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UNIVERSITE MOHAMMED V-SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE : 2008 THESE N° :
Les tumeurs stromales
gastriques : TSG
avancées diagnostiques et
thérapeutiques
(expérience des services de chirurgie
viscérale de l’HMV)
THESE présentée publiquement le : Par mlle : EL MEZDALI safaa
Née le : 22 Février 1983
Pour l’obtention du doctorat en médecine
MOTS CLES :
Tumeur stromale gastrique TSG, GIST, Immunohistochimie, Diagnostic, Traitement
Jury :
-Président : Mr A. Zentar -Rapporteur: Mr S. Al Kandry -Juges: Mr F. Sabbah Mr A. Ehirchiou Mr A. Al Bouzidi Mr K. Sair2
*Remerciements*
Récemment, dans une enquête consacrée au doctorat, un professeur témoignait : « le doctorat, c’est surtout une question de résilience, de résistance,
de survivance ».
Je n’aurais pour ma part pas survécu à l’aventure doctorale si je n’avais pu compter en permanence sur une main tendue, prête à me relever. Les personnes qui m’ont tendu la main sont nombreuses et je voudrais m’arrêter un instant pour les remercier.
A Mr le Professeur S. Al Kandry, Directeur de thèse :
Recevez, Monsieur Al Kandry, mes plus sincères remerciements pour votre grande disponibilité, votre rigueur scientifique, votre enthousiasme et vos précieux conseils m’ont permis de travailler dans les meilleures conditions. Je tiens également à vous exprimer toute ma reconnaissance pour votre rigueur et votre souci de clarté qui m’ont aidé à aller plus loin et à remettre en question certains fondements. J’ai particulièrement apprécié l’intérêt que vous avez porté à mon travail, malgré votre emploi du temps très chargé.J’étais fière de travailler sous la tutelle d’un professeur autant investi par sa mission pédagogique.
Soyez assuré, Monsieur, de toute mon estime et de mon profond respect.
A Mr le Professeur A. Al Bouzidi :
Je suis très touché de l’honneur que vous me faites en acceptant de juger ce travail. Je vous remercie pour vos conseils et vos suggestions qui ont permis d’orienter mes recherches de manière pertinente, et d’améliorer ce manuscrit, en particulier le chapitre anatomie pathologique. Vous avez investi beaucoup de temps dans une lecture minutieuse de mon écrit, vos remarques ont permis de corriger des erreurs et d’apporter des précisions en vue d’améliorer la qualité de ce travail.
Veuillez accepter mes plus sincères remerciements pour votre présence dans ce jury, et soyez assurée, Monsieur, de tout mon respect et de ma profonde gratitude.
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A Mr le professeur A. Zentar :
Je suis très sensible à l’honneur que vous me faites en acceptant de présider ce jury de Thèse. Soyez assuré, Monsieur, de mon plus profond respect.
A Mr le Professeur F. Sabbah :
Je suis heureuse de pouvoir vous compter parmi les membres de mon jury Votre appréciation m’est essentielle car vous maîtrisez, entre autres, le sujet des GIST. Votre regard critique apportera une perspective enrichissante aux approches proposées dans ce travail. Veuillez agréer, Monsieur, l’expression de mon profond respect pour votre rigueur et votre intégrité scientifique.
A Mr le Professeur K. Sair :
Je vous exprime ma gratitude pour votre collaboration fructueuse, sans laquelle je n’aurais pu rassembler toutes les données cliniques nécessaires à la réalisation de ce travail.
Veuillez accepter mes plus sincères remerciements pour votre présence dans ce jury, et soyez assuré, Monsieur, de tout mon respect et de ma profonde reconnaissance.
A Mr O. Qamouss :
Je tenais à vous remercier pour votre accueil et votre implication dans mon travail de recherche. Les nombreuses choses que j’ai apprises à votre contact ont facilité le déroulement de ma thèse tant d’un point de vue pratique qu’au moment de la rédaction. Je vous remercie également pour vos nombreux conseils amicaux et avisés. Soyez assuré, Docteur, de mon profond respect et de toute mon amitié.
A Mr Ibrahima :
Je vous adresse ma sincère reconnaissance pour vos conseils, votre collaboration, votre disponibilité et votre gentillesse. J’ai particulièrement apprécié votre entrain pour la recherche en général et votre motivation contagieuse.
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Vous n’avez pas hésité à vous investir pour contribuer à la réalisation de ce travail. Soyez assuré, Docteur, de mon plus profond respect pour votre compétence.
A Ma Maman adorée :
Un immense merci à toi maman, la femme la plus généreuse au monde, pour avoir toujours cru en moi, pour m’avoir protégée des vagues, pour m’avoir encouragée à aller plus loin et pour ton amour inconditionnel. Tu as prouvé ton affection par tes sacrifices pour mon avenir, mes réussites sont aussi les tiennes.
A Mon Papa, le Professeur B. El Mezdali :
La réalisation de cette thèse n'aurait pas été possible sans ton soutien moral et affectif. Je te remercie pour ton soutien et tes encouragements successifs envers moi, depuis l’école primaire et jusqu’au présent, de la motivation et la force de travail que tu as su m’insuffler, et de m'avoir enseigné les valeurs essentielles (humilité, honnêteté et passion) avec lesquelles j'ai toujours essayé d'aborder mon travail scientifique. Merci de m'avoir toujours fait confiance. Sache que je te suis et que je te serai toujours très reconnaissante.
Je ne pourrais trouver un épanouissement complet dans le travail si ma vie privée n’était pas elle-même épanouie. Je tiens donc à remercier toutes les personnes qui rendent ma vie belle au quotidien. Merci à mon fan-club dont les membres les plus actifs sont Adnane, Adil et Ghizlane.
