MATÉRIELS ET METHODES
4. Recueil des données
Pour chaque patient, ont été relevées les données suivantes : les données épidémiologiques, les modes de révélations, les principaux antécédents personnels et familiaux, les signes cliniques, les différentes investigations réalisées, l’approche thérapeutique et l’aspect évolutif.
7
8
I. Observation n°1
Identité : Zainab nourrisson de sexe féminin, unique de sa famille, née le 17/7/14, âgée de 5 mois le jour de son admission le 17/12/14, originaire d’Alhoceima, habitante Salé, mutualiste des Forces Armées Royales.
Motif d’hospitalisation : Syndrome fébrile et pancytopénie
Antécédents :
Personnels :
Zainab est issue d’une grossesse bien suivie, menée à terme, accouchement par voie haute pour défaut d’engagement, avec une bonne adaptation à la vie extra-utérine.
- Paramètres anthropométrique à la naissance :
Poids : 3500g, Taille de 51 cm, Périmètre crânien de 36 cm.
- Alimentation : Allaitement maternel exclusif.
- Développement psychomoteur:
Tenue de la tête à l’âge de 3 mois
Position assise avec appui acquis.
Sociabilité : acquisition du sourire, réponse à 40 jours.
- Vaccination : à jour selon le programme national d’immunisation
9
Familiaux :
Parents non consanguins bien portants.
Il n’y a pas de notion de maladies héréditaires, de déficit immunitaires, de maladies auto-immunes ou de néoplasie dans la famille et pas de cas similaire.
Histoire de la maladie :
Le début de la symptomatologie remonte à 13 jours avant son hospitalisation par l’installation d’une fièvre non chiffrée, traitée par antipyrétiques. 3 jours plus tard la patiente a présenté une diarrhée liquidienne avec vomissement motivant une consultation chez un pédiatre en ville qui a prescrit un traitement comprenant : Bactrim®, Motilium®, Ibuprofène® et Enterogermina®. 7jours plus tard ; devant la persistance de la fièvre et l’altération progressive de l’état générale, une 2ième
consultation chez un 2ième pédiatre qui a demandé un bilan sanguin objectivant une pancytopénie. Le nourrisson fut adressé dans notre formation le 17/12/14 pour prise en charge.
Examen clinique à l’admission :
Nourrisson en assez bon état général, fébrile à 38°C sous antipyrétique, conscient, hypotonique avec une pâleur cutanéomuqueuse.
Etat hémodynamique stable : Extrémités chaudes, TRC inférieur à 3 secondes, fréquence cardiaque à 110, pouls présents et frappant.
Poids : 7Kg (M) pour une Taille de 64 (M) et un PC de 42,5 (M).
10
Examen cutané : éruptions morbilliformes généralisée. Pas de taches purpuriques ni de taches café au lait ou achromique. Les cheveux sont de couleur normale (pas d’albinisme).
Examen Abdominal : Splénomégalie à 2 travers de doigts. Il n’y a pas d’hépatomégalie ni de masse palpable ni de circulation veineuse collatérale ni d’ascite.
Examen Neurologique : nourrisson hypotonique, geignard mais consolable, la fontanelle est légèrement bombante.
Examen pleuropulmonaire et cardio-vasculaire : sans particularités.
Examen locomoteur : les articulations sont libres, il n’y pas de déformations ni tuméfactions.
Examen organes génitaux externes : Type féminin d’aspect normal.
Examen des aires ganglionnaires : Aires ganglionnaires sont libres.
Examen des organes génitaux externe : normal Le reste de l’examen est sans particularité. Sur le plan paraclinique :
- Hémogramme a objectivé une pancytopénie :
Globules blancs : 12000 dont 360 polynucléaires neutrophiles et 8400 lymphocytes, hémoglobine : 6,8 g/dl normo chrome normocytaire arégenérative,
Plaquettes : 28000/mm3. Frottis sanguin normal (absence de blastes).
- Ionogramme sanguins : il n’y a pas de perturbation hydro électrolytique
11
- Ponction lombaire a été réalisée montrant un liquide xanthochromique avec 60 globules blancs (85% Lymphocytaire et 15%PNN) ;
Biochimie : (Protides : 2,21g/l, glucose : 0,39g/l, Chlorure 112 meq/l), Antigènes solubles : négatifs et la culture est restée négative.
