LA LYMPHOHISTIOCYTOSE FAMILIALE PAR MUTATION DU GENE MUNC13-4 A PROPOS DE DEUX CAS FAMILIAUX ET REVUE DE LITTERATURE.

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid

Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Décembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique Décembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie * Enseignants Militaires

Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique AVRIL 2014

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut…

Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour,

le respect, la reconnaissance…

Aussi, c’est tout simplement que

A Allah

Tout puissant

Qui nous guide dans notre vie

Qui nous aide dans notre chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Ce travail est de lui, grâce à lui et vers lui.

Louanges et remerciements

A mon très cher père Abdeltif,

Ton immense amour du travail, ton courage, ton sens de l’honneur et de la dignité et le respect des valeurs morales restent pour moi le meilleur des exemples, le meilleur héritage. Tu as été d’un apport inestimable dans mon

éducation et tu as toujours su m’offrir tout ce dont un enfant a besoin. Je dois ma réussite à tes longues nuits de prière, à ton amour et à ta générosité.

Merci pour la confiance que tu m’as accordée. Merci de m’avoir tout donnée Qu’ALLAH te préserve, t’accorde santé, bonheur, Quiétude d’esprit et longue

vie.

A ma très chère mère Najat,

Merci pour tous les sacrifices que tu as su consentir pour un meilleur devenir de tes enfants, merci pour ton soutient

inconditionnels. Je dois ma réussite à ton amour et à ta générosité. Merci pour toute la charge affective et la qualité de l’éducation que tu m’as inculquée. Merci de me rendre exceptionnelle à tes yeux c’est le meilleur cadeau

qu’on puisse avoir Je prie Dieu pour t’accorder une longue vie à nos côtés. Tes prières sont enfin exaucées, sois en remerciée. Puisse ce travail

couronner et être la récompense de tes peines et souffrances et te donner réconfort et fierté.

A mon cher mari Hamza,

Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le degré d’amour et d’affection que j’éprouve pour toi.

Tu m’as comblé avec ta tendresse et affection tout au long de mon parcours. Tu n’as cessé de me soutenir et de m’encourager durant toutes

les années de mes études, tu as toujours été présent à mes côtés pour me consoler quand il fallait.

En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce travail en signe de ma vive reconnaissance et ma profonde estime.

Je t’aime

À mes deux sœurs : Chada et Manal,

En témoignage de toute l’immense affection et des profonds sentiments fraternels que je vous porte et de l'attachement qui nous

unit, je vous dédie ce travail.

Pour le soutien et le dévouement dont vous m’avez fait preuve le long de mes études et au cours de la réalisation de ce travail.

Merci pour tous vos conseils.

je vous dédie ce travail en témoignage de mon amour et affection. Que dieu vous protège.

Je vous souhaite du bonheur et du succès dans toute votre vie Je vous aime

A mes deux grand-mères,

Je ne saurais vous exprimer la profondeur de mon attachement. Je vous souhaite une longue vie, santé, bonheur afin que je

puisse vous combler à mon tour. Que Dieu tout puissant vous protège

A la mémoire de mon oncle Hilali Abdelhamid

Et de mes grands-pères,

Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur, je vous dédie aujourd’hui ma réussite.

A toute ma famille,

J’ai beaucoup de chance de vous avoir à mes côtés, et je vous souhaite beaucoup de bonheur et de réussite.

Veuillez retrouver en ce travail l’expression de mon amour, ma gratitude et mon grand attachement

À mes amis(es),

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des frères et sœurs

et des amis sur qui je peux compter.

En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les moments que nous avons passé ensemble.

Je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur

A

Notre Maître Et Président de jury

Monsieur AGADR Aomar

Professeur de Pédiatrie

L’honneur que vous nous faites en acceptant

de présider le jury de notre thèse est pour nous l’occasion de vous

témoigner notre profonde reconnaissance pour

votre profond savoir, vos compétences professionnelles

incontestables ainsi que vos qualités humaines qui vous valent

l’admiration et le respect.

Veuillez accepter, cher maitre, dans ce travail, nos

Sincères remerciements et toute la reconnaissance que nous vous

témoignons.

A

Notre Maître Et Rapporteur De Thèse

Monsieur ABILKASSEM Rachid

Professeur de Pédiatrie

Pour vos propositions judicieuses, inhérentes au choix du sujet

de cette thèse.

Pour les efforts inlassables que vous avez déployés pour que

ce travail soit élaboré.

Pour votre écoute, votre disponibilité, votre soutien indéfectible et

votre compétence à toutes les étapes de ce travail.

Veuillez accepter nos sincères remerciements de même que le

témoignage de notre profond respect.

A

Notre Professeur Et Juge De Thèse

Madame HASSANI Amale

Professeur de Pédiatrie

Nous avons été touchés par la bienveillance et la cordialité

de votre accueil.

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en

acceptant de juger notre travail.

A

Notre Professeur Et Juge De Thèse

Madame EL KABABRI Maria

Professeur de Pédiatrie

Nous avons été touchés par la grande amabilité avec laquelle vous

avez accepté de siéger dans notre jury.

Cet honneur que vous nous faites est pour nous l’occasion de vous

témoigner respect et considération.