5 I. INTRODUCTION ______________________________________________________ 7 II. OBSERVATIONS ______________________________________________________ 9 III. DISCUSSIONS _______________________________________________________ 29 1) HISTORIQUE _______________________________________________________ 30 2) DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES ___________________________________ 32 3) ANATOMIE PATHOLOGIQUE _______________________________________ 37 - Macroscopie : ________________________________________________________________37 - Etude histologique : __________________________________________________________38 - Immuno histochimie : ________________________________________________________39 Kit et PDGFRA : ______________________________________________________________41 La protéine CD34 : ____________________________________________________________50 Les autres marqueurs immuno histochimiques des GIST : ______________________________50 - Facteurs pronostiques : Malignité Vs Bénignité ________________________________52 4) LA CLASSIFICATION _______________________________________________ 57 5) DIAGNOSTIC _______________________________________________________ 60 6) LE TRAITEMENT ____________________________________________________ 66 - But du traitement : _______________________________________________________________66 - Moyens thérapeutiques : __________________________________________________________66 o Traitements traditionnels avant l’Imatinib : _________________________________________66 Chimiothérapie : ____________________________________________________________66 Radiothérapie : _____________________________________________________________68 o Traitement médical : ___________________________________________________________68 Imatinib : _________________________________________________________________68 Le Sunitinib : ______________________________________________________________80 L'immunothérapie : _________________________________________________________83 o Traitement chirurgical : _________________________________________________________86 7) Indications : ________________________________________________________ 92 1)-Tumeurs semblant résécables sur l’imagerie préopératoire : _______________________________92 2)-Tumeurs non résécables à l’intervention : _____________________________________________94 3)-Tumeurs stromales non résécables d’emblée métastatiques : ______________________________94 4)-Tumeurs stromales avancées mais opérables, ou rechutes opérables : ________________________95 8) SURVEILLANCE ____________________________________________________ 102
IV. LA CONCLUSION____________________________________________________ 109 V. RESUME ___________________________________________________________ 112 VI. BIBLIOGRAPHIE ____________________________________________________ 115
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*Abréviations*
Abréviations Explications
AFC Association Française De Chirurgie AJCC American Joint Committee Of Cancer AML Actine Musculaire Lisse
AMM Autorisation De Mise Sur Le Marché ASCO American Society of Clinical Oncology
ASP Abdomen Sans Préparation
ATK Antityrosine Kinase
CFG Champs Au Fort Grossissement
CGH Comparative Genomic Hybridization CHU Centre Hospitalier Universitaire CIP Chimiothérapie intrapéritonéale
EORTC European Organisation of Research and Treatment of Cancer ESMO European Society of Medical Oncology
FDG Fluoro Deoxy Glucose
FOGD Fibroscopie Oesogastroduodénale
GANT’s Gastro-intestinal Autonomic Nervous Tumors GFAP Protéine Gliale Fibrillaire Acide
GIPACT’s Gastro-intestinal Pacemaker Cell Tumor GIST Gastro-intestinal Stromal Tumors
HCG Hypochondre Gauche
HMV Hôpital Militaire D’instruction Med V HTA Hypertension Artérielle
IGR Institut Gustave Roussy
IKDC Interferon Killer Dendritic Cells
IL2 Interleukine 2
IPC Index De Prolifération Cellulaire
IRM Imagerie A Résonance Magnétique
JGCA Japan Gastric Cancer Association JSCO Japan Society of Clinical Oncology JSGS Japan Study Group of GIST
MDA Muscular Dystrophy Association OMS Organisation Mondiale De La Santé
PDGFα Platelet Derived Growth Factor Receptor, alpha polypeptide PET Tomodensitométrie Par Emission De Positrons
PKC Protéine Kinase C
RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
RTK Récepteur Tyrosine Kinase
TDM Tomodensitométrie
TSG Tumeur Stromale Gastrique
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I. INTRODUCTION
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Les tumeurs stromales gastriques TSG (Gastric stromal tumors des auteurs anglo-saxons) sont des tumeurs du tissu conjonctif nourricier et de soutien ou stroma, malignes et à évolutivité variable, prenant naissance dans la couche musculaire de l’estomac. Ce sont donc des tumeurs non épithéliales. Leur développement est lié à une mutation fonctionnelle du gène C-Kit (CD117) ou plus rarement du gène PDGFα, codant pour des protéines membranaires spécifiques à la surface des cellules tumorales. Ces spécificités histologiques et immuno histochimiques permettent de les différencier des léiomyosarcomes et des schwannomes (1).
Ces tumeurs malignes, bien que rares, restent les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes de l’estomac. Elles s’intègrent dans un cadre nosologique précis, grâce aux progrès de l’immuno-histochimie et de la biologie moléculaire.
Les TSG peuvent s’associer à d’autres tumeurs stromales à localisation intestinale, on parle alors de tumeurs stromales gastro-intestinales ou GIST. Cependant, les TSG font l’objet de controverses en termes de prise en charge thérapeutique et pronostic à long terme, et suscitent un intérêt particulier du fait de la découverte récente d’une thérapeutique ciblée : l’Imatinib
mesylate.
Progressivement, il a été nécessaire de redéfinir la place de la chirurgie dans la prise en charge thérapeutique globale (2).
Dans ce travail, nous nous baserons sur l’étude rétrospective de cinq observations de tumeurs stromales gastriques, colligées aux deux services de chirurgie viscérale à l’HMV à Rabat, à travers lesquelles nous tenterons de faire une mise au point, en mettant l’accent sur les aspects diagnostiques et thérapeutiques.
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Observation n°1 :
Un homme de 58 ans, sans antécédents particuliers, a été victime d’un accident de la voie publique avec contusion appuyée de l’hypochondre gauche au mois de juillet 2003. A son admission aux urgences, quatre heures après le traumatisme, le malade était conscient et présentait des douleurs d’intensité moyenne au niveau du flanc gauche. La tension artérielle était à 90/50 mmHg et le pouls était à 110 pulsations par minute.
Le cliché de l’abdomen sans préparation a mis en évidence une opacité de tonalité hydrique de l’hypochondre gauche, abaissant l’angle colique gauche et réalisant une empreinte extrinsèque sur la clarté gastrique.
Figure 1 : Abdomen sans préparation (ASP) : Opacité de tonalité hydrique de l’hypochondre gauche.
L’échographie, faite en urgence, a découvert une grosse masse sous phrénique gauche hyper échogène et hétérogène, associée à un hémoprotéine.
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Figure 2 : Echographie abdominale, coupe axiale : Masse tissulaire ovalaire épigastrique à contenu hétérogène.
Le complément tomodensitométrique a objectivé une masse tissulaire, de 140 mm de grand diamètre, en regard du fundus. Elle prenait le contraste de façon modérée et hétérogène réalisant un aspect pseudo kystique. Cette masse était associée à un épanchement liquidien périhépatique, dans l’espace hépatorénal, les gouttières pariéto-coliques et dans le cul-de-sac de Douglas. Compte tenu des aspects en imagerie, la possibilité d’une rupture d’une grosse rate pathologique ou d’une tumeur gastrique exoluminale rompues dans la cavité péritonéale, ont été fortement évoquées.
Figure 3 : Scanner abdominal sans et après injection de produit de contraste iodé : Masse tissulaire, localisée au fundus et développement exo gastrique, avec rehaussement
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L’intervention chirurgicale menée par une incision médiane a mis en évidence un important hémopéritoine en rapport avec un processus tumoral éclaté ayant fait son hémostase spontanée. La tumeur était pédiculée sur un vaisseau court et adhérait intimement au fundus. La rate était de structure et de morphologie normale et il y avait deux autres petites rates surnuméraires. Les aires ganglionnaires étaient libres. Une gastrectomie partielle atypique en quartier d’orange emportant la tumeur et passant loin en zone saine, a été pratiquée (figure 4). Les suites opératoires étaient simples.
Figure 4 : Image d’une TSG sur la pièce opératoire d’une gastrectomie partielle
L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire a montré une masse présentant des remaniements nécrotico hémorragiques en son sein. L’examen microscopique a mis en évidence une prolifération tumorale d’aspect fusiforme et épithélioïde. La zone fusiforme contenait des cellules qui évoquaient tantôt une différenciation musculaire lisse tantôt une différenciation nerveuse. L’index mitotique était de 15 mitoses par 50 champs. Les limites de la section gastrique étaient saines. A l’étude immuno-histochimique, les cellules expriment le CD34 et le CD117 par contre elles n’expriment pas les antigènes du muscle lisse et schwanniens. L’aspect était en faveur d’une tumeur stromale gastrique à haut risque : taille >10cm et >10mitoses/50champs = TSG à risque élevé de malignité selon la classification pronostique, Stade : T2b-N0-M0 selon la classification TNM, Grade G3-4.
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Figure 5 : Image histologique fort grossissement montrant la prolifération de cellules fusiformes ( Coloration HE)
Figure 6 : Etude immunohistochimique montrant la positivité des cellules fusiformes à l’Ac C-Kit (marquage cytoplasmique)
Un scanner abdomino pelvien a été fait en bilan d’extension mais n’a révélé aucune localisation intestinale ou métastatique.
Le patient a été mis sous Imatinib (Glivec®) à la dose de 400mg/j, quatre mois après l’intervention. Ce retard était dû à des difficultés économiques et techniques pour l’approvisionnement en médicament. Il a manifesté cependant des signes d’intolérance quelques jours après le début du traitement à type de céphalées, vertiges, nausées et bouffissure du visage, qui ont disparu quelques semaines après.
Le malade est toujours sous Glivec® depuis 20 mois sans signes de récidive locale ni générale à l’évaluation scanographique, et avec une bonne tolérance clinique et biologique. Il est suivi en consultation à l’hôpital militaire d’instruction Med V. Ce résultat nous donne entière satisfaction.