- Bilan lipidique : Triglycérides à 6,98g/l (élevées), Cholestérol : 2,59g/l.
- Bilan hépatique : cytolyse hépatique : ALAT : 37 UI/l et ASAT : 124 UI/l.
- La crase sanguine : TP : 76%, TCA : 31/30 secondes.
- Fibrinogène : 1,17g/l (Bas) Ferritine : 1234 (élevée)
- Hémocultures : négatives
- Myélogramme : images d’hémophagocytose
- Sérologies virales : CMV, EBV, VIH, Hépatite A, B, C, Parvovirus B19, herpès : Négatives
- Quantifiéron : négatif de même que IDR à la tuberculine.
- Chromatographie des acides aminés dans le sang et dans les urines, ainsi que l’ammoniémie étaient normales.
- Radiographie de thorax : normale.
- Scanner cérébral : Normal
- Echographie abdominale : Splénomégalie isolée.
- Electroencéphalogramme : normal
- L’enfant a été mis dès l’admission sous antibiothérapie (céphalosporine de 3ème génération à dose méningée).
12
- Elle a bénéficiée d’un support transfusionnel par 120cc de culots globulaires.
Devant ce tableau clinique et paraclinique, Un syndrome d’activation macrophagique a été retenu devant (critères HLH 6/8):
- Les signes cliniques :
Fièvre, atteinte neurologique, splénomégalie, rash cutané.
- Les signes biologiques :
La pancytopénie : neutropénie à 360 ; anémie à 6,8 g/dl normo chrome normocytaire arégenérative et une thrombopénie à 28000/mm3, Hypertriglycéridémie, Hypofibrinogénémie, Hyperferritinemie
La cytolyse hépatique : ALAT : 37UI/l et ASAT : 124 UI/l,
La réaction méningée : hypercytose lymphocytaire.
- Myélogramme : images d’hémophagocytose.
Sur le plan étiologique le syndrome d’activation macrophagique peut être secondaire ou primitif.
SAM secondaire :
- Infectieuse :
Virales : CMV, EBV, herpes, VIH, Hépatite A, B, C, Parvovirus B19
Bactérienne : germe non spécifique, mycobactéries
- Hématologique : Maladie de hodgkin, LMNH …
13
- Une maladie métabolique : l’intolérance aux protéines dibasiques et une maladie de surcharge type maladie de Gaucher.
SAM primaire:
- Un syndrome d’activation lymphohistiocytaire constitutionnel notamment : LHF, syndrome de Griscelli, syndrome de Chediak-Higashi.
Devant la négativité du bilan étiologique notamment une origine infectieuse et devant le jeune âge et malgré l’absence de consanguinité parentale et de cas similaire dans la famille, un syndrome d’activation lymphohistiocytaire constitutionnels une lymphohistiocytose familiale reste le diagnostic le plus probable chez notre patiente surtout devant l’absence de signes en faveur du syndrome d’albinisme (Syndrome de Griscelli et Chediak-Higashi).
Traitement:
- Antibiothérapie à larges spectres : Céphalosporine 3ième génération, vancomycine.
- Immunoglobulines G polyvalentes
- Protocole HLH 94 a été démarré (corticothérapie et cyclosporine)
- Demande d’un rendez-vous à l’étranger pour greffe de moelle osseuse. Evolution :
- Aggravation rapide de la symptomatologie ; rechute du SAM avec détresse respiratoire et convulsion.
14
II. Observation n°2
Identité : Mohamed Khalil est le frère de Zainab, unique de sa famille, né le 14/07/2016, âgé de 2 mois et une semaine le jour de son admission le 21/9/16, originaire d’Alhoceima et habitant salé, mutualiste des Forces Armées Royales.
Motif d’hospitalisation : pancytopénie fébrile Antécédents :
Personnels :
Mohamed Khalil est issu d’une grossesse bien suivie, menée à terme, accouchement par voie basse, avec une bonne adaptation à la vie extra-utérine ; Poids de naissance à 3500 g.