LISTE

LISTE DES ABREVIATIONS

ALAT : Alanine amino-transférase

ASAT : Aspartate amino-transférase

AT III : Anti thrombine 3

CFU-G : Colony Forming Unit-Granulocytic

CFU-GEMM : Colony Forming Unit Granulo-Erythroblasto-Megacaryocyto-Monocytaire

CFU-GM : Colony Forming Unit Granulo-Monocyt

CFU-M : Colony Forming Unit-Monocytic

CHS : Syndrome de Chediak-Higashi

CIVD : Coagulation intra-vasculaire disséminée

CMV : Cytomégalovirus

CPA : Concentré de plaquettaire d’Aphérèse

CRP : Protéine C réactive

DMV : Défaillance multi viscéral

EBV : Epstein barr virus

FC : Fréquence cardiaque

GGT : Gamma-glutamyl amino transpeptidase

HLA : Human leucocyte antigen

HLH : Hemophagocytose Lymphohistiocytaire

IDR : Intra Dermo Réaction

Ig : Immunoglobuline

LCR : Liquide céphalorachidien

LEAD : Lupus érythémateux aigu disséminé

LHF : Lymphohistiocytose familiale

LHF : Lymphohistiocytose familiale

LMNH : Lymphome malins non hodgkiniens

MVO : Maladie veino occlusive

NFS : Numération formule sanguine

PAL : Phosphatase alcaline

Pca : Patient controlled analgesia

PCR : Polymerase chain reaction

RMH : Réticulose médullaire histiocytaire

ROT : Reflexes ostéo-tendineux

SAM : Syndrome d’activation macrophagique

TCA : Temps de céphaline active

TP : Taux de prothrombine

TRC : Temps de recoloration

VCA : Virus capside antigène

VGM : Volume globulaire moyen

VIH : Virus de l'immunodéficience humaine

VZV : Varicelle zona virus

LISTE DES FIGURES

Figure 1: Répartition des différents sous-types génétiques chez 186 patients atteints de LHF ... 33 Figure 2: Système des phagocytes mononuclées ... 37 Figure 3: Physiopathologie du syndrome hémophagocytaire associé à un défaut d’activité cytotoxique ... 41 Figure 4: Syndrome hémophagocytaire ... 44

Figure5: Différentes mutations d’UNC13D observées chez 84 patients atteints de LHF 3 . . ... 51

Figure 6: Mécanismes moléculaires des protéines clés dans le trafic de granules cytotoxiques et la libération de médiateurs cytotoxiques vers les cellules cibles . ... 56 Figure 7: Graphique montrant les différentes causes d’hyperferritinémie ... 68 Figure 8: Anomalies biologiques au cours de LHH selon les series ... 70 Figure 9: Test de libération des granules utilisé pour dépister les patients atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale LHF 3 et LHF4 ... 74 Figure 10: Spécimen de biopsie de moelle osseuse ... 78 Figure 11: Un frottis sanguin d'un patient atteint du syndrome de Chediak-Higashi ... 83 Figure 12: Cils dépigmentés ... 85 Figure 13: Etiologies des formes secondaires du SAM ... 90 Figure 14: Thérapie d'induction pour (A) HLH-94 et (B) HLH-2004. ... 107 Figure 15: Différents sites d’action des traitements utilisés au cours de l’HLH ... 109 Figure 16: Résultats de l’approche thérapeutique des protocoles de traitements de HLH ... 111

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Effets clinico- biologique des cytokines ... 46 Tableau II : Classification des déficits immunitaires du syndrome d’activation lymphohistiocytaire. ... 47 Tableau III : Anomalies génétiques associées au SAM primaire ... 57 Tableau IV : Tableau comparatif des signes cliniques de notre serie par rapport aux différentes séries ... 63 Tableau V : Signes hématologiques de LHH selon différentes séries ... 66 Tableau VI : L’importance de la ferritinemie dans différentes séries ... 68 Tableau VII : Comparaison des données biologiques des différentes séries ... 69 Tableau VIII : Critéres diagnostiques du syndrome hémophagocytaire. ... 80 Tableau IX : Tableau comparatif des différents syndromes lymphoproliferatifs liés à l’X ... 89 Tableau X : Infections associées au SAM ... 95 Tableau XI : Dose de méthotrexate et de l'hydrocortisone intrathécaux selon l’âge ... 108

INTRODUCTION ... 1 MATÉRIELS ET METHODES ... 5

1. Type et cadre d’étude ... 6 2. Critères d’inclusion ... 6 3. Sources des données ... 6 4. Recueil des données ... 6

OBSERVATIONS ... 7 I. Observation n°1 ... 8 II. Observation n°2 ... 14 DISCUSSION ... 28 I. HISTORIQUE ... 29 II. ÉPIDÉMIOLOGIE ... 32 1. Incidence ... 32 2. Sexe ... 33 3. Âge ... 33 4. Antécédents familiaux ... 34 5. Mortalité / Morbidité... 34 III. PHYSIOPATHOLOGIE ... 35 1. Rappel physiologique... 35 1.1. Définition ... 35 1.2. Fonctions du macrophage ... 38 1.3. Activation des macrophages ... 39