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Observation n°2 :
Un homme de 60 ans, sans antécédents particuliers, hospitalisé en septembre 2001 pour une hémorragie digestive haute de moyenne abondance extériorisée sous forme de méléna, ayant duré une quinzaine de jours.
L’examen à l’admission trouve un patient en bon état général, avec une pâleur cutanéo-muqueuse. L’examen abdominal trouve un abdomen souple, sans masse palpable. Le toucher rectal ne ramène pas de sang. Le foie et la rate sont de tailles normales. Les aires ganglionnaires sont libres. Le reste de l’examen somatique est sans particularité.
Le bilan biologique trouve : une anémie normochrome normocytaire à 7 g/dl d’hémoglobine, et un syndrome inflammatoire avec une VS à 100 mm à la première heure, et un fibrinogène à 6g/dl.
La fibroscopie oesogastroduodénale FOGD a mis en évidence une tumeur bourgeonnante de la grosse tubérosité gastrique, avec des stigmates de saignement. Aucune biopsie n’a été faite.
L’échographie a découvert une masse gastrique tissulaire hypo échogène hétérogène, mesurant 6cm de grand axe ; avec la présence d’une lésion d’allure métastatique au niveau du segment IV du foie, de 55/60 mm de diamètre : Stade T2 N0 M1 de la classification TNM, Grade G3-4.
En octobre 2001, une gastrectomie totale avec hépatectomie gauche a été réalisée (Figure 5). La résection était de type R2 (résection avec résidu macroscopique au niveau du foie). Les suites opératoires sont simples.
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L’examen anatomopathologique décrivait une lésion tumorale mesurant 6cm de grand axe, prenant naissance de la paroi gastrique. A la coupe, la tumeur était d’aspect blanchâtre, de consistance ferme, avec des remaniements hémorragiques.
L’étude microscopique a montré que la muqueuse gastrique était le siége d’une prolifération tumorale d’allure conjonctive, faite d’éléments cellulaires fusiformes agencés en faisceaux irréguliers entrecroisés et pelotonnés ; avec absence de cellules épithélioïdes. Les mitoses étaient estimées à <5 mitoses/50 champs au fort grossissement : Tumeur à potentiel de malignité intermédiaire selon la classification pronostique.
Figure 8 : Image histologique au fort grossissement montrant la prolifération de cellules fusiformes parfois ovoides (Coloration HE)
L’étude immuno-histochimique de la tumeur a montré un marquage diffus et massif pour le C-Kit (CD117) et le CD34; avec expression de la vimentine et du PS100. Par contre elle était Desmine (-) et actine musculaire lisse (-).
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Figure 9 : Etude immuno histochimique montrant la positivité des cellules tumorales à l’Ac C-Kit (marquage cytoplasmique intense)
Les lésions hépatiques représentaient des métastases de la tumeur stromale gastrique. Par ailleurs, aucun envahissement ganglionnaire n’a été noté. Les tranches de section chirurgicales longitudinales étaient saines.
En Janvier 2002 le patient a été mis sous 400mg/j d’Imatinib (Glivec®), mais quelques effets secondaires ont été notés à type de : diarrhée aigue faite de >7 selles/j responsable d’une perte de poids de 10kg en un mois. La dose a été réduite à 300 mg/j avec une meilleure tolérance.
L’évolution clinique était bonne, avec une diminution de la taille de la lésion hépatique à 3 mois de traitement. Le patient poursuit le traitement par le Glivec® à 300mg/j, avec évaluation scanographique tous les 6 mois.
Une TDM faite en Avril 2004 (après 2 ans de traitement), montrait une progression de la maladie en comparaison avec les examens précédents, avec apparition de nouvelles lésions hépatiques secondaires. La dose d’Imatinib est augmentée à 400mg/j, mais le patient continue à progresser sous traitement. Sur une deuxième TDM faite en Mai 2005, l’aggravation radiologique devenait évidente.
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Observation n°3:
Un patient âgé de 62 ans, suivi pour une HTA depuis 15 ans et stabilisé sous traitement, est admis au service au mois de juillet 2001 pour une hémorragie digestive de moyenne abondance faite essentiellement de mélénas apparues depuis: 1mois.
L’examen général a trouvé une pâleur cutanéo-muqueuse. L’examen abdominal n’a trouvé ni une masse palpable, ni une hépatosplénomégalie.
Son examen biologique a mis en évidence une anémie normochrome normocytaire.
L’examen endoscopique (FOGD) a montré la présence d’une formation polypoide sous cardiale ombiliquée intra murale, prenant naissance au niveau de la couche musculaire de la paroi gastrique, avec une surface muqueuse saine. Aucune biopsie n’a été faite.
Une TDM abdominale a été réalisée montrant un processus tumoral gastrique d’un diamètre de 13x10 cm, sans extension macroscopique visible. Le mois suivant, le patient subi une intervention chirurgicale. L’examen extemporané ayant révélé un processus malin, une gastrectomie totale a été réalisée, avec une résection de type R0. Les suites opératoires étaient simples.
L’étude anatomopathologique a retrouvé à l’examen macroscopique :une masse de 12x10x6cm de diamètre,d’un aspect charnu blanchâtre à la coupe, associé à des remaniements hémorragiques. L’étude microscopique montrait une prolifération tumorale d’allure conjonctive 100% fuso-cellulaire, faite de faisceaux denses enchevêtrés et entrecroisés de cellules fusiformes, à noyaux modérément irréguliers allongés, parfois à extrémités arrondies. Les mitoses étaient estimées à 1-2 mitoses/ CFG. On notait par ailleurs l’absence de foyers de nécrose tumorale et la présence de quelques fentes vasculaires éctasiques.
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Figure 10 : Image histologique au fort grossissement montrant la prolifération de cellules fusiformes (Coloration HE)
Figure 11 : Etude immunohistochimique montrant la positivité des cellules fusiformes à l’Ac C-Kit (marquage cytoplasmique intense)
L’étude immuno-histochimique a montré un C-Kit (+) avec une forte expression, et un CD34 (+) mais de manière focale.
Cette tumeur à cellules fusiformes, dont l’aspect morphologique et immuno-histochimique cadrait donc avec une tumeur stromale gastrique à fort potentiel d’agressivité.
Par ailleurs, le bilan d’extension n’a retrouvé aucune métastase, et aucun ganglion n’a été envahi : tumeur T2b N0 M0 selon la classification TNM, Grade G3-4.
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Le patient est suivi avec échographie abdominale tous les 6 mois.
Dix neuf (19) mois après son traitement chirurgical, Le patient a constaté la réapparition de ses mélénas, responsable d’une anémie à 10g/dl d’hémoglobine. L’échographie de contrôle faite en juin 2003 a trouvé une masse para aortique gauche de 5 cm de diamètre. La TDM thoracique a confirmé la présence d’un nodule para aortique gauche de 45x42 mm de diamètre, au contact du bord gauche de l’œsophage, adhérent au segment III du foie ; avec présence d’une masse intrapéritonéale au niveau de l’hypochondre gauche HCG, de 58x68 mm de diamètre.
Le diagnostic de récidive tumorale intrapéritonéale retenu, le patient a été mis sous 400mg d’Imatinib (Glivec®) au mois de juillet 2003, avec comme seul effet secondaire une diarrhée.
Trois mois après le début du traitement, le scanner a montré une régression des lésions devenues nécrotiques. En Février 2004, soit 6mois après le début du traitement, la lésion para oesophagiennes a diminué de volume et ne mesurait que 21x25 mm de diamètre, avec disparition macroscopique de la masse intrapéritonéale.
Le traitement a été arrêté en Mai 2004 ; une TDM de contrôle faite 3 mois après l’arrêt confirmait la régression totale des lésions, et depuis le patient est perdu de vue.
Figure 12 : Pièce opératoire d’une gastrectomie totale montrant l’estomac avec sa tumeur stromale.
