France (données des registres Français 1982-2012)

Figure 8 : Survie nette selon l’âge en fonction du temps depuis le diagnostic (données des

28 L’adénocarcinome canalaire pancréatique se caractérise par un taux de mortalité quasiment identique à son incidence ce qui témoigne d’une extrême agressivité de ce cancer. Dans les pays Européens le ratio mortalité/incidence est resté stable, passant de 0.9-1.2 sur la période 1988-92, à 0.9-1.3 sur la période 2003-07. En France, la situation est quelque peu différente avec une baisse importante de 1980 à 2012 puisque le ratio est passé de 1.7 à 0.8 sans qu’une explication claire puisse être apportée (8). La médiane de survie est de 1 à 3 mois chez les patients recevant des soins de support, de 2 à 8,1 mois pour les patients traités mais non opérés et de 11 à 25,7 mois chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale à visée curative (10, 11). Les survies globales, tous patients confondus, à 1 et 5 ans, dans la plus grande étude de population issue du registre Hollandais étaient respectivement de 16 et 3% (12). Chez les patients opérés, la survie à long terme s’est améliorée en fonction de la période de prise en charge. Ainsi, Serrano et al. (13) ont mis en évidence que la médiane de survie était passée de 16 à 27 mois, chez les patients réséqués, entre les périodes 1991-2000 et 2001-2010.

b. Origine de l’adénocarcinome pancréatique

Les prédispositions à l’apparition d’un adénocarcinome pancréatique sont rares. Elles représentent moins de 1% des cas pour la pancréatite chronique héréditaire (PRSS 1) et 5 % des cas pour les prédispositions familiales syndromiques ou non syndromiques (= cancers pancréatiques familiaux). Dans 95% des cas, il s’agit donc de forme sporadique, survenant spontanément ou sous l’action de facteurs génotoxiques environnementaux (radiations, tabac). L’étude de la carcinogenèse pancréatique a permis de mettre en évidence l’existence de 3 lésions précancéreuses pancréatiques que sont, par ordre de fréquence décroissante, les lésions néoplasiques intra-épithéliales pancréatiques (PanIN), les cystadénomes mucineux (CM) et les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP).

29 Le cystadénome mucineux touche préférentiellement la femme et la queue du pancréas dans, respectivement, 90% et 95% des cas. Il correspond à une lésion macrokystique multiloculaire à paroi épaisse, mucineuse et à stroma ovarien. Ses facteurs de risques de dégénérescence sont une taille > 40mm et l’existence de bourgeons tissulaires endoluminaux.

Les TIPMP touchent le canal principal et/ou les canaux secondaires. Le risque de dégénérescence est majeur dans le cas d’une atteinte du canal principal (formes malignes 61%, risque de dégénérescence à 5 ans supérieur à 50%) et moindre dans les atteintes isolées des canaux secondaires (formes malignes 25%, risque de dégénérescence à 5 ans de 15%) (14).

Figure 9 : Classification de Furukawa des TIPMP

Les PanIN sont des lésions intraépithéliales dysplasiques des petits canaux pancréatiques, non invasives, ne dépassant pas la membrane basale. Elles sont classées en 4 grades (PanIN-1A, 1B, 2 et 3). Elles sont microscopiques (< 5mm) et n’ont donc pas de

30 traduction direct en imagerie. Seul le retentissement peut être décelé par l’imagerie (fibrose localisée péricanalaire, atrophie lobulaire du parenchyme, aspect de pancréatite focale).

Figure 10 : PanINgram illustrant la carcinogenèse à partir des PanINs.

c. Facteurs de risque

Le tabagisme est l’une des rares causes établies de cancer pancréatique. Le risque relatif est estimé à 1.78 (15). Le risque est dose-effet, augmentant avec le nombre de cigarettes fumées par jour, le nombre d’années de tabagisme et la dose cumulée (16). En outre, le sevrage tabagique permet de réduire le risque, divisé par deux après deux ans d’arrêt du tabac (17). En 2011, une étude Anglaise a mis en évidence que 26,2 % des cancers du pancréas chez l’homme et 31% chez la femme étaient liés au tabac (18).

La pancréatite chronique alcoolique prédispose à la survenue d’un cancer du pancréas. Le risque relatif est de 2 à 20 et le risque cumulée de 4% après 20 ans d’évolution. Par comparaison, la pancréatite chronique héréditaire présente un risque relatif est de 50 à 70 et un risque cumulée de 50% après 20 ans d’évolution (19).