2. Mécanisme de la lymphohistiocytose hémophagocytaire ... 40 IV. GENETIQUE ... 47 V. DIAGNOSTIC POSITIF ... 59 1. Clinique ... 59 2. Para clinique... 63 2.1. Biologie ... 63 2.2. Cytologie et histologie ... 75 3. Critères Diagnostiques ... 79 a. Henter et al (2007) ... 80 b. Histocyte Society 1991/2004 ... 80 c. Imashuku 1997 ... 80 d. Tsuda 1997 ... 80 VI. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ... 81 1. Syndrome hémophagocytaire primaire ... 81 1.1. Autres lymphohistiocytoses familiales ... 81 1.2. Syndromes de Chediak et Higashi ... 82 1.3. Syndrome de Griscelli ... 83 1.4. Syndrome de Hermansky -Pudlak ... 86 1.5. Les syndromes lymphoprolifératifs lié à l’X syndrome de Purtilo ... 88 2. Syndromes hémophagocytaires secondaires ... 89 2.1. Syndrome hemophagocytaire lié à une infection ... 90 2.2. Syndrome hémophagocytaire et maladies auto-immunes ... 95 2.3. Syndrome hémophagocytaire et hémopathies malignes ... 96 VII. TRAITEMENT ... 98

1. But du traitement... 98 2. Moyens thérapeutiques ... 99 3. Le traitement spécifique ... 99 3.1. Corticothérapie ... 100 3.2. Étoposide ... 101 3.3. La ciclosporine ... 102 3.4. Les immunoglobulines ... 102 3.5. Biothérapies ... 103 3.6. Les globulines anti-thymocytes ... 103 3.7. Greffe allo-génique de moelle osseuse ... 104 3.8. Autres ... 105 4. Schéma thérapeutique ... 106 VIII. EVOLUTION-PRONOSTIC ... 110 CONCLUSION ... 112 RESUMES ... 115 REFERENCES ... 119

1

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La lymphohistiocytose Familiale est une maladie rare de transmission autosomique récessive qui touche le petit enfant. Parfois dès les premiers jours de vie. Elle est caractérisée par un syndrome d’activation macrophagique sévère ou l’atteinte neurologique est quasi constante.

Elle est due à l’existence quasi constante d’un défaut de l’activité cytotoxique des lymphocytes T et / ou des cellules naturelles Killer. Elle correspond à une infiltration plus ou moins diffuse des tissus par des macrophages activés responsables d'une situation dite d'orage cytokinique.

Elle fait partie des formes primitives et héréditaires du syndrome d’activation macrophagique (SAM), à côté du syndrome de Griscelli, le syndrome de Chediak Higachi et le syndrome de Purtilo. Ces pathologies héréditaires du système immunitaire sont caractérisées par une activation macrophagique et lymphocytaire T appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire, souvent déclenchée par une infection intercurrente à germe intracellulaire le plus souvent virale. Les progrès récents dans l'étude génétique des formes familiales, avec la découverte des gènes responsables , ont complètement modifié la compréhension de sa physiopathologie [1, 2].

Le diagnostic est évoqué devant le début précoce, l’existence d’une histoire familiale et de consanguinité parentale. Sur le plan clinique, les manifestations sont peu spécifiques et c'est leur association qui doit faire penser au diagnostic. La présence de signe neurologique à une valeur d’orientation étiologique majeure.

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Actuellement, les critères de Henter sont ceux admis comme critères diagnostiques du SAM, ainsi le diagnostic du SAM est retenu devant la présence de cinq critères parmi huit: fièvre, splénomégalie, cytopénie ( hémoglobine (Hb) < 9 g/dl, plaquettes < 100 000/mm3 , polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm3), hypertriglycéridémie (> 3 mmol/l) et/ou hypofibrinogénémie (< 1,5 g/l), hémophagocytose dans la moelle (ou autre tissu: ganglion, rate, etc.), Ferritine > 500 mg/l, CD25 soluble > 2 400 U/ml et activité Natural killer (NK) nulle ou abaissée [3, 4].

Sur le plan génétique, le premier locus identifié étant associé à la LHF est situé en 9q21.3-22. Cette forme a été appelée LHF de type 1 [5]. D’autres formes ont été identifiés avec au moins quatre gènes différents, qui codent respectivement pour les protéines perforine PRF 1 (LHF de type 2) [6], MUNC 13-4 UNC13D (LHF de type 3) [6], syntaxine 11 STX11 (LHF de type 4) [7], et MUNC18-2 ou syntaxin-binding protein 2STXBP2 (LHF de type 5) [3, 4].

Le traitement doit être considéré en 2 étapes : la première vise à la mise sous rémission du syndrome d’activation lymphohistiocytaire en utilisant un protocole à base de sérum anti lymphocytaire, corticoïde et cyclosporine. La deuxième étape est l’allogreffe de moelle osseuse qui reste le seul traitement curatif.

Le pronostic de la maladie est sombre en l’absence de greffe de moelle osseuse.

Notre travail a pour objectifs de :

- Faire une mise au point sur la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale.

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- Déterminer les aspects épidémiologiques, les bases physiopathologiques, les présentations cliniques, les moyens diagnostiques ainsi que l’approche thérapeutique de l’ hémophagocytose lymphohistiocytaire (HLH) à travers 2 cas familiaux de HLH par déficit en MUNC 13-4 UNC 13D (LHF de type 3) suivis au service de pédiatrie de l’hôpital militaire d’instruction Mohamed V de Rabat.

- Nous espérons aussi que cette thèse pourra contribuer à sensibiliser les médecins à bien connaître cette maladie rare mais potentiellement mortelle.