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Observation n°4 :
Patiente de 65 ans, ayant eu une néphrectomie en 1977 et une hystérectomie en 1982 est hospitalisée en Avril 2006 pour une masse abdominale épigastrique avec douleurs abdominales.
L’examen abdominal a trouvé une masse indolore de l’hypochondre droit. Son bilan biologique n’a objectivé aucune anomalie.
L’endoscopie FOGD et la TDM abdominale ont mis en évidence une énorme masse tissulaire hétérogène aux dépends de la paroi gastrique postérieure, faisant saillie en intra gastrique, de 20 x 15 cm de diamètre, refoulant la rate et le rein gauche vers le bas et l’aorte et la veine cave en dedans. Le foie était normal, les poumons normaux et il n’y avait pas d’adénopathie. La tumeur était donc T2b N0 M0, Grade G3-4.
La patiente subi une intervention chirurgicale exploratrice en juillet 2006, qui a trouvé une énorme tumeur solide polylobée, s’étendant du diaphragme au rein gauche, faisant corps avec la face postérieure de l’estomac, fixée à la région coeliaque et à l’aorte. La tumeur étant inextirpable, une biopsie per opératoire a alors été faite. Les suites opératoires étaient simples.
L’examen anatomopathologique a montré un aspect histologique fait de cellules fusiformes, exprimant à l’immuno-histochimie le CD117, le CD34, l’actine musculaire lisse, la vimentine, et la PS100. L’immuno marquage était négatif à la Desmine. Le diagnostic de tumeur stromale gastrique C-Kit positif a été retenu.
Figure 13 : Image histologique montrant la prolifération de cellules fusiformes avec présence de quelques formations glandulaires (Faible grossissement)
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Figure 14 : Image histologique montrant la prolifération de cellules fusiformes au fort grossissement (Coloration HE)
Figure 15 : Etude immuno histochimique montrant une positivité marquée à l’Ac C-kit
Elle a été mise sous 400mg/j d’Imatinib (Glivec®) en Décembre 2006 avec une bonne tolérance, et sans effets secondaires notables. La TDM de contrôle faite après un mois de traitement a montré que les lésions ont toutes régressé en taille et sont devenues hypodenses. L’examen réalisé après 6 mois, en Mai 2007 a montré que les lésions sont devenues stables en comparaison à l’examen antérieur. Une poursuite du Glivec® à la dose de 400mg/j est alors décidée, mais la patiente a été perdue de vue.
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Figure 16 : scanner abdominal montrant une masse abdominale aux dépends de la paroi gastrique
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Observation n°5 :
Un patient âgé de 60 ans, sans antécédents particuliers, est admis au service pour des douleurs abdominales atypiques accompagnées de mélénas de faible abondance en Mai 2005.
L’examen général a trouvé une pâleur cutanéo muqueuse, avec à l’examen abdominal un abdomen souple sans masse palpable. Le toucher rectal était normal et le doigtier revenait souillé de sang. Les aires ganglionnaires étaient libres.
L’hémogramme a trouvé une anémie normochrome normocytaire à 9g/dl d’hémoglobine.
L’endoscopie gastrique a mis en évidence une tuméfaction ombiliquée située au niveau de l’antre. Des biopsies ont été faites mais étaient non concluantes.
L’échographie abdominale était sans particularités.
Le scanner abdominal a objectivé une masse tissulaire au niveau de la région pré bulbaire de l’estomac isolée, mesurée à 3,7 cm de diamètre, de densité homogène et de contours réguliers, tumeur T1b N0 M0 selon la classification TNM, Grade G1-2.
Le patient a été opéré le 16 juin 2005. L’exploration a trouvé une petite tumeur pré pylorique postérieure sans métastases hépatiques ni carcinose péritonéale ni adénopathies. Une gastrectomie des 4/5 avec une résection R0 a été réalisée. Les suites opératoires étaient simples.
L’examen macroscopique de la pièce de résection a montré une tumeur bombante sous muqueuse mesurant 4,5 x 2 cm de diamètre, avec des limites de résection saines. L’examen histologique était en faveur d’une TSG, montrant une prépondérance de cellules fusiformes (70%), et un pourcentage inférieur de cellules épithéliales (30%). Le nombre de mitoses étant < 5 mitoses/ 50 CFG, le potentiel de malignité de la tumeur est jugé faible. L’immuno-histochimie a montré une positivité pour le CD117, le CD34, la PS100, l’actine musculaire lisse et la vimentine.
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Figure 17 : Image histologique montrant la prolifération des cellules fusiformes (Coloration HE)
Figure 18 : Etude immunohistochimique montrant la positivité des cellules fusiformes à l’Ac C-Kit (marquage cytoplasmique )
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Un bilan d’extension fait d’un scanner abdominal n’a trouvé aucune métastase locale ou locorégionale.
Le patient n’a pas reçu de traitement médical, mais l’évolution clinique était bonne sans récidives à un an ; après le patient a été perdu de vue.
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Observation n°1 Observation n°2 Observation n°3 Observation n°4 Observation n°5
Age 58 ans 60 ans 62 ans 65 ans 60 ans
Sexe masculin masculin masculin Feminin masculin
Signes cliniques -Accident de la voie publique -Douleur du flanc gauche -Hémopéritoine -Méléna de moyenne abondance (15 jours). -Pâleur cutanéo-muqueuse -Méléna de moyenne abondance (1mois). -Pâleur cutanéo-muqueuse
-Masse abdominale épigastrique. -Douleurs abdominales.
-Méléna de faible abondance
-Douleurs abdominales. -Pâleur cutanéo- muqueuse Para clinique ASP FOGD ECHO TDM
-Opacité de tonalité hydrique de l’HCG abaissant l’angle colique gauche réalisant une empreinte extrinsèque sur la clarté gastrique.
-Grosse masse sous-phrénique gauche hyper échogène et hétérogène
-Hémopéritoine
-Masse tissulaire de 140 mm prenant le contraste de façon hétérogène d’aspect pseudo kystique
-Epanchement liquidien : Péri hépatique+Espace
hépatorénal+Gouttières pariéto-coliques et CDS Douglas.
-Tumeur bourgeonnante de la grosse tubérosité gastrique.
-Masse gastrique tissulaire hypo échogène hétérogène, mesurant 6cm de grand axe -Lésion d’allure métastatique au niveau du segment IV du foie, de 55/60 mm.
-Masse hypo échogène hétérogène de 60mm.
-Masse hépatique au niveau du lobe gauche du foie (segment IV) de 55x60 mm.
-Formation polypoide sous cardiale ombiliquée intra murale d’un diamètre de 13x10 cm, prenant naissance au niveau de la couche musculaire de la paroi gastrique.
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-Processus tumoral gastrique d’un diamètre de 13x10 cm, sans extension macroscopique visible.
-Masse abdominale aux dépends de la paroi gastrique
postérieure, faisant saillie en intra gastrique.
- Masse tumorale aux dépends de la paroi gastrique postérieure, faisant saillie en intra gastrique, de 20 x 15 cm, refoulant la rate et le rein gauche vers le bas et l’aorte et la veine cave en dedans.
-Masse tissulaire hétérogène aux dépends de la paroi gastrique postérieure, faisant saillie en intra gastrique, de 20 x 15 cm de diamètre, refoulant la rate et le rein gauche vers le bas et l’aorte et la veine cave en dedans.
-Une tuméfaction
ombiliquée située au niveau de l’antre.
-Sans particularités
-Masse tissulaire au niveau de la région pré bulbaire de l’estomac isolée, mesurée à 3,7 cm de diamètre, de densité homogène et de contours réguliers.
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Siège Fundus Grosse tubérosité Cardia Paroi postérieure Antre
Biopsie -Aucune biopsie n’a été faite. -Aucune biopsie n’a été faite. -Aucune biopsie n’a été faite. -Biopsie peropératoire faite. -Biopsies non concluantes.