Allaitement mixte,
Vaccination à jour selon le PNI
Pas de notion d’infection ou d’hospitalisation antérieure
Familiaux :
Parents non consanguins bien portants
Sœur Zainab (observation n°1), décédée à l’âge de 6 mois et demi pour syndrome d’activation macrophagique d’allure primitif (suspicion de LHF).
Absence de notion de maladies héréditaires, de déficit immunitaires, de maladies auto-immunes ou de néoplasie dans la famille.
15
Histoire de la maladie
Le début de la symptomatologie, remonte à une semaine avant son hospitalisation par l’installation d’une fièvre chiffrée à 38.5°C ayant apparue le lendemain du vaccin pentavalent , associée à un épisode de vomissement ayant motivé une consultation chez un pédiatre en privé qui a demandé un hémogramme qui objectivant une pancytopénie hémoglobine à 7.8 g/dl , Plaquettes à 86000 , Leucocytes à 8600 dont 976 PNN.
Une CRP à 20 et un ECBU stérile.
Le nourrisson a été adressé dans notre formation pour prise en charge le 21/09/2016.
Examen clinique à l’admission
- Nourrisson en assez bon état générale, fébrile à 38.5°, légèrement hypotonique.
- Etat hémodynamique stable (TRC< 3s FC= 110 b/min, extrémités chaudes, pouls périphériques présents).
- Poids =5800g (M), Taille = 56 cm (M) et PC= 37 cm (-1DS).
- Examen ORL : la gorge propre, il n’y a pas d’otite.
- Examen pleuropulmonaire : eupnéique, il n’y a pas de râles à l’auscultation.
- Examen cardiovasculaire : Bruits cardiaques présents, sans souffles ni bruits surajoutés.
- Examen abdominal : Abdomen légèrement distendu, souple, il n’y a pas d’hépatomégalie, pointe de rate.
16
- Examen neurologique : Nourrisson légèrement hypotonique, fontanelle antérieur normo-tendue, les réflexes sont présents ainsi que la poursuite oculaire.
- Examen cutanéo-muqueux ne trouve pas de taches purpuriques ni de taches café au lait ou achromique. Les cheveux sont de couleur normale. (pas d’albinisme).
- Examen des aires ganglionnaires : les aires ganglionnaires sont libres.
- Examen locomoteur : les articulations sont libres, il n’y pas de déformations ni tuméfactions.
- Examen des organes génitaux externes : Type masculin, d’aspect normal.
- Le reste de l’examen somatique est sans particularité.
Sur le plan paraclinique :
- Hémogramme : Pancytopénie avec une hémoglobine à 7.2 g/dl normochrome normocytaire arégenérative, Plaquettes à 79000/mm3 ; Globules blancs à 6000 /mm3 dont 1160 PNN.
Frottis sanguin normal (absence de blastes).
- Etude du LCR : normale.
- Ionogramme sanguin : il n’y a pas de perturbation hydro électrolytique.
- CRP = 8.9 mg/l, procalcitonine normale.
- Hémocultures négatives
- Bilan lipidique : Triglycérides élevées à 2.32 g/l, cholestérol total diminué à 0.86 g/l.
17
- Bilan hépatique : ASAT à 21 UI /l et ALAT= à 9UI /l.
GGT= 95UI /l, PAL : 325
- Bilan de crase : = TP : 91%, TCA = 43.2/36, Fibrinogène = 2.66 g/l.
- Fonction rénale : Urée : 0.09 g/l, Créatinine : 4 mg/l.
- Ferritine : 867 ng/ml
- Myélogramme : très rare mégacaryocytes, toutes les lignées sont représentées, sans anomalies quantitatives, il a été observé quelques macrophages activés avec de rares images d’hémophagocytose. Il n’a pas noté la présence de cellule blastique ni de surcharge.
- Sérologies virales : CMV, EBV, VIH, Herpes, Hépatite B et C, Parvovirus B19 : négatives
- Folates : 13 ng/ml (Normale), Vitamine B12 : 324 pg/ml (Normale)
- Hémocultures : négatives
- Alpha foetoprotéine : 94 ng/ml (Normale)
- Echographie abdominale : légère splénomégalie avec une flèche splénique à 7 cm. Le foie et les reins sont de taille normale.