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MATÉRIELS

ET METHODES

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1. Type et cadre d’étude

Il s’agit d’une étude menée au service de pédiatrie à l’hôpital militaire d’instruction Mohamed V Rabat. C’est une étude rétrospective descriptive de deux cas familiaux de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (LHF type 3), colligée entre le mois de décembre 2014 et janvier 2017.

2. Critères d’inclusion

Ont été inclus dans cette étude tous les patients hospitalisés et suivis au service de pédiatrie à l’hôpital militaire d’instruction Mohamed V à Rabat, pour lesquels le diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale a été retenu.

3. Sources des données

Les données ont été recueillies de façon rétrospective à partir des dossiers médicaux des deux patients (frère et sœur) hospitalisés dans le service de pédiatrie de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V de Rabat et des comptes rendus d’hospitalisation dans le service d’hématologie immunologie pédiatrique à l’hôpital Necker-enfants malades à Paris.

4. Recueil des données

Pour chaque patient, ont été relevées les données suivantes : les données épidémiologiques, les modes de révélations, les principaux antécédents personnels et familiaux, les signes cliniques, les différentes investigations réalisées, l’approche thérapeutique et l’aspect évolutif.

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I. Observation n°1

 Identité : Zainab nourrisson de sexe féminin, unique de sa famille, née le 17/7/14, âgée de 5 mois le jour de son admission le 17/12/14, originaire d’Alhoceima, habitante Salé, mutualiste des Forces Armées Royales.

Motif d’hospitalisation : Syndrome fébrile et pancytopénie

 Antécédents :

Personnels :

Zainab est issue d’une grossesse bien suivie, menée à terme, accouchement par voie haute pour défaut d’engagement, avec une bonne adaptation à la vie extra-utérine.

- Paramètres anthropométrique à la naissance :

Poids : 3500g, Taille de 51 cm, Périmètre crânien de 36 cm.

- Alimentation : Allaitement maternel exclusif.

- Développement psychomoteur:

Tenue de la tête à l’âge de 3 mois

Position assise avec appui acquis.

Sociabilité : acquisition du sourire, réponse à 40 jours.

- Vaccination : à jour selon le programme national d’immunisation

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Familiaux :

Parents non consanguins bien portants.

Il n’y a pas de notion de maladies héréditaires, de déficit immunitaires, de maladies auto-immunes ou de néoplasie dans la famille et pas de cas similaire.

 Histoire de la maladie :

Le début de la symptomatologie remonte à 13 jours avant son hospitalisation par l’installation d’une fièvre non chiffrée, traitée par antipyrétiques. 3 jours plus tard la patiente a présenté une diarrhée liquidienne avec vomissement motivant une consultation chez un pédiatre en ville qui a prescrit un traitement comprenant : Bactrim®, Motilium®, Ibuprofène® et Enterogermina®. 7jours plus tard ; devant la persistance de la fièvre et l’altération progressive de l’état générale, une 2ième

consultation chez un 2ième pédiatre qui a demandé un bilan sanguin objectivant une pancytopénie. Le nourrisson fut adressé dans notre formation le 17/12/14 pour prise en charge.

 Examen clinique à l’admission :

Nourrisson en assez bon état général, fébrile à 38°C sous antipyrétique, conscient, hypotonique avec une pâleur cutanéomuqueuse.

Etat hémodynamique stable : Extrémités chaudes, TRC inférieur à 3 secondes, fréquence cardiaque à 110, pouls présents et frappant.

Poids : 7Kg (M) pour une Taille de 64 (M) et un PC de 42,5 (M).

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Examen cutané : éruptions morbilliformes généralisée. Pas de taches purpuriques ni de taches café au lait ou achromique. Les cheveux sont de couleur normale (pas d’albinisme).

Examen Abdominal : Splénomégalie à 2 travers de doigts. Il n’y a pas d’hépatomégalie ni de masse palpable ni de circulation veineuse collatérale ni d’ascite.

Examen Neurologique : nourrisson hypotonique, geignard mais consolable, la fontanelle est légèrement bombante.

Examen pleuropulmonaire et cardio-vasculaire : sans particularités.

Examen locomoteur : les articulations sont libres, il n’y pas de déformations ni tuméfactions.

Examen organes génitaux externes : Type féminin d’aspect normal.

Examen des aires ganglionnaires : Aires ganglionnaires sont libres.

Examen des organes génitaux externe : normal Le reste de l’examen est sans particularité.  Sur le plan paraclinique :

- Hémogramme a objectivé une pancytopénie :

Globules blancs : 12000 dont 360 polynucléaires neutrophiles et 8400 lymphocytes, hémoglobine : 6,8 g/dl normo chrome normocytaire arégenérative,

Plaquettes : 28000/mm3. Frottis sanguin normal (absence de blastes).

- Ionogramme sanguins : il n’y a pas de perturbation hydro électrolytique

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- Ponction lombaire a été réalisée montrant un liquide xanthochromique avec 60 globules blancs (85% Lymphocytaire et 15%PNN) ;

Biochimie : (Protides : 2,21g/l, glucose : 0,39g/l, Chlorure 112 meq/l), Antigènes solubles : négatifs et la culture est restée négative.

- Bilan lipidique : Triglycérides à 6,98g/l (élevées), Cholestérol : 2,59g/l.