Classification TNM T2b-N0-M0 G3-4 T2b N0 M1 G3-4 T2b N0 M0 G3-4 T2b N0 M0 G3-4 T1b N0 M0 G1-2
Bilan d’extension -Scanner abdomino pelvien : aucune localisation intestinale ou métastatique, et aucun ganglion envahi.
-TDM abdominale : lésion d’allure métastatique au niveau du segment IV du foie, de 55/60 mm de diamètre. -Aires ganglionnaires libres.
-TDM abdominale : aucune métastase.
-Aires ganglionnaires libres.
-Scanner abdominal : aucune métastase locale ou locorégionale.
-Aires ganglionnaires libres. Chirurgie -Gastrectomie partielle atypique
en quartier d’orange emportant la tumeur et passant loin en zone saine.
-Suites opératoires simples.
-Gastrectomie totale avec hépatectomie gauche (résection R2) -Suites opératoires simples
-Gastrectomie totale (résection R0)
- Suites opératoires simples.
-Intervention chirurgicale exploratrice : énorme tumeur solide polylobée inextirpable. -Suites opératoires étaient simples.
-Gastrectomie 4/5 (résection R0).
-Suites opératoires simples.
Anatomie pathologique -Remaniements nécrotico hémorragiques. -Limites de section gastrique saines.
- Prolifération tumorale d’aspect fusiforme et épithélioïde -Index mitotique : < 15/50champs. -IH : CD117 et CD34 (+) AML (-). -Aspect blanchâtre, consistance ferme et remaniements hémorragiques. -Tranches de section chirurgicales saines. -100% de cellules fusiformes. -Index mitotique : < 5/50champs CFG. -IH : CD117, CD34 (+), vimentine et PS100 (+). Desmine et AML (-).
- Aspect charnu blanchâtre à la coupe, avec des remaniements hémorragiques.
-100% de cellules fusiformes. -Index mitotique : 1-2 mitoses/ CFG
-IH : C-Kit (+) avec une forte expression, et un CD34 (+) de manière focale.
- Aspect histologique fait de cellules fusiformes
-IH : CD117 (+), CD34 (+), AML (+), vimentine (+), PS100 (+) et Desmine (-).
-Tumeur sous muqueuse mesurant 4,5 x 2 cm de diamètre.
-Limites de résection saines. -Examen histologique : prépondérance de cellules fusiformes (70%), et un pourcentage inférieur de cellules épithéliales (30%). -Le nombre de mitoses étant < 5 mitoses/ 50 CFG. -IH : CD117 (+), CD34 (+), PS100 (+), AML (+) et vimentine (+). Evaluation pronostique
-Tumeur stromale à haut risque de malignité.
-Tumeur à potentiel de malignité intermédiaire
-Tumeur stromale à fort potentiel d’agressivité.
-Tumeur stromale à haut risque de malignité -Tumeur à potentiel de malignité faible. Contrôle scanographique post thérapeutique
-RAS -RAS -Nodule para aortique, para
oesophagien gauche (45x42 mm), adhérent au segment III du foie + masse
intrapéritonéale au niveau de l’HCG (58x68 mm).
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Imatinib : Glivec® - 400mg/j quatre mois après l’intervention.
- 400mg/j quatre mois après l’intervention.
- 400mg deux ans après l’intervention suite à une rechute tumorale.
- 400mg/j (pas de traitement chirurgical)
- Le patient n’a pas reçu de traitement médical
Réponse au Glivec®
-Signes d’intolérance au début du traitement : céphalées, vertiges, nausées et bouffissure du visage, disparus quelques semaines après.
-Effets secondaires : diarrhée aigue (>7 selles/j) responsable d’une perte de poids de 10kg/1mois. La dose a été réduite à 300 mg/j avec une meilleure tolérance. -Après 3 mois : bonne évolution clinique, + régression de la lésion hépatique (segment IV). -Après 2ans : aggravation radiologique évidente. + apparition de nouvelles lésions hépatiques secondaires. Augmentation de la dose à 400mg/j, mais le patient continue à progresser sous traitement.
-Un seul effet secondaire : une diarrhée.
-Après 3 mois : régression des lésions devenues nécrotiques. -Après 6mois : la lésion para oesophagiennes a diminué de volume (21x25 mm), avec disparition macroscopique de la masse intrapéritonéale.
-Bonne tolérance sans effets secondaires notables
-Après 1 mois : les lésions ont toutes régressé en taille et sont devenues hypodenses. -Après 6 mois : les lésions sont devenues stables en comparaison à l’examen antérieur.
Evolution et suivi -Le malade est toujours sous Glivec® depuis 20 mois sans signes de récidives locales ou générales avec une bonne tolérance clinique et biologique. Il est suivi en consultation à l’hôpital militaire d’instruction Med V.
-Résultat satisfaisant
-Décès du patient un an après dans un tableau de cachexie.
-Arrêt du Glivec* après 9 mois de traitement.
-Une TDM de contrôle faite 3 mois après l’arrêt confirmait la régression totale des lésions. -Depuis le patient est perdu de vue.
-Une poursuite du Glivec® à la dose de 400mg/j est décidée, mais la patiente a été perdue de vue.
-L’évolution clinique était bonne sans récidives à un an, après le patient a été perdu de vue.
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1)
HISTORIQUE
En 1941, Golden et Stout ont découvert que certaines tumeurs musculaires lisses de l’estomac étaient histologiquement différentes de celles du reste de l’organisme et que leur pronostic était également différent. Martin et Coll. ont nommé ce type de tumeurs en 1960, les tumeurs myoïdes intra murales de l’estomac.
En 1962, Stout a désigné ces tumeurs gastriques de pronostic incertain (les tumeurs musculaires lisses bizarres) en utilisant le terme de Léiomyoblastome.
Quinze ans après, en 1977, Henry Appelman a cité pour la première fois le terme de « tumeurs stromales », en parlant d’une possible origine cellulaire stromale multipotente capable de différenciation musculaire lisse pour donner les léiomyomes de l’estomac. Ce terme a été repris par Mazur et Clark, en 1983, pour désigner les tumeurs gastriques, antérieurement classées sur leur aspect morphologique comme des Léiomyomes ou Léiomyosarcomes. Ils ont ainsi défini les TSG comme étant des tumeurs non épithéliales, qui ne présentent ni les caractéristiques immuno-histochimiques ni ultra structurales des cellules musculaires lisses et des cellule schwanniennes (3).
En 1984, Herrera et Coll. ont décrit une variété de tumeurs stromales d’évolution bénigne ou maligne présumée, issue du système nerveux autonome de l’estomac sous l’appellation de « plexomes ou Plexosarcomes ». Mais Walker et Dvorak ont remplacé le terme de plexome, en 1986, par celui plus approprié de « tumeurs du système nerveux autonome de l’estomac » (GANT’s), et ils ont insisté sur l’apport important de l’ultra structure. Ces tumeurs semblent se comporter de la même manière que les tumeurs stromales gastriques (4).
Ainsi, la classification des tumeurs conjonctives reposait auparavant sur leur histogénèse présumée, c’est-à-dire sur le concept que chaque constituant du tube digestif pouvait donner naissance à des tumeurs dont l’aspect histologique était proche du tissu d’origine. On distinguait ainsi les Léiomyomes dérivés à priori du tissu musculaire lisse, les schwannomes et les Neurofibromes dérivés du tissu nerveux, les Lipomes dérivés du tissu adipeux …
En fait, la majorité des tumeurs étaient peu différenciées et il était délicat de les rattacher à une origine précise.
31
Les progrès en techniques histologiques et immunologiques ont clarifiés la dérivation des tumeurs stromales gastriques (TSG). L’identification de « la
cellule interstitielle de CAJAL », comme étant la cellule d’origine des tumeurs
musculaires lisses, mène au changement dans la nomenclature de ces tumeurs (5).
