MATÉRIELS ET METHODES
Syntaxine 11 STX11 situé sur le chromosome 6 en 6q24[56]
VI. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
4. Schéma thérapeutique
Le premier protocole de traitement international pour HLH a été organisé par la Société Histiocyte en 1994 et a conduit à la survie déclarée de 55%, avec un suivi médian de 3,1 ans[146]. Le protocole HLH-94, tel qu'illustré à la figure 14 (A), comprenait un traitement d'induction de 8 semaines avec de la dexaméthasone, de l'étoposide et du méthotrexate intrathécal.
L'objectif principal du traitement d'induction est de supprimer le processus inflammatoire mettant en jeu le pronostic vital et sous-jacent à l'HLH. À la fin des 8 semaines, les patients sont soit sevrés de leur traitement, soit suivis d'un traitement de continuation, qui ne sert que de passerelle vers la transplantation qui reste le seul traitement curatif de HLH familiale (Figure14).
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Figure 14: Thérapie d'induction pour (A) HLH-94 et (B) HLH-2004[147].
Sur la base de l'étude HLH-94, étoposide est dosé à 150 mg / m 2 par dose. Alternativement, chez les patients pesant moins de 10 kg, on peut envisager l’administration d’étoposide à raison de 5 mg / kg par dose.
La dexaméthasone (Dex) est administrée comme indiqué et peut être administrée par voie orale ou intraveineuse, bien que cette dernière soit préférable au début du traitement.
108
Du méthotrexate et de l'hydrocortisone intrathécaux (IT MTX / HC) doivent être administrés aux patients présentant des signes d'atteinte du système nerveux central, dès que la PL peut être réalisée en toute sécurité (ce qui peut varier du schéma) et être administrée comme suit (tableau XI)
Tableau XI : Dose de méthotrexate et de l'hydrocortisone intrathécaux selon l’âge
AGE DOSE (MTX / HC)
<1 an 6 à 8 mg
1-2 ans 8 à 10 mg
2-3 ans 10 à 12 mg
> 3 ans 12/15 mg
Le traitement intrathécal hebdomadaire est généralement poursuivi jusqu'à au moins une semaine après la résolution de l'implication du système nerveux central (indices clinique et LCR).
Par rapport à HLH-94, 3 modifications de traitement ont été apportées. En raison de la mortalité élevée des semaines 1 à 8, le traitement a été intensifié par l'administration initiale de cyclosporine A (CSA), destinée à augmenter l'immunosuppression sans induire de myélotoxicité supplémentaire[21]. Il a notamment été signalé que le CSA inhibe la production d'interféron-γ (IFN-γ),et d’être bénéfique lors du traitement initial de HLH afin de réduire le temps nécessaire pour passer à la transplantation de CSH, il a été recommandé de procéder à cette opération dès qu’un donneur acceptable était disponible. Compte tenu de leur effet systémique bénéfique, les corticostéroïdes
109
ont été ajoutés au traitement intrathécal au méthotrexate (MTX) recommandé pour un sous-groupe de patients. Pour les patients FHL non vérifiés présentant une résolution complète de la maladie après 8 semaines, il a été recommandé d'interrompre le traitement [148].
110
VIII. EVOLUTION-PRONOSTIC
Le taux de survie de la LHH est passé de 0% à plus de 60% en deux décennies grâce à l'utilisation de drogues cytolytiques et immunosuppressives et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques[86].
La LHF non traitée est invariablement fatale. Le protocole HLH-94 et la greffe de moelle allo-génique ont totalement modifié le pronostic et permettent d’atteindre respectivement un taux de survie de 78% et de 66%[101, 131].
Cependant, l’atteinte neurologique ne semble pas être accessible au traitement, même par transplantation de moelle[14] .
Ainsi, selon le registre international de lymphohistiocytose familiale (122 patients) la survie à 5 ans est à peine de 10 % pour les patients traités par chimiothérapie conventionnelle (VP16- corticoïdes–méthotrexate intrathécal), alors qu’elle est de 66 % pour les patients ayant pu bénéficier d’une allogreffe.
Une moyenne de survie (pSu) à 5 ans est de 54% dans HLH-94 et de 61% dans HLH-2004.
La réduction de la mortalité avant la transplantation de CSH est de 27% chez HLH-94% à 19% chez HLH-2004 était gratifiante[148](Figure 16 ).
111
Figure 16: Résultats de l’approche thérapeutique des protocoles de traitements de HLH.
- Les meilleurs résultats après un traitement d’induction ont été obtenus avec l’utilisation de donneurs apparentés ou non apparentés à HLA et lorsque la maladie du SNC était absente ou quiescente.