- Bilan hépatique : cytolyse hépatique : ALAT : 37 UI/l et ASAT : 124 UI/l.

- La crase sanguine : TP : 76%, TCA : 31/30 secondes.

- Fibrinogène : 1,17g/l (Bas) Ferritine : 1234 (élevée)

- Hémocultures : négatives

- Myélogramme : images d’hémophagocytose

- Sérologies virales : CMV, EBV, VIH, Hépatite A, B, C, Parvovirus B19, herpès : Négatives

- Quantifiéron : négatif de même que IDR à la tuberculine.

- Chromatographie des acides aminés dans le sang et dans les urines, ainsi que l’ammoniémie étaient normales.

- Radiographie de thorax : normale.

- Scanner cérébral : Normal

- Echographie abdominale : Splénomégalie isolée.

- Electroencéphalogramme : normal

- L’enfant a été mis dès l’admission sous antibiothérapie (céphalosporine de 3ème génération à dose méningée).

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- Elle a bénéficiée d’un support transfusionnel par 120cc de culots globulaires.

 Devant ce tableau clinique et paraclinique, Un syndrome d’activation macrophagique a été retenu devant (critères HLH 6/8):

- Les signes cliniques :

Fièvre, atteinte neurologique, splénomégalie, rash cutané.

- Les signes biologiques :

La pancytopénie : neutropénie à 360 ; anémie à 6,8 g/dl normo chrome normocytaire arégenérative et une thrombopénie à 28000/mm3, Hypertriglycéridémie, Hypofibrinogénémie, Hyperferritinemie

La cytolyse hépatique : ALAT : 37UI/l et ASAT : 124 UI/l,

La réaction méningée : hypercytose lymphocytaire.

- Myélogramme : images d’hémophagocytose.

Sur le plan étiologique le syndrome d’activation macrophagique peut être secondaire ou primitif.

SAM secondaire :

- Infectieuse :

Virales : CMV, EBV, herpes, VIH, Hépatite A, B, C, Parvovirus B19

Bactérienne : germe non spécifique, mycobactéries

- Hématologique : Maladie de hodgkin, LMNH …

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- Une maladie métabolique : l’intolérance aux protéines dibasiques et une maladie de surcharge type maladie de Gaucher.

SAM primaire:

- Un syndrome d’activation lymphohistiocytaire constitutionnel notamment : LHF, syndrome de Griscelli, syndrome de Chediak-Higashi.

 Devant la négativité du bilan étiologique notamment une origine infectieuse et devant le jeune âge et malgré l’absence de consanguinité parentale et de cas similaire dans la famille, un syndrome d’activation lymphohistiocytaire constitutionnels une lymphohistiocytose familiale reste le diagnostic le plus probable chez notre patiente surtout devant l’absence de signes en faveur du syndrome d’albinisme (Syndrome de Griscelli et Chediak-Higashi).

 Traitement:

- Antibiothérapie à larges spectres : Céphalosporine 3ième génération, vancomycine.

- Immunoglobulines G polyvalentes

- Protocole HLH 94 a été démarré (corticothérapie et cyclosporine)

- Demande d’un rendez-vous à l’étranger pour greffe de moelle osseuse.  Evolution :

- Aggravation rapide de la symptomatologie ; rechute du SAM avec détresse respiratoire et convulsion.

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II. Observation n°2

 Identité : Mohamed Khalil est le frère de Zainab, unique de sa famille, né le 14/07/2016, âgé de 2 mois et une semaine le jour de son admission le 21/9/16, originaire d’Alhoceima et habitant salé, mutualiste des Forces Armées Royales.

 Motif d’hospitalisation : pancytopénie fébrile  Antécédents :

Personnels :

Mohamed Khalil est issu d’une grossesse bien suivie, menée à terme, accouchement par voie basse, avec une bonne adaptation à la vie extra-utérine ; Poids de naissance à 3500 g.

Allaitement mixte,

Vaccination à jour selon le PNI

Pas de notion d’infection ou d’hospitalisation antérieure

Familiaux :

Parents non consanguins bien portants

Sœur Zainab (observation n°1), décédée à l’âge de 6 mois et demi pour syndrome d’activation macrophagique d’allure primitif (suspicion de LHF).

Absence de notion de maladies héréditaires, de déficit immunitaires, de maladies auto-immunes ou de néoplasie dans la famille.

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 Histoire de la maladie

Le début de la symptomatologie, remonte à une semaine avant son hospitalisation par l’installation d’une fièvre chiffrée à 38.5°C ayant apparue le lendemain du vaccin pentavalent , associée à un épisode de vomissement ayant motivé une consultation chez un pédiatre en privé qui a demandé un hémogramme qui objectivant une pancytopénie hémoglobine à 7.8 g/dl , Plaquettes à 86000 , Leucocytes à 8600 dont 976 PNN.

Une CRP à 20 et un ECBU stérile.

Le nourrisson a été adressé dans notre formation pour prise en charge le 21/09/2016.

 Examen clinique à l’admission

- Nourrisson en assez bon état générale, fébrile à 38.5°, légèrement hypotonique.

- Etat hémodynamique stable (TRC< 3s FC= 110 b/min, extrémités chaudes, pouls périphériques présents).

- Poids =5800g (M), Taille = 56 cm (M) et PC= 37 cm (-1DS).