En effet, Kindblom et Remotti ont parlé pour la première fois des
« tumeurs des cellules interstitielles pacemaker de l’estomac » (GIPACT’s)
en 1998. La cellule interstitielle de CAJAL est la cellule pacemaker du tractus gastro-intestinal. Elle est retrouvée dans le plexus myentérique, sous muqueux et au niveau musculaire (6).
Dans la même année, Hirota et al. ont mis en évidence des mutations activatrices du proto-oncogène C-Kit, qui code pour le récepteur membranaire Tyrosine Kinase Kit, ce qui a permis de donner à ces tumeurs une définition moléculaire, avec comme traduction phénotypique, habituelle et caractéristique,
une positivité de l’immuno marquage de Kit (CD117). Les analyses
immuno-histochimiques des tumeurs stromales gastriques ont ainsi confirmé leur dérivation à partir des cellules interstitielles de CAJAL, en démontrant l’expression des marqueurs cellulaires comme le CD117 : marqueur du produit du gêne C-Kit, et CD 34 : antigène cellulaire (7).
Le travail de Hirota et al. a été fondamental, non seulement sur le plan de la classification et du diagnostic, mais aussi sur celui de la prise en charge de ces tumeurs, en donnant un rationnel au traitement par les inhibiteurs antityrosine
kinase anti-Kit, et en particulier au premier d’entre eux, l’Imatinib mesylate
(Glivec®).
Cette définition doit être maintenant complétée pour inclure les tumeurs stromales, présentant les caractères morphologiques et immunohistochimiques des TSG, sans mutation du C-Kit, mais qui présentent une mutation du PDGFα (8).
Depuis 1999, les sarcomes viscéraux d’origine gastrique ont été divisés en deux groupes : Les authentiques léiomyosarcomes (n’exprimant pas Kit), et les tumeurs stromales gastriques ou TSG (exprimant kit) (9).
Ce n’est qu’en 2003 que la terminologie classique de «Tumeur stromale gastrique » ou « TSG » est conservée (10).
32
En effet, le terme de stroma, défini comme étant le tissu conjonctif de soutien et de nutrition des structures épithéliales tumorales, parait impropre pour désigner une prolifération tumorale conjonctive. Cependant, cette nomenclature résout bien des problèmes, vu que l’histogénèse et la différenciation de ces tumeurs demeurent incertaines.
Par la suite, on pensait pouvoir préciser l’origine de ces tumeurs grâce à l’immuno-histochimie (expression de l’actine en cas d’origine musculaire lisse, expression de la protéine S100 en cas d’origine schwannienne…). En fait certaines de ces tumeurs n’exprimaient aucun de ces marqueurs. D’autres avaient un marquage hétérogène ou un aspect histologique caractéristique d’un type de tumeurs mais n’exprimaient aucun des marqueurs de la lignée présumée.
2)
DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
Sur le plan épidémiologique, ces tumeurs TSG, qui étaient sous diagnostiquées, sont maintenant reconnues comme étant les sarcomes les plus fréquents de l’estomac. Elles ne constituent toutefois que 0,2% des tumeurs malignes gastriques, pour une incidence estimée à 12-15/1.000.000 par an, et une prévalence huit à neuf fois supérieure. (11)
Mais, bien que rares, elles ont tiré un grand intérêt, dû à leur comportement biologique imprévisible.
L’âge moyen au diagnostic est situé entre 55 et 60 ans, mais les TSG peuvent être rencontrées à tout âge, y compris chez l’enfant (7, 9,12).
Au Maroc, les études de Ajana FZ., Benazzouz M. et Elkihal L., faites au CHU Ibn Sina en 2005 autour de 5 cas, ont trouvé qu’il pouvait varier de 24 à 50 ans ou plus (13).
Actuellement, une étude marocaine à l’échelon national et en cours, sous l’égide de l’UFR de chirurgie du CHU Ibn Sina. Ses résultats seront « spécifiques » à notre population.
En général, Les patients ayant une tumeur stromale gastrique typique représentent entre 50 et 70 ans d’âge. Dans nos observations, L’âge de survenue varie entre 58 et 65 ans.
33
Figure 1 : Courbes représentant la répartition des TSG selon l’âge, basée sur les résultats des différentes études (11, 13)
Dans la littérature, le sexe ratio est proche de 1(14). D’après l’étude marocaine précitée, une nette prépondérance masculine est notée, avec un sexe ratio de 1,5 à 2 (13). Les observations rapportées concernent 4 hommes et 1 femme. Par ailleurs, aucune prédominance raciale n’est notée.
Ces tumeurs surviennent de manière sporadique, mais quelques cas familiaux ont été rapportés. Ces tumeurs peuvent aussi se rencontrer dans le contexte d’une maladie de Recklinghausen, ou d’une triade de Carney (TSG + paragangliome extra surrénalien + chondrome pulmonaire). Ces contextes peuvent être associés à des caractéristiques anatomocliniques tumorales particulières. Par exemple, les formes familiales sont multifocales et présentent des mutations de l’exon 13 (1). Pour nos cas rapportés, aucune de ces associations n’a été observée, et aucun antécédent familial n’a été noté.
Les tumeurs stromales sont retrouvées dans tout le tractus gastro-intestinal (GIST), cependant l’estomac est le site le plus fréquent. Leur fréquence diminue de l’estomac vers le rectum, et les localisations oesophagiennes et pancréatiques sont exceptionnelles (15), avec 25% d’incidence au niveau de l’intestin grêle, 11% au niveau du côlon-rectum, 5% au niveau de l’œsophage et <5% au niveau du mésentère et l’espace rétro péritonéal (8,16).
Fréquence des TSG selon l'âge
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70
Tranche d'âge (ans)
Fré qu e nc e ( % ) Bibliographie Etude CHU Ibn Sina Observations
34
Figure 2 : Graphique représentant la fréquence des GIST selon leur localisation (5, 9, 11)
Dans une étude américaine récente, concernant 1004 tumeurs stromales gastro-intestinales, les tumeurs gastriques dépassaient les 52%(en moyenne 50 à 60%) (17).
Au Maroc, l’étude de Ajana FZ. sur l’expérience du CHU Ibn Sina en matière de GIST (13), a montré que les localisations oesophagienne, colique et mésentérique sont originales par la rareté de leur siège, alors que les localisations gastrique et grêlique sont en revanche habituelles, avec 70% de localisations gastriques, et 30% de localisations intestinales. Les mêmes données ont été relevées au niveau de l’HMV.
LOCALISATION DES TUMEURS INITIALES POURCENTAGE
Estomac 60 à 70 %
Intestin grêle 20 à 30 %
Gros intestin 10 %
Région rectale et péri-anale Moins de 5 %
Tumeurs multifocales Moins de 5 %
Oesophage, mésentère, appendice Moins de 1 % Tableau 1: Fréquence des GIST selon leur localisation au CHU Ibn Sina (13)
Répartition des GIST selon la localisation
55% 25% 11% 5% 4% Estomac Intestin grêle 25% Côlon-rectum 11% Œsophage 5% mésentère-éspace rétropéritonéal <5%
35
Figure 3 : Graphique montrant la fréquence des GIST selon leur localisation, basé sur l’étude du CHU Ibn Sina (13)
L’étude américaine précitée a trouvé que les tumeurs stromales de l’estomac étaient localisées au niveau du fundus ou du corps dans 80% des cas (17).
Une deuxième étude faite au CHU Ibn Sina par Sabbah F., concernant 14 cas de TSG (I), a prouvé la fréquence 2 fois supérieure des TSG au niveau du fundus, par rapport aux autres localisations gastriques. (Figure 4)
Toujours au Maroc, d’après l’étude menée par A.Benkabbou et R. Mohsine à la clinique chirurgicale A du CHU Ibn Sina, autour de 17 cas de TSG (18), 50% se situaient au niveau du fundus et de la grande courbure.