31 Le diabète de type II est associé au risque de cancer du pancréas avec un risque relatif de 1.76. Néanmoins le risque rapporté semble surestimée dans les études les plus anciennes avec un risque surtout présent chez les patients récemment dépistés comme ayant un diabète, laissant penser qu’il serait donc plus la conséquence que la cause du cancer. (20). Néanmoins, une étude récente montre que même si le risque décroit avec la durée d’évolution du diabète, il persiste un excès de risque de 30% plus de deux décennies après la découverte du diabète (21). L’obésité, mesurée par l’indice de masse corporelle (IMC), est un facteur de risque reconnu dans la littérature. Le risque relatif est de 1.8 pour les hommes et de 1.2 pour les femmes. Comme pour le tabac, le risque est cumulatif, avec un risque augmenté de 1.12 pour 5 points d’IMC supplémentaires (22). Selon la société Américaine d’étude du cancer, l’obésité est associée à une mortalité accrue par cancer du pancréas. Dans leur étude, le risque relatif de cancer du pancréas chez les hommes et femmes avec un IMC > 30 était de 2.08 comparé aux hommes et femmes avec un IMC < 25 (23).

d. Présentation clinique

La clinique peut rester longtemps pauvre du fait de la localisation anatomique du pancréas permettant une croissance de la lésion sans symptômes.

Les douleurs abdominales représentent le symptôme le plus fréquent. Les douleurs apparaissent cependant plus fréquemment associées aux localisations corporéales et caudales, constituant, dans la forme typique, le syndrôme pancréaticosolaire de Chauffard, de siège épigastrique, transfixiant, imposant une attitude antalgique en chien de fusil.

L’adénocarcinome canalaire pancréatique peut être révélé par une thrombose veineuse profonde dans 15% des cas (24).

32 La décompensation récente ou l’aggravation d’un diabète doit faire évoquer le diagnostic de cancer du pancréas (25).

La pancréatite aigüe est également un mode de révélation classique d’un cancer du pancréas dans 10% des cas. Le diagnostic doit être évoqué devant l’absence d’autres causes, imposant un bilan d’imagerie à distance de la poussée.

L’ictère nu, sans fièvre ni douleur, représente le signe le plus fortement évocateur de cancer de la tête du pancréas. Il s’accompagne de selles décolorées, d’urines foncées et d’un prurit qui peut précéder de plusieurs jours son apparition. Il s’explique par la compression de la voie biliaire principale par le processus tumoral céphalique.

Dans la série de l’AFC de 2010, chez les 1325 patients opérés d’une DPC, un amaigrissement, un ictère et la douleur étaient présents dans respectivement 78, 73 et 37,8% des cas (6).

e. Bio-Marqueurs

Le Ca 19-9 est le marqueur biologique le plus communément utilisé dans le cadre de l’adénocarcinome canalaire pancréatique. Aux Etats-Unis, il est d’ailleurs le seul encore actuellement approuvé par la FDA. Isolé par Koprowski en 1979, il est synthétisé par le pancréas normal ainsi que par les épithéliae biliaire, gastrique, colique, œsophagien, endométrial et salivaire. Son élévation est retrouvé dans le cancer du pancréas tout comme dans les cholangites, les cirrhoses, la pancréatite, l’obstruction biliaire. Par ailleurs son taux peut augmenter en présence de tumeurs biliaires, d’hépatocarcinome ou d’adénocarcinomes gastrique, colique et œsophagien notamment. Enfin son épitope est fixé sur un antigène du groupe Lewis, expliquant que chez les sujets Lewis négatifs, soit 7 à 10% de la population générale, son taux sera toujours nul. L’ensemble de ces éléments explique qu’il soit un mauvais

33 marqueur biologique, ni spécifique d’organe ni de cancer. Sa sensibilité et sa spécificité sont, respectivement, de 75.5% et 77.6% à la valeur seuil normale (37 U/ml) et de 100% et 40% à la valeur seuil de 1 000 U/ml (26). Des résultats encore plus décevants en termes de sensibilité et spécificité ont été retrouvés pour le Ca 242 et l’ACE.