- Examen ORL : la gorge propre, il n’y a pas d’otite.

- Examen pleuropulmonaire : eupnéique, il n’y a pas de râles à l’auscultation.

- Examen cardiovasculaire : Bruits cardiaques présents, sans souffles ni bruits surajoutés.

- Examen abdominal : Abdomen légèrement distendu, souple, il n’y a pas d’hépatomégalie, pointe de rate.

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- Examen neurologique : Nourrisson légèrement hypotonique, fontanelle antérieur normo-tendue, les réflexes sont présents ainsi que la poursuite oculaire.

- Examen cutanéo-muqueux ne trouve pas de taches purpuriques ni de taches café au lait ou achromique. Les cheveux sont de couleur normale. (pas d’albinisme).

- Examen des aires ganglionnaires : les aires ganglionnaires sont libres.

- Examen locomoteur : les articulations sont libres, il n’y pas de déformations ni tuméfactions.

- Examen des organes génitaux externes : Type masculin, d’aspect normal.

- Le reste de l’examen somatique est sans particularité.

Sur le plan paraclinique :

- Hémogramme : Pancytopénie avec une hémoglobine à 7.2 g/dl normochrome normocytaire arégenérative, Plaquettes à 79000/mm3 ; Globules blancs à 6000 /mm3 dont 1160 PNN.

Frottis sanguin normal (absence de blastes).

- Etude du LCR : normale.

- Ionogramme sanguin : il n’y a pas de perturbation hydro électrolytique.

- CRP = 8.9 mg/l, procalcitonine normale.

- Hémocultures négatives

- Bilan lipidique : Triglycérides élevées à 2.32 g/l, cholestérol total diminué à 0.86 g/l.

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- Bilan hépatique : ASAT à 21 UI /l et ALAT= à 9UI /l.

GGT= 95UI /l, PAL : 325

- Bilan de crase : = TP : 91%, TCA = 43.2/36, Fibrinogène = 2.66 g/l.

- Fonction rénale : Urée : 0.09 g/l, Créatinine : 4 mg/l.

- Ferritine : 867 ng/ml

- Myélogramme : très rare mégacaryocytes, toutes les lignées sont représentées, sans anomalies quantitatives, il a été observé quelques macrophages activés avec de rares images d’hémophagocytose. Il n’a pas noté la présence de cellule blastique ni de surcharge.

- Sérologies virales : CMV, EBV, VIH, Herpes, Hépatite B et C, Parvovirus B19 : négatives

- Folates : 13 ng/ml (Normale), Vitamine B12 : 324 pg/ml (Normale)

- Hémocultures : négatives

- Alpha foetoprotéine : 94 ng/ml (Normale)

- Echographie abdominale : légère splénomégalie avec une flèche splénique à 7 cm. Le foie et les reins sont de taille normale.

- Radiographie du thorax : il n’y a pas de foyer évident.

- Un typage HLA a été réalisé dans le cadre d’une éventuelle greffe de moelle osseuse.

- la chromatographie des acides aminés dans le sang et dans les urines ainsi que l’ammoniémie : normales.

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 Devant les antécédents familiaux de SAM, le tableau clinique et paraclinique, Un syndrome d’activation macrophagique a été retenu (critères HLH 6/8):

Les signes cliniques : Fièvre, splénomégalie Les signes biologiques

Pancytopénie, Hypertriglycéridémie, Ferritine élevée

La mise en évidence d’images d’hémophagocytose sur le myélogramme.  Devant la négativité du bilan étiologique notamment une origine infectieuse et devant le jeune âge (2,5mois), l’antécédent d’un cas.

Une lymphohistiocytose familiale reste le diagnostic le plus probable chez notre patient surtout devant l’absence de signes en faveur du syndrome d’albinisme (Syndrome de Griscelli et Chediak-Higashi).

 Sur le plan thérapeutique :

Le nourrisson a été mis initialement sous antibiothérapie par céphalosporine de 3ième génération.

Il a bénéficié d’un support transfusionnel par 80 cc de culots globulaires.  Evolution :

- Retour à l’apyrexie au bout de 48 heures

- Amélioration de l’état général

- Hémogramme réalisé à J 9 d’hospitalisation a montré : une hémoglobine à 7.1 g/dl ; anémie normochrome normocytaire arégenérative, Plaquettes à 163000/mm3 ;

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Globules blancs à 6600 /mm3 dont 2310 PNN et 2840 Lymphocytes.

- Il a été déclaré sortant le 29/9/16, Il sera revu dans une semaine avec un bilan biologique (NFS, Ionogramme, Ferritine, Transaminases, Cholestérol et Triglycéride, TP et TCA)

Le 6/10/16

Mohamed Khalil n’a pas présenté de problème depuis sa sortie, en dehors d’un syndrome fébrile bien toléré ayant débuté hier sans foyer infectieux évident associé à des vomissements.

Examen de ce jour, enfant en assez bon état général, apyrétique, tonique, réactif.

Examen cardio pulmonaire normal,

Examen abdominal : Abdomen souple dépressible indolore, une splénomégalie à 2 travers de doigts avec un débord hépatique.

Les aires ganglionnaires sont libres.

L’examen cutané ne trouve pas d’ecchymoses, ni de pétéchies ni de bulles intra buccales.

Examen neurologique : reflexe de succion normal, bon tonus axial et périphérique, poursuite oculaire 180° pas de trépidation épileptoïde, ROT présents symétriques.