- Radiographie du thorax : il n’y a pas de foyer évident.
- Un typage HLA a été réalisé dans le cadre d’une éventuelle greffe de moelle osseuse.
- la chromatographie des acides aminés dans le sang et dans les urines ainsi que l’ammoniémie : normales.
18
Devant les antécédents familiaux de SAM, le tableau clinique et paraclinique, Un syndrome d’activation macrophagique a été retenu (critères HLH 6/8):
Les signes cliniques : Fièvre, splénomégalie Les signes biologiques
Pancytopénie, Hypertriglycéridémie, Ferritine élevée
La mise en évidence d’images d’hémophagocytose sur le myélogramme. Devant la négativité du bilan étiologique notamment une origine infectieuse et devant le jeune âge (2,5mois), l’antécédent d’un cas.
Une lymphohistiocytose familiale reste le diagnostic le plus probable chez notre patient surtout devant l’absence de signes en faveur du syndrome d’albinisme (Syndrome de Griscelli et Chediak-Higashi).
Sur le plan thérapeutique :
Le nourrisson a été mis initialement sous antibiothérapie par céphalosporine de 3ième génération.
Il a bénéficié d’un support transfusionnel par 80 cc de culots globulaires. Evolution :
- Retour à l’apyrexie au bout de 48 heures
- Amélioration de l’état général
- Hémogramme réalisé à J 9 d’hospitalisation a montré : une hémoglobine à 7.1 g/dl ; anémie normochrome normocytaire arégenérative, Plaquettes à 163000/mm3 ;
19
Globules blancs à 6600 /mm3 dont 2310 PNN et 2840 Lymphocytes.
- Il a été déclaré sortant le 29/9/16, Il sera revu dans une semaine avec un bilan biologique (NFS, Ionogramme, Ferritine, Transaminases, Cholestérol et Triglycéride, TP et TCA)
Le 6/10/16
Mohamed Khalil n’a pas présenté de problème depuis sa sortie, en dehors d’un syndrome fébrile bien toléré ayant débuté hier sans foyer infectieux évident associé à des vomissements.
Examen de ce jour, enfant en assez bon état général, apyrétique, tonique, réactif.
Examen cardio pulmonaire normal,
Examen abdominal : Abdomen souple dépressible indolore, une splénomégalie à 2 travers de doigts avec un débord hépatique.
Les aires ganglionnaires sont libres.
L’examen cutané ne trouve pas d’ecchymoses, ni de pétéchies ni de bulles intra buccales.
Examen neurologique : reflexe de succion normal, bon tonus axial et périphérique, poursuite oculaire 180° pas de trépidation épileptoïde, ROT présents symétriques.
Un bilan a été réalisé comprenant:
- Hémogramme : une Pancytopénie avec une hémoglobine à 9.5 g/dl ; normochrome normocytaire, Plaquettes à 70000/mm3 ; Globules blancs à 4700 /mm3 dont 658 PNN et 3243 Lymphocytes.
20
- Ionogramme sanguin : absence de perturbation hydro électrolytique.
- CRP = 12 mg/l, procalcitonine normale
- Fonction rénale : Urée à 0.09 g/l, Créatinine à 4 mg/l
- Bilan hépatique : ASAT à 21 UI /l, ALAT= à 6UI /l,
PAL = 343 et GGT= 65UI /l,
Bilirubine totale: 5 mg/l.
- Bilan de crase sanguine :
TP : 91%, TCA = 43.2/36, Fibrinogène = 2.66 g/l.
- Bilan lipidique : Hypertriglycéridémie à 3.18 g/l
Cholestérol total diminué à 1.01 g/l.
- Ferritine : 672 ng/ml Conclusion :
Mohamed Khalil, âgé de 2 mois 3 semaine, présente un SAM d’allure primitive notamment une lymphohistiocytose familiale déclenchée probablement par la vaccination. Un transfert dans un centre spécialisé de déficit immunitaire à l’étranger (Unité d’immunologie, hématologie et rhumatologie pédiatrique à L’hôpital Necker Enfants malades à Paris) a été recommandé pour confirmer le diagnostic et pour un éventuel traitement curatif par greffe de moelle osseuse.