Depuis une dizaine d’années, de nombreuses études ont été publiés sur l’intérêt du dosage des micro-ARN. Ceux-ci sont des ARN non codants de 18 à 25 nucléotides impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle. Ainsi miR-21, miR-155, miR-196a et miR-210 sont surexprimés en cas d’adénocarcinome canalaire pancréatique alors que miR- 216 et 217 sont diminués (27). Les premières études portaient sur la détection à partir de tissus pancréatiques, rendant l’utilisation comme méthode de dépistage peu intéressante car invasive. Récemment l’étude des concentrations urinaires ou fécales a relancé l’intérêt de ces marqueurs. Ainsi, en combinant le dosage dans les selles de miR-21, miR-155 et miR-216 la sensibilité et la spécificité étaient de 83% (28). En outre, l’expression de miR-21, miR-155 et miR-196a a été étudié dans les lésions précancéreuses pancréatiques (PanIN et TIPMP).

MIC-1, membre de la famille du TGF-béta, a été étudié à partir de prélèvement sanguin comme marqueur biologique diagnostic avec une sensibilité de 79% et une spécificité de 86% (29).

KRAS est l’oncogène le plus fréquemment muté dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. Une méta-analyse récente sur les études combinant son analyse avec les biopsies sous écho-endoscopie a montré une augmentation de la sensibilité, comparé à la biopsie seule de 80.6 à 88.7%. Même si son application comme biomarqueur sérique est limitée en raison des taux faibles d’ADN circulant, son apport serait grand en cas de faux négatif après biopsie obligeant actuellement à une éventuelle deuxième biopsie (30).

Une littérature abondante existe, depuis une dizaine d’années, sur la recherche des cellules circulantes tumorales. Ainsi, dans le cancer du poumon, il a été ainsi montré qu’elles

34 pouvaient être mises en évidence 1 à 4 ans avant que la tumeur ne soit détectable en imagerie (31). Néanmoins les recherches se heurtent à plusieurs difficultés. La première réside dans la multiplicité de techniques utilisées rendant difficile la comparaison des résultats entre les équipes du fait de cette absence de standardisation. La deuxième dans les prélèvements eux-mêmes, avec une sensibilité bien inférieure en cas de prélèvement en périphérie comparée à celle obtenue après prélèvement dans le système porte (25 vs 100% p=0.01) (32). Enfin l’incidence complique la mise en route d’étude. Ainsi un projet d’étude Américain pour détecter la survenue d’un cancer pancréatique chez les patients diabétiques de plus de 50 ans, a déterminé qu’il faudrait 10 000 sujets.

f. Echoendoscopie

Du fait de l’amélioration de la performance diagnostique des scanners multi-barrettes et comme la biopsie de la lésion chez les patients opérables n’est plus systématiquement recommandée, l’échoendoscopie n’est actuellement plus l’examen de référence. Néanmoins son usage reste indiqué dans plusieurs situations :

- dans les tumeurs de moins de 2cms du pancréas, où sa performance diagnostic reste supérieure à celle du scanner.

- chez les patients jamais opérables ou non-opérables d’emblée chez qui une confirmation histologique est nécessaire pour débuter une chimiothérapie.

- lorsqu’il persiste un doute diagnostic, en particulier avec une pancréatite auto-immune dans sa forme nodulaire qui affecte l’homme de plus de 50 ans.

- à l’avenir, peut-être également chez les patients opérables d’emblée si les essais portant sur l’intérêt d’une chimiothérapie néo-adjuvante sont positifs.

35 Malgré la diffusion de la technique, avec une augmentation de 42% des examens d’échoendoscopie entre 2006 et 2010 en France, le diagnostic dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique reste difficile après prélèvement écho-guidé. La sensibilité n’est que de 86.8% et la spécificité de 95.8%. Surtout, la valeur prédictive négative pour écarter le diagnostic en cas de biopsie non contributive n’est que de 60% (33).

Figure 11 : Echoendoscopie. Dilatation du cholédoque (CBD)et du wirsung (W) sur une masse

céphalique (LES).

Parallèlement, de nouvelles techniques se sont développées. Si l’élastométrie et l’élastographie n’ont pas convaincu en raison d’une spécificité faible, l’échoendoscopie de contraste est un outil diagnostique important. Cet examen est fondé sur le recueil du signal de vibration de la microbulle d’un gaz inerte (perfluorocarbone) contenu dans une capsule de 7 microns circulant dans la microvascularisation tissulaire. L’adénocarcinome pancréatique apparait en hyposignal, la tumeur endocrine ou la métastase en hypersignal. Comparé à l’échoendoscopie la sensibilité et la spécificité sont améliorées (34). Quand on la compare à l’échoendoscopie avec biopsie, on note une amélioration de la valeur prédictive négative à 90%

36 car la technique permet également d’orienter le site de biopsie en évitant de prélever les zones nécrotiques (34-36).