 Un bilan a été réalisé comprenant:

- Hémogramme : une Pancytopénie avec une hémoglobine à 9.5 g/dl ; normochrome normocytaire, Plaquettes à 70000/mm3 ; Globules blancs à 4700 /mm3 dont 658 PNN et 3243 Lymphocytes.

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- Ionogramme sanguin : absence de perturbation hydro électrolytique.

- CRP = 12 mg/l, procalcitonine normale

- Fonction rénale : Urée à 0.09 g/l, Créatinine à 4 mg/l

- Bilan hépatique : ASAT à 21 UI /l, ALAT= à 6UI /l,

PAL = 343 et GGT= 65UI /l,

Bilirubine totale: 5 mg/l.

- Bilan de crase sanguine :

TP : 91%, TCA = 43.2/36, Fibrinogène = 2.66 g/l.

- Bilan lipidique : Hypertriglycéridémie à 3.18 g/l

Cholestérol total diminué à 1.01 g/l.

- Ferritine : 672 ng/ml  Conclusion :

Mohamed Khalil, âgé de 2 mois 3 semaine, présente un SAM d’allure primitive notamment une lymphohistiocytose familiale déclenchée probablement par la vaccination. Un transfert dans un centre spécialisé de déficit immunitaire à l’étranger (Unité d’immunologie, hématologie et rhumatologie pédiatrique à L’hôpital Necker Enfants malades à Paris) a été recommandé pour confirmer le diagnostic et pour un éventuel traitement curatif par greffe de moelle osseuse.

Dans l’attente de son transfert, Il a été mis sous corticothérapie : 5 mg/Kg/j cyclosporines : 5 mg/Kg/12h

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Le 28 /10 /2017

Mohamed Khalil a été transféré à l’unité d’immunologie, hématologie et rhumatologie pédiatrique à l’hôpital Necker enfants malades à Paris pour prise en charge d’une lymphohistiocytose familiale très probable.

 Prise en charge à Necker :

Le traitement a comporté 2 étapes :

La première étape vise à la mise sous rémission du syndrome d’activation

lymphohistiocytaire en utilisant le protocole à base de sérum anti lymphocytaire, corticoïde, cyclosporine et supplémentation en immunoglobulines G polyvalentes. Avec une bonne tolérance clinique et bonne réponse clinique immédiate avec régression puis disparition complète de l’hépato-splénomégalie et disparition de la fièvre.

 Sur le plan étiologie :

L’étude génétique (biologie moléculaire) réalisé chez l’enfant et ses parents a permis de confirmer le diagnostic d’une LHF par mutation du gène Munc13-4.

-Enfant :

Le séquençage des exons 20 et 29 du gène Munc13-4 a permis d’identifié deux mutations à l’état hétérozygotes :

- 1828-1893del12pp (p.Arg610-Gln613del au niveau de l’exon 20. - 2710.2A au niveau de la jonction intron 28-exon 29.

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-Père :

Le séquençage des exons 20 et 29 du gène Munc13-4 a permis d’identifié la mutation 2710.2A à l’état hétérozygote au niveau de la jonction l’exon 29.

-Mère :

Le séquençage des exons 20 et 29 du gène Munc13-4 a permis d’identifié la mutation 1828-1893del12pp (p.Arg610-Gln613del l’état hétérozygote au niveau de l’exon 20.

 Sur le plan hématologie :

Il a reçu 3 transfusions de CPA pour thrombopénie 20 000/ mm ³

 Sur le plan infectieux :

Réplication à CMV avec PCR CMV positives

Introduction d’un traitement par Cymevan a la dose de 5 mg /kg/j

Absence d’argument en faveur d’une CMV- maladie : fond d’œil normal et PCR CMV dans LCR négative

Pas de négativation de la PCR avant la greffe

Prophylaxie pneumocystose par Bactrim  Statut immuno-hématologique pré-greffe :

NFS: Hb: 15g/dl reticulocyte: 7100/mm³ VGM: 77,3fl

Leucocytes: 7300/mm³ dont PNN:1300/mm³ éosinophile : 0/mm³

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Dosage pondéral des immunoglobulines(Ig) :

IgG: 5g/l, IgA: 0.47g/l, IgM: 0.92g/l

Phénotypage lymphocytaire:  CD3+:3332/µl dont CD4+ : 1910/µl, CD8:1016/µl o HLA DR +/CD3+ : 4 : (2++) o HLA DR +/CD4+ : 3 : (2++) o HLA DR +/CD8+ : 5 : (3++)  CD19+ : 650 µl  CD16+ CD56+ : 41µl

- Nombre de transfusions avant greffe :

Nombre de culots globulaires : 0

Nombre de plaquettes 4 unités plaquettaire

La deuxième étape est l’allogreffe de moelle osseuse qui reste le seul

traitement curatif

Dates de greffe : 22/12/2016

Type de greffe :

- Moelle

- Donneur haplo-identique T réplétés - Nombre de mis match :

Transformation : aucune - Richesse du greffon :

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CD34+ : 5.8*10⁶/kg CD3+ : 51.5 * 10⁶kg Receveur :

Sérologie CMV +, EBV Ac passifs IgG EBNA et VCA,

HSV Ac passif IgG, VZV-

Poids de conditionnement 7.05 kg, taille 63 cm

Donneur :