Dans l’attente de son transfert, Il a été mis sous corticothérapie : 5 mg/Kg/j cyclosporines : 5 mg/Kg/12h
21
Le 28 /10 /2017
Mohamed Khalil a été transféré à l’unité d’immunologie, hématologie et rhumatologie pédiatrique à l’hôpital Necker enfants malades à Paris pour prise en charge d’une lymphohistiocytose familiale très probable.
Prise en charge à Necker :
Le traitement a comporté 2 étapes :
La première étape vise à la mise sous rémission du syndrome d’activation
lymphohistiocytaire en utilisant le protocole à base de sérum anti lymphocytaire, corticoïde, cyclosporine et supplémentation en immunoglobulines G polyvalentes. Avec une bonne tolérance clinique et bonne réponse clinique immédiate avec régression puis disparition complète de l’hépato-splénomégalie et disparition de la fièvre.
Sur le plan étiologie :
L’étude génétique (biologie moléculaire) réalisé chez l’enfant et ses parents a permis de confirmer le diagnostic d’une LHF par mutation du gène Munc13-4.
-Enfant :
Le séquençage des exons 20 et 29 du gène Munc13-4 a permis d’identifié deux mutations à l’état hétérozygotes :
- 1828-1893del12pp (p.Arg610-Gln613del au niveau de l’exon 20. - 2710.2A au niveau de la jonction intron 28-exon 29.
22
-Père :
Le séquençage des exons 20 et 29 du gène Munc13-4 a permis d’identifié la mutation 2710.2A à l’état hétérozygote au niveau de la jonction l’exon 29.
-Mère :
Le séquençage des exons 20 et 29 du gène Munc13-4 a permis d’identifié la mutation 1828-1893del12pp (p.Arg610-Gln613del l’état hétérozygote au niveau de l’exon 20.
Sur le plan hématologie :
Il a reçu 3 transfusions de CPA pour thrombopénie 20 000/ mm ³
Sur le plan infectieux :
Réplication à CMV avec PCR CMV positives
Introduction d’un traitement par Cymevan a la dose de 5 mg /kg/j
Absence d’argument en faveur d’une CMV- maladie : fond d’œil normal et PCR CMV dans LCR négative
Pas de négativation de la PCR avant la greffe
Prophylaxie pneumocystose par Bactrim Statut immuno-hématologique pré-greffe :
NFS: Hb: 15g/dl reticulocyte: 7100/mm³ VGM: 77,3fl
Leucocytes: 7300/mm³ dont PNN:1300/mm³ éosinophile : 0/mm³
23
Dosage pondéral des immunoglobulines(Ig) :
IgG: 5g/l, IgA: 0.47g/l, IgM: 0.92g/l
Phénotypage lymphocytaire: CD3+:3332/µl dont CD4+ : 1910/µl, CD8:1016/µl o HLA DR +/CD3+ : 4 : (2++) o HLA DR +/CD4+ : 3 : (2++) o HLA DR +/CD8+ : 5 : (3++) CD19+ : 650 µl CD16+ CD56+ : 41µl
- Nombre de transfusions avant greffe :
Nombre de culots globulaires : 0
Nombre de plaquettes 4 unités plaquettaire
La deuxième étape est l’allogreffe de moelle osseuse qui reste le seul
traitement curatif
Dates de greffe : 22/12/2016
Type de greffe :
- Moelle
- Donneur haplo-identique T réplétés - Nombre de mis match :
Transformation : aucune - Richesse du greffon :
24
CD34+ : 5.8*10⁶/kg CD3+ : 51.5 * 10⁶kg Receveur :
Sérologie CMV +, EBV Ac passifs IgG EBNA et VCA,
HSV Ac passif IgG, VZV-
Poids de conditionnement 7.05 kg, taille 63 cm
Donneur :
Père
Sérologie : CMV+ EBV + HIV – HTLV –
Typage HLA : A*01 : 32 B*35 : 49 ; DRB1*04 :04/05,*14 :06
Conditionnement :
Débuté le 9/12/16 chimiothérapie comprenant :
- Rituximab à j-13 : 375 mg/m² soit 132 mg
- Campath à J12 et J 11 : 0.5mg/kg dose total soit 1.8 mg/j
- Busulfan de j9 à j 6 en 4 doses journalières o Dose 1 à 6 : 1.28mg/kg soit 9 mg o Dose 7 à 6 : 1.43 mg/kg soit 10.2 mg
o AUC calculée dose 1 = 1231 microM.minute o AUC calculée doses 9 = 1399 microM.minute - Fludarabine de j5 à j 2 : 160mg/m²dose totale soit 14mg/j
25
Prophylaxie :
Isolement : bulle
- Décontamination digestive sélective : Colimycine et tobramycine - Prophylaxie antivirale : Zovirax 500 mg/m²/j
- Prophylaxie MVO : Ursofalk 300mg/ m²/j et Defibrotide 25mg/kg/j en 4 prises
- Prophylaxie de la GVH par Ciclosporine et Cellcept .
