La chirurgie est à la base du traitement des TSG non métastatiques (103, 112), et son objectif est une résection macroscopiquement complète de la tumeur R0, sans effraction tumorale, avec des marges de sécurité de tissu sain de manière circonférentielle (113, 114, 115).
Il est recommandé d’effectuer une biopsie avant chirurgie d’exérèse pour tous les sarcomes (116). Cependant, dans les TSG, les récentes conférences d’expert n’ont pas permis d’aboutir à un consensus concernant la nécessité d’établir un diagnostic préopératoire par une micro biopsie. Celle ci est recommandée par la plupart des experts lorsque la tumeur est localement évoluée, d’emblée métastatique ou si une surveillance est discutée (par exemple en raison de l’âge ou de l’état physiologique) (117). Elle peut être effectuée dans le cadre d’une écho endoscopie, par voie percutanée ou chirurgicalement.
Les avantages et les risques potentiels de la biopsie doivent être pesés. Les risques théoriques sont l’essaimage abdominal par voie coelioscopique et percutanée, et le risque de rendre non-énucléable une tumeur bénigne par exemple, en raison de la rupture de la continuité de la muqueuse.
Si une biopsie préopératoire est programmée, la procédure doit de préférence être effectuée par une équipe pluridisciplinaire expérimentée, car ces tumeurs sont très fragiles et peuvent facilement saigner.
La tumeur est habituellement limitée par une pseudo capsule et, à sa périphérie, refoule les structures avoisinantes plutôt qu’elle ne les envahit. Une résection pluri viscérale peut cependant s’avérer nécessaire, en cas d’adhérence avec un organe de voisinage. En effet, la sécurité recommande d’en effectuer l’exérèse, au lieu de tenter une libération hasardeuse pouvant aboutir à une effraction tumorale qui péjore définitivement le pronostic (116).
Il s’agit par ailleurs de tumeurs friables et nécrotiques, et toutes les précautions doivent être prises, surtout pour les tumeurs de grand volume, pour éviter une rupture lésionnelle peropératoire, avec alors l’aggravation du risque de contamination péritonéale et de rechute ultérieure.
L’ouverture préopératoire de la tumeur, qu’elle soit liée aux manipulations lors de la chirurgie d’exérèse ou spontanée, entraîne une diminution de la survie qui rejoint celle des patients ayant eu une exérèse incomplète dans certaines études (116, 118).
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Comme les tumeurs stromales gastriques ont tendance à être appendues à l’estomac, et non à s’infiltrer de façon diffuse comme les carcinomes, il a été considéré lors d’une réunion d’experts de l’ESMO (European Society of Medical Oncology), que le type de résection dépendait des conditions anatomiques (119).
Pour une lésion de l’estomac, une résection atypique « wedge résection » peut être effectuée (par exemple dans le cas d’une lésion sous cardiale) ou une résection segmentaire (par exemple pour une lésion antrale).
En cas de petites tumeurs intra murales (<2cm), les interventions d’énucléation sont dans l’ensemble déconseillées car les marges seront positives. Cependant, dans certaines localisations difficiles (œsophage, duodénum et rectum), une résection localisée (éventuellement sous endoscopie) peut être discutée à condition d’avoir informé le patient des avantages et des inconvénients potentiels, et d’assurer un suivi régulier (112).
Aparicio et al. (115) a mis en évidence une durée de survie sans récidive locale de 63mois chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie avec résection segmentaire, versus 11mois chez ceux qui ont eu une simple énucléation.
Pour nos cas rapportés, deux de nos patients ont subi une gastrectomie totale, un patient a subi une gastrectomie des 4/5, et un quatrième a connu une gastrectomie partielle en quartier d’orange, emportant la tumeur et passant loin en zone saine.
Une seule patiente, par ailleurs, n’a bénéficié que d’une laparotomie exploratrice, vu que la tumeur était inextirpable.
Selon une étude américaine faite en 2006, la coelioscopie est globalement déconseillée car elle augmente les manipulations tumorales et surtout le risque d’effraction tumorale avec un risque de dissémination péritonéale majeure du fait du pneumopéritoine (103, 118). Elle peut cependant être discutée dans le cas de petites tumeurs intra murales, lorsque la séreuse est indemne et que la résection peut être effectuée avec des marges saines sans risque d’effraction. L’extraction de la pièce doit être protégée.