Père

Sérologie : CMV+ EBV + HIV – HTLV –

Typage HLA : A*01 : 32 B*35 : 49 ; DRB1*04 :04/05,*14 :06

Conditionnement :

Débuté le 9/12/16 chimiothérapie comprenant :

- Rituximab à j-13 : 375 mg/m² soit 132 mg

- Campath à J12 et J 11 : 0.5mg/kg dose total soit 1.8 mg/j

- Busulfan de j9 à j 6 en 4 doses journalières o Dose 1 à 6 : 1.28mg/kg soit 9 mg o Dose 7 à 6 : 1.43 mg/kg soit 10.2 mg

o AUC calculée dose 1 = 1231 microM.minute o AUC calculée doses 9 = 1399 microM.minute - Fludarabine de j5 à j 2 : 160mg/m²dose totale soit 14mg/j

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Prophylaxie :

Isolement : bulle

- Décontamination digestive sélective : Colimycine et tobramycine - Prophylaxie antivirale : Zovirax 500 mg/m²/j

- Prophylaxie MVO : Ursofalk 300mg/ m²/j et Defibrotide 25mg/kg/j en 4 prises

- Prophylaxie de la GVH par Ciclosporine et Cellcept .

Principales complications

Sur le plan respiratoire :

Détresse respiratoire d’origine multifactorielle : Surcharge hydrique syndrome restrictif lié à la distension abdominale

Obstruction des voies aériennes supérieures (Infection à rhinovirus).

Aggravation de l’état respiratoire le 04/01/17 à (j13) de la greffe, avec polypnée signes de luttes,

Absence d’amélioration après aspiration, pharyngée motivant la sortie de bulle et le transfert dans un flux mobile Oxygéno-dépendance entre 3 et 5 l d’O2/min.

Sur le plan hémodynamique :

HTA sous Ciclosporine Traitement par Loxen IV

Sur le plan Neurologique :

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Sur le plan infectieux :

- Bactérien :

Aplasie fébrile non documentée traitée par Tazocilline à partir du 21/12 et par Vancomycine à partir du 26/12 (j14)

- Viral :

Réplication virale à CMV persistante en Post greffe

Bithérapie Cymevan et Foscarnet en pré greffe

Arrêt du Cymevan en début de conditionnement

Arrêt du Foscarnet à J 3 et relais par Zovirax

PCR CMV à 3.8 Log le 02/01

Réplication virale nasale a rhinovirus

Pas de réplication virale dans les selles.

- Fongique

Prophylaxie par Candidas

Adaptation des posologies des anti-infectieux à l’insuffisance rénale

Sur le plan hématologique :

Neutropénie à partir du 22/12 (j0)

Transfusion de CPA : 28-29-30-31/12, 01-02-03-04/01

Transfusion de CGR 27/12,31/12,02/01 et 04/01

Sur le plan immunologique :

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Sur le plan toxique :

 Maladie veineuse occlusive (MVO) sévère à partir du 31/12 (j9) avec prise de poids à 18% , hépatomégalie douloureuse à 7 cm, hyper bilirubinémie à 51µmol/l, consommation plaquettaire et l’ATIII ( supplémentation par aclotine les 28/12, 01/01,03/01 et 04/01) apparition rapide d’une cytolyse maximal à 30 LSN sur les ASAT et 20 LSN sur les ALAT et d’une insuffisance hépatocellulaire sévère le 03/01 avec FV à 38% le 04/01. Pas d’hyperammoniémie

 Mucite grade3, antalgie initiale par Morphine avec surdosage clinique le 28/12 résolutif après une dose de Naloxone Reprise d’une PCA de Morphine le 31/12 devant la majoration des douleurs

Le 05/01/2017 (J14) :

Dégradation respiratoire brutale avec désaturation et majoration des signes de lutte respiratoire suivie d’une bradycardie extrême SpO2 à 35%.

Transfert en réanimation.

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I. HISTORIQUE

La lymphohisticytose hémophagocytaire (LHH) est un terme assez récent désignant un syndrome complexe. Les progrès en hématologie et en immunologie ont débuté à la fin du dixneuvième siècle et ont rapidement évolué tout au long du vingtième siècle avec une modification nosologique progressive.

Nous allons tout d'abord étudier les grandes étapes de cette découverte :

1887 : Découverte des « macrophages » par Metchinikoff au niveau des

ganglions, du foie et des poumons, désignant de grandes cellules phagocytaires.

1924 : Rassemblement par Aschoff des différentes populations

macrophagiques sous le terme de « système réticulo-endothélial ».

1939 : SOTT R.B. et ROBB-SMITH A.H.T. décrivent à partir de dix

observations une entité anatomoclinique appelée «réticulose médullaire histiocytaire»[8].

Cette dernière traduit l'infiltration médullaire et viscérale par des macrophages présentant des propriétés d'hémophagocytose.

Cette maladie touchait des adultes sans prédominance de genre et associait une fièvre, un amaigrissement, une hépatosplénomégalie, des adénopathies disséminées ainsi qu'une pancytopénie au niveau biologique.

Le pronostic était alors péjoratif.

1952 : FARQUHAR et CLAIREAUX découvrent la lymphohistiocytose

hémophagocytaire familiale, de transmission autosomique récessive, souvent associée à une consanguinité parentale.