Principales complications
Sur le plan respiratoire :
Détresse respiratoire d’origine multifactorielle : Surcharge hydrique syndrome restrictif lié à la distension abdominale
Obstruction des voies aériennes supérieures (Infection à rhinovirus).
Aggravation de l’état respiratoire le 04/01/17 à (j13) de la greffe, avec polypnée signes de luttes,
Absence d’amélioration après aspiration, pharyngée motivant la sortie de bulle et le transfert dans un flux mobile Oxygéno-dépendance entre 3 et 5 l d’O2/min.
Sur le plan hémodynamique :
HTA sous Ciclosporine Traitement par Loxen IV
Sur le plan Neurologique :
26
Sur le plan infectieux :
- Bactérien :
Aplasie fébrile non documentée traitée par Tazocilline à partir du 21/12 et par Vancomycine à partir du 26/12 (j14)
- Viral :
Réplication virale à CMV persistante en Post greffe
Bithérapie Cymevan et Foscarnet en pré greffe
Arrêt du Cymevan en début de conditionnement
Arrêt du Foscarnet à J 3 et relais par Zovirax
PCR CMV à 3.8 Log le 02/01
Réplication virale nasale a rhinovirus
Pas de réplication virale dans les selles.
- Fongique
Prophylaxie par Candidas
Adaptation des posologies des anti-infectieux à l’insuffisance rénale
Sur le plan hématologique :
Neutropénie à partir du 22/12 (j0)
Transfusion de CPA : 28-29-30-31/12, 01-02-03-04/01
Transfusion de CGR 27/12,31/12,02/01 et 04/01
Sur le plan immunologique :
27
Sur le plan toxique :
Maladie veineuse occlusive (MVO) sévère à partir du 31/12 (j9) avec prise de poids à 18% , hépatomégalie douloureuse à 7 cm, hyper bilirubinémie à 51µmol/l, consommation plaquettaire et l’ATIII ( supplémentation par aclotine les 28/12, 01/01,03/01 et 04/01) apparition rapide d’une cytolyse maximal à 30 LSN sur les ASAT et 20 LSN sur les ALAT et d’une insuffisance hépatocellulaire sévère le 03/01 avec FV à 38% le 04/01. Pas d’hyperammoniémie
Mucite grade3, antalgie initiale par Morphine avec surdosage clinique le 28/12 résolutif après une dose de Naloxone Reprise d’une PCA de Morphine le 31/12 devant la majoration des douleurs
Le 05/01/2017 (J14) :
Dégradation respiratoire brutale avec désaturation et majoration des signes de lutte respiratoire suivie d’une bradycardie extrême SpO2 à 35%.
Transfert en réanimation.
28
29
I. HISTORIQUE
La lymphohisticytose hémophagocytaire (LHH) est un terme assez récent désignant un syndrome complexe. Les progrès en hématologie et en immunologie ont débuté à la fin du dixneuvième siècle et ont rapidement évolué tout au long du vingtième siècle avec une modification nosologique progressive.
Nous allons tout d'abord étudier les grandes étapes de cette découverte :
1887 : Découverte des « macrophages » par Metchinikoff au niveau des
ganglions, du foie et des poumons, désignant de grandes cellules phagocytaires.