Pour nos cas rapportés, la tumeur se situait, de manière égale, au niveau du Fundus (observation n°1), de la grosse tubérosité (observation n°2), du cardia (observation n°3), de la paroi postérieure (observation n°4), et de l’antre (observation n°5).(Figure 5)
Répartition des GIST selon la localisation au CHU Ibn Sina
9% 3% 2% 1% 19% 66% Estomac Intestin grêle 25% Côlon-rectum 11%
Région réctale et périanale Tumeurs multifocales
36
Figure 4 : Graphique montrant la fréquence des TSG selon leur localisaion gastrique dans l’étude de Sabbah F (I)
Figure 5 : Graphique montrant la fréquence des TSG selon leur localisation gastrique dans notre série : 0% 10% 20% 30% 40% 50% Fréquence (%) Fundus Antre Paroi antérieure Paroi postérieure Grande courbure Petite courbure Lo c a li s a ti on ga s tr iqu e
Répartition des TSG selon leur localisation gastrique
0% 5% 10% 15% 20% Fréquence (%) Fundus Paroi antérieure Grande courbure Lo c a li s a ti on ga s tr iqu e
Répartition des TSG selon leur localisation gastrique dans notre série
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3)
ANATOMIE PATHOLOGIQUE
Sur le plan anatomopathologique :
- Macroscopie :
Les tumeurs stromales gastriques typiques (TSG) constituent des lésions nodulaires développées dans l’épaisseur de la paroi gastrique, à partir de la couche musculaire, s’étendant du côté séreux lorsqu’elles sont volumineuses. Leur taille varie de quelques millimètres à 40 centimètres (19).
Dans la série de Ajana FZ. comportant 5 cas, la taille tumorale variait de 5 cm à 20 cm de grand diamètre (13). Alors que dans l’étude de Sabbah F. faite sur 14 cas (I), la plupart des tumeurs stromales gastriques étaient supérieures à 10 cm avec une taille tumorale moyenne de 18,5 cm (7 à 30 cm de diamètre). Concernant l’étude de A. Benkabbou (18), pour les 17 cas étudiés la taille tumorale variait de 3cm à 30 cm, avec une médiane de 16,5 cm de diamètre. Pour nos cas rapportés, la taille des TSG varie de 3,7 à 20 cm de diamètre. A la coupe, les tumeurs sont bien limitées, de consistance ferme, rondes ou lobulées, de couleur blanchâtre, gris foncé ou brun foncé. Elles sont habituellement non encapsulées, mais peuvent être entourées d’une pseudo capsule. Les lésions, de petite taille, sont souvent homogènes, alors que les lésions les plus volumineuses présentent des remaniements nécrotiques ou hémorragiques, voire pseudo kystiques.
38
Figure 6 : Aspect macroscopique typique d’une TSG à la coupe: lésion nodulaire, bien limitée, blanchâtre à la coupe, avec des remaniements hémorragiques et nécrotiques. Ces derniers sont
bien visibles sur la coupe montée correspondante (365) - Etude histologique :
L’aspect histologique varie avec le siège de la tumeur (9). Les tumeurs de siège oesophagien, colique et rectal sont habituellement de type fusiforme. Les tumeurs de l’intestin grêle contiennent parfois un matériel extracellulaire particulier, correspondant à des globules de collagène, décrites par Min. sous le nom de fibres skénoides (20).
Les tumeurs de siège gastrique ont un aspect histologique plus variable, souvent fusiforme (70%), parfois pseudo palissadique pouvant évoquer un schwannome, assez fréquemment épithélioïde (20%) (correspondant à l’ancien Léiomyoblastome ou tumeur myoïde), avec un nombre de tumeurs ayant des caractéristiques mixtes (10%) (14).
Dans une étude des tumeurs stromales gastro-intestinales (85%gastriques), l’incidence des cellules tumorales fusiformes était de 77%, épithélioïdes 8% et mixtes 15% (21).
Pour nos cas rapportés, l’examen anatomopathologique réalisé sur les pièces opératoires (4 cas) et sur un prélèvement biopsique (1 cas) a montré un aspect 100% fusiforme pour trois de nos patients, tandis que les deux autres présentaient une cellularité mixte, avec une nette prédominance de cellules fusiformes à prés de 70%.
39
Les cellules stromales sont caractérisées par un cytoplasme peu abondant, non éosinophile, et par un noyau régulier, à chromatine relativement dense. Le stroma est typiquement collagénique, grêle et peu abondant. Les vaisseaux intra-tumoraux sont nombreux.
L’architecture peut être fasciculée, storiforme ou palissadique.
Des variantes histologiques rares existent et sont parfois trompeuses (9, 22). La forme « pléiomorphe » est caractérisée par la présence de cellules tumorales de grande taille, à noyau très volumineux, de forme irrégulière et à chromatine nucléolée. Le stroma est abondant et souvent remanié. Un aspect pléiomorphe s’observe souvent de manière focale, à proximité d’une zone remaniée. La présence d’un tel aspect de façon diffuse est inhabituel et doit amener, avant de conclure au diagnostic de GIST pléomorphe, à éliminer formellement un autre sarcome.
La forme à stroma « myxoïde » est caractérisée par un stroma extrêmement abondant, d’aspect myxoïde, où sont dispersées des faisceaux de cellules d’aspect fusiforme.
La microscopie électronique, peu employée en routine, permet de classer les tumeurs stromales gastriques, selon leur degré de différenciation, en TSG différenciées d’allure myoïde, neurogène ou de type plexus ganglionnaire, tumeurs de différenciation incomplète ou TSG indifférenciées (9, 22, 23, 24).
- Immuno histochimie :
L’immuno histochimie a joué un rôle essentiel dans l’émergence et la
validation du concept de GIST. Elle conserve aujourd’hui une importante fonction diagnostique. Il existe des marqueurs caractéristiques des GIST : la protéine Kit CD117 et CD34, de nouveaux marqueurs potentiels des GIST, et d’autres marqueurs immuno histochimiques susceptibles de compléter la caractérisation phénotypique des GIST, dont certains datent de l’ère « pré-Kit », comme l’actine musculaire lisse, la desmine et la protéine S100. D’autres sont d’introduction plus récente, comme la h-caldesmone ou les marqueurs utiles pour l’évaluation du pronostic.
L’immuno marquage permet de différencier les TSG des léiomyosarcomes ou des schwannomes, même si une positivité peut être retrouvée pour l’actine musculaire lisse (30 à 40%) ou, plus rarement, pour la Desmine ou la protéine S100. Le CD34 est positif dans 60 à 70 % des cas, et surtout, il existe une positivité quasi constante, focale ou diffuse, au CD117.
40
% Hirota (4) Sarloma(26) Sircar (27) Handra(28) Fujimoto(29) Notre série
Vimentine 100 97 100 97 - 100 AML 16 38 - 18 - 40 Desmine 0 6 0 6 - 20 PS 100 0 8 0 0 - 80 CD 34 82 65 68 47 99 100 CD 117 94 85 88 79 99 100
*AML : actine muscle lisse
Tableau 2 : Principales études immuno-histochimiques des TSG (4, 25, 26, 27, 28)
0% 20% 40% 60% 80% 100% Vimentine AML Desmine PS 100 CD 34 CD 117
Expression des marqueurs dans les TSG: synthèse des études précédentes
Pourcentage
Figure 7:Graphique montrant l’expression des marqueurs dans les TSG (4,25,26,27,28)
Pour nos cas rapportés,le tableau suivant résume le résultat de l’analyse immuno histochimique :
Observation Vimentine AML Desmine PS100 CD34 CD117
N°1 + - - - + +
N°2 + - - + + +
N° 3 + - - + +/- +++
N°4 + + - + + +
N°5 + + + + + +
41 0% 20% 40% 60% 80% 100% Vimentine AML Desmine PS 100 CD 34 CD 117
Expression des marqueurs immunohistochimiques pour nos cas
Pourcentage
Figure 8 : Graphique montrant l’expression des marqueurs dans notre série
Kit et PDGFRA :
Les TSG sont caractérisées par la présence d’anomalies moléculaires dans deux gènes cibles : Kit et PDGFRA. Ces anomalies moléculaires jouent un rôle fondamental dans l’initiation tumorale et l’induction du processus de tumorigenèse (7).