L'état de la maladie après le traitement initial, la source de cellules souches du greffon et le type de donneur étaient les facteurs pronostiques importants qui affectaient la survie globale des patients HLH soumis à une greffe [20].
Les enfants atteints de HLH peuvent avoir des déficiences cognitives et psychosociales importantes à long terme, même après le succès de la greffe. Ces altérations peuvent survenir malgré l'absence d'implication neurologique évidente dans le processus pathologique au moment du diagnostic [60].
112
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La lymphohystiocytose hémophagocytaite est un syndrome clinique et biologique rare pouvant être associé à de nombreuses pathologies plus classiques. Elle peut être Primitive ou secondaire.
Elle associe des symptômes tels qu'une fièvre, une pancytopénie, une splénomégalie, une hyperferritinémie et d'autres plus évocateurs comme une hypertriglycéridémie, une hémophagocytose ou encore une augmentation du taux de sCD25 ou une diminution de l'activité cellulaire NK.
Les cas cliniques présenté mettent en évidence la difficulté diagnostique de ce syndrome et la rapidité avec laquelle il peut évoluer avec le plus souvent une issue fatale.
Or l'un des enjeux les plus importants est la nécessité d'un diagnostic le plus précoce possible, conditionnant le pronostic et la mise en route rapide d'un traitement adapté. Une meilleure connaissance de ce syndrome et de ses causes est donc nécessaire. Le traitement est en fonction de l'étiologie.
Les découvertes génétiques et biologiques permettent d'améliorer la démarche diagnostique : la découverte de nouveaux gènes impliqués dans le développement de la LHH (les formes héréditaires) et la mise en évidence d'un spectre spécifique de cytokines et donc de nouveaux bio marqueurs (interféron gamma, interleukines 10 et 6) pourront peut-être accélérer le diagnostic de
LHH et donc améliorer son pronostic par la mise en œuvre précoce des traitements adaptés notamment la greffe de moelle osseuse.
Ainsi, il n'est pas interdit de penser que la thérapie génique pourrait être utile à la fois dans les
114
Formes héréditaires de LHH mais également dans certaines formes acquises.
De même, des avancées majeures pourraient concerner l'immunothérapie par le biais de l'inhibition de certaines cytokines ou des mécanismes les produisant, et qui jouent un rôle fondamental dans l'entretien de l'inflammation et donc de la LHH.
115
116
Résume
Titre: La lymphohistiocytose familiale par mutation du gène MUNC13-4 à propos de deux cas familiaux et revue de littérature.
Auteur: NADIR Wydad
Mots-clés: Lymphohistiocytose familiale, hémophagocytose, Munc13-4, NaturalKiller La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiales est une pathologie héréditaire rare, de transmission autosomique récessive concerne généralement le petit enfant mais il existe des formes atypique de l’adulte.
Elle est caractérisée par une réponse inflammatoire excessive due à un défaut de la cytotoxicité des cellules Natural killer et des lymphocytes T cytotoxique. Un défaut d’exocytose du granule lytique a l’origine d’une réponse immunitaire anormale et non contrôlée avec activation et expansion de cellule TCD8+ , d’histiocytes et de macrophages
Le diagnostic est évoqué devant le début précoce ,l’existence d’une histoire familiale et de consanguinité parentale et orienté selon les critères diagnostic établis par la société des histiocytes reposant sur plusieurs paramètres cliniques (une fièvre , une hépatosplénomégalie et des symptômes neurologiques) et biologiques (une pancytopénie , une hypertriglycéridémie , une hypofibrinogénémie ,une hyponatrémie, une hyperferritinémie et une hépatite avec cytolyse ) .
Le traitement de la lymphohistiocytose est divisé en deux phases : une première qui consiste à la suppression de la réponse immunitaire excessive et une deuxième une fois la rémission obtenue est la greffe de moelle osseuse qui constitue le seul traitement curatif.
Dans ce travail, nous mettons le point sur cette pathologie rare en décrivant les observations cliniques de deux enfants d’une même fratrie suivis au service de pédiatrie de l’hôpital militaire d’instruction Mohammed V de Rabat pour une lymphohistiocytose familiale par mutation du gène munc13-4.
Nous essayerons aussi de dégager les aspects épidémiologiques, génétiques, physiopathologiques, cliniques et thérapeutiques de cette pathologie grave et fatale en l’absence de greffe de moelle osseuse.
117
Abstract
Title: Familial lymphohistiocytosis by mutation of the MUNC13-4 gene in two familial cases and literature review.
Author: NADIR Wydad
Keywords: Familial lymphohistiocytosis, hem phagocytosis, Munc13-4, Natural Killer
Familial hemophagocytic lymphohistiocytos is is a rare hereditary disease, with autosomal recessive in heritance usually affecting the small child butt here are atypical forms of the adult.