1924 : Rassemblement par Aschoff des différentes populations
macrophagiques sous le terme de « système réticulo-endothélial ».
1939 : SOTT R.B. et ROBB-SMITH A.H.T. décrivent à partir de dix
observations une entité anatomoclinique appelée «réticulose médullaire histiocytaire»[8].
Cette dernière traduit l'infiltration médullaire et viscérale par des macrophages présentant des propriétés d'hémophagocytose.
Cette maladie touchait des adultes sans prédominance de genre et associait une fièvre, un amaigrissement, une hépatosplénomégalie, des adénopathies disséminées ainsi qu'une pancytopénie au niveau biologique.
Le pronostic était alors péjoratif.
1952 : FARQUHAR et CLAIREAUX découvrent la lymphohistiocytose
hémophagocytaire familiale, de transmission autosomique récessive, souvent associée à une consanguinité parentale.
30
1956 : MARSHALL A.H.E. ajoute une cholestase au syndrome décrit en
1939.
1962 : GRENNBERG E. apporte un outil diagnostic précoce majeur de la
«réticulose médullaire histiocytaire» : l'étude de l'aspiration de la moelle osseuse du vivant du malade.
1965 : une étiologie infectieuse est évoquée par BOAKE W.C. devant la
survenue successive d’une «réticulose médullaire histiocytaire» chez un père et son fils.
1967 : ZINKHAM W.H. décrit la survenue de cette «réticulose médullaire histiocytaire» (RMH) chez 21 nouveau-nés atteints de rougeole congénitale, faisant également évoquer une origine infectieuse à cette RMH. En 1975, CHANDRA P. décrit une RMH associée à une tuberculose ainsi qu'une seconde sans étiologie retrouvée mais toutes deux réversibles.
1969 : RAPPAPORT H. introduit le terme général d'«histiocytose
maligne» pouvant toucher l'enfant ou l'adulte et il décrit une forme à début cutané et une forme viscérale[9].
1979 : RISDALL R.J. observe une série de 19 patients et en extrait une
entité plus précise[10].
L'avancée est majeure car ses observations se différencient de l'histiocyte maligne du fait de la réversibilité de la prolifération systémique d'histiocytes. Quinze cas sont associés à une infection virale documentée d'où la définition du «syndrome hémophagocytaire associé aux virus» repris par la suite sous le terme élargi de syndrome d'activation macrophagique ou lymphohistiocytose hémophagocytaire.
31
1984 : RISDALL R.J. décrit par la suite ce même syndrome associé à une
infection bactérienne et utilise le terme de «syndrome hémophagocytaire associé aux bactéries».
1987 : Devant la multiplication des descriptions d'étiologies infectieuses et
non-infectieuses de ce syndrome, CHAN J.K.C. suggère l'appellation plus générale de «syndrome hémophagocytaire réactionnel».
1991 : L’histiocyte society classe les différentes pathologies prolifératives
histiocytaires en se basant sur des critères anatomopathologiques.
Trois groupes d'histiocytoses sont décrits [11]:
- classe 1 : Les histiocytoses langerhansienne. (Exprimant des protéines
S100 et Cd1a+) ;
- classe 2 : Les histiocytoses non langerhansienne (cellules phagocytaires mononuclées bénigne)
- classe 3 : Les désordres histiocytaires malins.
1991 : WONG et al. décrivent un cas de lupus actif avec syndrome
hémophagocytaire dans la moelle osseuse[12].
1995 et 1997 : Définition plus générale de l'«autoimmune associated
hemophagocytic syndrome», c'est-à-dire un syndrome hémophagocytaire réactionnel à d'autres maladies auto-immunes que le lupus[11, 13].
Par la suite, la classification s'est précisée par le biais des nouvelles techniques d'immuno-phénotypage et de biologie moléculaire.
32
II. ÉPIDÉMIOLOGIE
1.
Incidence
L'incidence serait de 1,2 cas par million de personnes par an. Cependant, des observations non publiées estiment que les chiffres ont légèrement augmenté avec le temps en raison de l'amélioration de la détection[14].