La famille des récepteurs tyrosine kinase (RTK), dont les gènes Kit et PDGRFA font partie, est constituée en majeure partie de récepteurs de facteur de croissance dont beaucoup, tels RET, ALK, HER2 et EGFR, peuvent avoir
une activité oncogénique. Le caractère oncogénique de C-Kit muté a été
démontré dans certaines leucémies aiguës, les séminomes, les mastocytoses et les GIST.
Le gène le plus étudié, exprimé par ces TSG, est le C-Kit : CD117, codant pour un récepteur de la tyrosine kinase. Hirota et al. a montré en 1998, que l’hyper expression de la protéine Kit dans les tumeurs stromales gastriques était liée à la survenue d’une mutation activatrice, dite « gain de fonction », au niveau
du gène C-Kit dans environ 85 % des cas, et qu’il s’agissait d’un événement
précoce et probablement causal (29).
42
Une fois activée, la protéine Kit devient incontrôlable et autonome. Elle transmet à l'intérieur de la cellule cancéreuse toute une série d'informations qui permettront à cette dernière, devenue incapable de freiner sa division, non seulement de se multiplier et de grossir pour former la TSG, mais également de se propager dans l'organisme pour éventuellement former de nouvelles tumeurs : des métastases.
Au niveau du tube digestif, cette expression de C-Kit est par ailleurs une caractéristique des cellules de Cajal. Cette similitude a d’ailleurs conduit à l’hypothèse selon laquelle les GIST dériveraient des progéniteurs indifférenciés de ces cellules (30).
Application d’anti-corps sur des échantillons de tissus tumoraux (Analyse immuno-histochimique) :
Le premier problème pratique est le choix de l’anticorps. Plusieurs anticorps dirigés contre la protéine Kit sont en effet actuellement
commercialisés, mais les études comparatives permettant d’évaluer
objectivement leur sensibilité et leur spécificité sont rares (20). Les deux anticorps les plus fréquemment utilisés sont l’anticorps polyclonal A4502 (Dako, Glostrup, Danemark) et l’anticorps monoclonal SC168 ou C-19 (Santa Cruz, Santa Cruz, USA) (29).
Beaucoup de variations dans les spectres de marquage de ces différents anticorps ont été observées. Plus qu’à des différences réelles de spécificité ou de sensibilité des anticorps, ces différences sont, sans doute, largement secondaires à des différences dans les techniques d’immunodétection utilisées, incluant l’utilisation de dilutions différentes, et l’emploi ou non de techniques de restauration antigénique.
Le recours, ou non, à une technique de démasquage antigénique est le second problème technique majeur posé par l’immunodétection de Kit. Plusieurs auteurs ont fortement contesté cette pratique, comme susceptible d’être responsable de faux positifs si la dilution de l’anticorps primaire n’est pas adaptée.
Le consensus international (2002) n’a pas donné de recommandation précise sur ce point technique (22). Le consensus de l’ESMO a recommandé de ne pas utiliser de technique de restauration antigénique (31).
43
Le consensus francophone pour la prise en charge des GIST a adopté une position plus précise. Conformément aux données de la seule étude comparative actuellement disponible (20), il propose d’utiliser l’anticorps A4502 (Dako), soit à la dilution de 1/300 après restauration antigénique (en l’occurrence, en tampon citrate pH6), soit à la dilution de 1/50 sans restauration antigénique.
La standardisation de l’immunodétection de KIT reste toujours un point crucial et polémique (32, 33). Les variations inter-laboratoires dépendent autant des conditions préanalytiques (comme la fixation et la technique histologique) que de la technique immunohistochimique elle-même (incluant la technique éventuelle de restauration antigénique, le choix de l’anticorps et la technique de révélation).
Il faut insister sur le fait que les anticorps disponibles ne permettent pas de distinguer, sur coupe tissulaire, entre la forme quiescente et la forme active phosphorylée de la protéine. Seules des techniques plus sophistiquées d’immuno empreinte (Western blot) peuvent permettre de répondre à cette question, dans le cadre de protocoles expérimentaux (34).
Avant toute analyse de l’immuno marquage, le premier point à vérifier est
la positivité des contrôles internes. Les plus utilisés sont les mastocytes, toujours présents dans le tissu péri tumoral, notamment dans le chorion de la muqueuse digestive, et souvent présents au sein de la tumeur elle-même. En raison de leur distribution, les mastocytes peuvent servir de contrôles internes dans tous les types de prélèvements, y compris les biopsies endoscopiques.
Un deuxième contrôle interne, utilisable uniquement sur pièce de résection chirurgicale, est constitué par les cellules de Cajal, localisées autour du plexus myentérique.
L’interprétation de l’immuno marquage peut présenter des difficultés liées à trois facteurs principaux :
1)-La localisation cellulaire du marquage pour la protéine KIT
dans les GIST est typiquement cytoplasmique, avec un renforcement membranaire habituellement bien marqué. Un second type de marquage est possible, c’est un marquage cytoplasmique en grains périnucléaires, de type golgien (aspect en dots). Ce marquage en grains peut être isolé ou associé avec un marquage cytoplasmique diffus. Les deux types de marquage peuvent s’associer dans la même tumeur.
44
2)-L’intensité du marquage pour KIT dans les GIST est variable, le plus souvent, intense et homogène. L’intensité est faible dans certains cas de GIST morphologiquement typiques, sans qu’aucune signification particulière, notamment pronostique, puisse en être tirée (35).
3)-Le pourcentage de cellules tumorales KIT positives est également variable. La plupart des GIST présente une positivité diffuse et homogène de la totalité ou de la quasi-totalité des cellules tumorales. Dans certains cas, seule une minorité de cellules tumorales, de 10 à 20 %, sont KIT positives. Il n’y a pas d’indication claire sur la limite inférieure du pourcentage de cellules positives, nécessaire pour retenir le diagnostic de GIST, et de quelle façon ces cellules doivent être positives pour que le résultat soit significatif. Cependant, il faut faire particulièrement attention à l’interprétation d’une positivité très focale (moins de 10 % des cellules tumorales), restreinte à de rares cellules isolées ou à des groupes de cellules dispersés. Il convient de les différencier des mastocytes et des cellules interstitielles de Cajal qui servent de témoins internes.
Un score semi quantitatif a été proposé pour prendre en compte ces différents aspects (localisation, intensité, pourcentage de cellules marquées) et faciliter le diagnostic de GIST dans des cas limites (36). Ce score peut servir de guide pour l’interprétation d’un cas difficile mais n’est pas utilisé en pratique courante.
Deux réactions peuvent être observées :
Dans 95% des cas, les anti-corps se fixent sur leur cible : Les tissus tumoraux se colorent en brun. La protéine "KIT" est exprimée. On dit alors que le patient est « KIT positif » et le diagnostic de TSG est confirmé.
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Figure 9 : Image montrant la fixation d’anticorps par les tissus Kit positifs vue au microscope (29)
Dans 5% des cas, les anti-corps ne se fixent pas .Les tissus tumoraux ne
se colorent pas : la protéine « KIT » n'est pas exprimée, on dit alors que le patient est « KIT négatif ». A ce stade, le diagnostic de TSG n'est pas confirmé.