L’échoendomicroscopie confocale est une nouvelle technique d’imagerie de haute résolution à l’échelle cellulaire. Elle nécessite l’injection d’un agent fluorescent. Elle a, pour l’instant, surtout été évalué dans les lésions kystiques pancréatiques et l’on ne dispose que d’études préliminaires dans les masses solides pancréatiques.

g. Scanner

Le scanner est actuellement l’examen de référence pour le diagnostic d’adénocarcinome canalaire pancréatique. Son utilité est également grande que ce soit dans le bilan d’extension, le bilan d’opérabilité, la recherche de variantes anatomiques pouvant compliquer l’intervention et la réévaluation après traitement. Il est réalisé selon une technique parfaitement codifiée:

- triphasique (contraste 4cc/s) - en coupe fines (2mm) - sans injection

- temps artériel tardif (40-45 sec) - temps portal (70-80 sec)

- reconstruction multiplanaire vasculaire - hélice thoracique injectée

Le signe direct de l’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique est la présence d’une lésion hypodense dans 80% des cas, hyperdense dans 15% et isodense dans 5% des cas (37). Le diagnostic est suspecté sur les signes indirects que sont a) l’existence d’une dilatation bi-canalaire cholédocienne et wirsunguienne (respectivement chez 86 et 88% des patients), avec

37 un stop au niveau de la tête du pancréas b) l’hypertrophie de la tête avec atrophie d’amont (syndrome grosse tête-petite queue) chez 82% des patients.

38

Figure 13 : Scanner abdominal injecté coupe axiale, signe indirect dilatation bi-canalaire.

La spécificité du scanner est de 100% pour définir la non-résécablité vasculaire.

Les signes directs d’envahissement veineux sont a) l’occlusion ou la thrombose b) la diminution de calibre du vaisseau (sténose) bien que moins spécifique c) l’irrégularité pariétale (« tear-drop sign ») qui a une spécificité élevée de près de 100% (38).

Les signes indirects sont la présence d’une circulation veineuse collatérale périgastrique et/ou péripancréatique.

39

Figure 14 : Classification de l’atteinte veineuse d’Ishikawa.

Les signes directs d’envahissement artériel sont a) la sténose ou l’engainement tissulaire circonférentiel même en l’absence de diminution de calibre b) l’irrégularité du mur pariétal (sensibilité 45%, spécificité 99%) c) l’infiltration circonférentielle de la graisse périvasculaire faisant suspecter une diffusion néoplasique lymphatique (38).

L’extension ganglionnaire est mal évaluée par le scanner (sensibilité 14%, spécificité 85%) et ses résultats sont inférieurs à l’échoendoscopie.

La présence de métastases hépatique est modérément évaluée par le scanner du fait de fréquentes microlésions. L’IRM avec séquences de diffusions trouve là tout son intérêt et permettrait d’éviter 10% de laparotomies inutiles (39).

Depuis 2008, la Société Française de Radiologie a validé un compte rendu type devant être utilisé pour l’analyse scannographique d’une tumeur pancréatique.

L’analyse du scanner est également crucial, chez les patients résécables en préopératoire, afin d’analyser les variantes anatomiques pouvant compliquer l’intervention. Ainsi on s’attachera à chercher la présence d’une artère hépatique droite, naissant de l’artère mésentérique supérieure et la présence d’une sténose du tronc cœliaque par un ligament arqué et/ou une plaque d’athérome.

40 Enfin, chez les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant, l’évaluation de la réponse tumorale est primordiale. Le scanner reste actuellement l’examen de référence. L’analyse est néanmoins rendue difficile par les remaniements secondaires aux traitements et aux éventuelles gestes (biopsie et drainage endoscopique). La performance diagnostique du scanner, dans l’évaluation de la résécabilité, est seulement de 58% contre 83% chez les patients n’ayant pas reçu de traitements néoadjuvants (40). L’évaluation de la taille tumorale après traitement est discordante dans la littérature avec une taille lésionnelle sur-estimée chez certains auteurs et sous-estimée chez d’autres (40, 41).