It is characterized by an excessive inflammatory response due to a defectin the cytotoxicity of Natural killer cells and cytotoxic T lymphocytes. A lack of exocytosis of the lytic granule has caused an abnormal and uncontrolled immune response with activation and expansion of CD8+ T cel Als , histiocytes and macrophages
The diagnosis is evoked in the early onset, the existence of a family history and parental consanguinity and oriented according to the diagnostic criteria established by the society of histiocytes based on several clinical parameters (fever, hepatosplenomegaly and neurological symptoms) and biologics (pancytopenia, hypertriglyceridemia, hypofibrinogenemia, hyponatremia , hyperferritinemia and cytolytic hepatitis ).
The treatment of lymphohistiocytosis is divided into two phases: the first consists of the suppression of the excessive immune response and the second once the remission obtained is the bone marrow transplant which is the only curative treatment.
In this work, we take stock of this rare pathology by describing the clinical observations of two siblings followed in the pediatric ward of the Mohammed V military training hospital in Rabat for familial lymphohistiocytosis by gene mutation munc13-4.
We will also try to identify the epidemiology, genetic, physiopathology, clinical and therapeutic aspects of this serious and fatal pathology in the absence of abone marrow transplant.
118
خلم
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ص
ناونعلا : ٍُجنا جزفط قَزط ٍػ حُهئاؼنا حَوافًهنا دذغنا حيسلاري MUNC13-4 ٍُرناح ٍف ٍُرُهئاػ حُتدا خاؼجازي و . فلؤملا : ذَ َ دادو ز ةيسيئرلا تاملكلا : حُهئاؼنا حَوافًهنا دذغنا حيسلاري ، خاَزكنا حًؼهت ، حَوافًهنا حُهخنا حهذاقنا حُؼُثطنا ، ٍُجنا . MUNC 13-4 ،رداَ ٍثارو ضزي حُهئاؼنا حَوافًهنا دذغنا حيسلاري يذن حياػ حُحُري حفصت مقرَُ ٌا زُغ زُغصنا مفطنا .ٍُغناثنا ةُصذ حُطًَ زُغ لااكشأ حَوافًهنا اَلاخناو حُؼُثطنا حهذاقنا اَلاخهن حَىهخنا حًُسنا ٍف مهخ ٍػ حجذاَ حطزفي حُتاهرنا حُصاخت شًُرَو زثرؼَ و .حياسنا حُئارنا حطثضُي زُغو حًظرُي زُغ حُػاُي حتاجرسلا ارذصي حَىهخنا حُثُثحنا اَلاخنا سازفإ مهخ اَلاخ راشرَاو ظُشُذ غي CD8 + T ىػلاثناو خاجسًُنا ، . زَُاؼًهن اًقفو ٍَذناىنا يذن وذنا حتازقو حُهئاػ قتاىس دىجوو ،جزكثًنا حَاذثنا ءاُثا صُخشرنا راضحرسا ىرَ اهدذح ٍرنا حُصُخشرنا ءازثخنا(Societé des Histiocytes ) حَزَزسنا خايلاؼنا ٍي ذَذؼنا ًهػ اًءاُت ،حُثلاثنا ٌىهذنا طزف ، حهياشنا خاَزكنا حهق( حَىُحناو )حُثصؼنا ضازػلأاو ،لاحطناو ذثكنا ىخضذ ،ًًحنا( .)ٌىهخنا ذثكنا باهرناو وذنا حُُُذوزت طزف ، وذنا وىَدىص صقَ ُرهحزي ًنا جلاؼنا ىسقَُ ًهػ ذًرؼذ حَُاثناو حطزفًنا حُػاًُنا حتاجرسلاا حثك ٍهو ًنولأا حهحزًنا : ٍ . ذُحىنا لاؼفنا جلاؼنا ىهو ًٍظؼنا عاخُنا عرس حَزَزسنا خاظحلاًنا فصو للاخ ٍي رداُنا ضزًنا اذه ًهػ ءىضنا ظهسَ حسارذنا ِذه للاخ ٍي َوافًهنا دذغنا حيسلارًت حتاصلإا ٍي ٌاَُاؼَ ٌاىخلا .حُُُجنا جزفطنا قَزط ٍػ حُهئاؼنا ح munc 13-4 طاتزنات سياخنا ذًحي ٍسارذنا ٌزكسؼنا ًفشرسًنات لافطلأا ىسقت . ضزًنا اذهن حُجلاؼناو حَزَزسناو حُضزًنا حُجىنىَشُفناو حُُُجناو حُئاتىنا ةَاىجنا ذَذحذ اًضَأ لواحُس . ًٍظؼنا عاخُنا عرس باُغ ٍف دًًُنا
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