Aucun des patients dans notre série n’a été opéré par coelioscopie.
A la différence des adénocarcinomes, les TSG sont peu lymphophiles, et la plupart des équipes retrouvent un envahissement ganglionnaire inférieur à 10% sur les pièces d’exérèse, avec un risque de récidive ganglionnaire inférieur à 5%. Le curage ganglionnaire n’est donc pas systématique, en dehors d’un envahissement macroscopique (112, 113).
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L’influence de la présence de marges positives est diversement appréciée dans la littérature, cependant, une résection incomplète est un facteur prédictif majeur de mauvais pronostic (65).
La tumeur infiltre la paroi digestive en périphérie et peut éroder la muqueuse. Les tranches de section doivent être indemnes d’infiltration tumorale au niveau de l’organe d’où provient la tumeur. Il n’existe pas de consensus sur la marge de résection intestinale à rechercher, c'est-à-dire la distance nécessaire entre le bord de la tumeur et la tranche de section chirurgicale (116).
Si la séreuse est envahie, ou s’il y’a eu une effraction tumorale, la lésion peut atteindre la cavité péritonéale du côté tumoral (TSG de grande taille) le pronostic est surtout lié à l’essaimage péritonéal et non plus à la tranche de section viscérale et une reprise d’exérèse n’est donc pas utile.
Cependant, la reprise se discute lorsque les tranches de section sont positives c'est-à-dire envahies (résection microscopiquement insuffisante), et que le patient est potentiellement curable par la chirurgie (séreuse non envahie, pas d’effraction tumorale et lésion au risque faible ou modéré de malignité, car dans le cas contraire, le risque est surtout métastatique) (120).
Par ailleurs, il est raisonnable de penser qu’une reprise n’aura que peu d’incidence sur l’évolution d’une tumeur à haut risque de rechute, et qu’elle puisse être plus utile pour les tumeurs à risque faible de dissémination.
Les meilleurs résultats de la chirurgie sont obtenus après l’exérèse complète et sans effraction d’une tumeur primitive, avec un taux de survie sans rechute à cinq ans de 50-65%, et une médiane de survie de l’ordre de 60 mois (survie globale à cinq ans de 50%) (112, 113).
Dés que la chirurgie est macroscopiquement incomplète, la survie globale à cinq ans chute à moins de 10%.(115)
Pour notre série, l’examen anatomopathologique a certifié que toutes les marges de résection étaient saines. Malheureusement, la perte de vue et le manque de suivi à long terme de la plupart d’entre eux ne permettent pas d’établir ni de taux de survie ni de médiane de survie.
L’efficacité de l’Imatinib conduit naturellement à poser la question d’un traitement néo adjuvant. Un tel traitement apparaît effectivement souhaitable lorsque l’exérèse tumorale résulterait en un délabrement fonctionnel important, ou lorsqu’une chirurgie majeure serait à considérer dans un contexte général difficile, chez un patient âgé en mauvais état général par exemple.
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De manière plus générale, la possibilité d’un traitement néo adjuvant pourrait être évoquée quand une réduction volumétrique pourrait permettre une résection secondaire moins délabrante, sur le plan anatomique et fonctionnel, et que le risque général de la maladie peut amener, par ailleurs, à discuter d’un traitement par Imatinib (116, 119).
Dans l’étude de phase III de l’EORTC (Soft tissue & bone sarcoma group) (109), le délai moyen d’obtention d’une réponse partielle sur le scanner est de 4 mois, et 80% des réponses sont obtenues après 6mois de traitement. Ce délai de 4 mois nécessaire à l’obtention d’une réponse partielle est confirmé par VERWEIJ et al. (97) avec une dose d’Imatinib quotidienne de 400mg.
Par ailleurs, on observe 20% de reprogressions après 1 an de traitement, révélant une résistance secondaire.
On admet en conséquence que la chirurgie est à discuter après 6 mois de traitement, lorsqu’il n’y a pas d’amélioration entre deux imageries successives. 10 à 20% des patients deviennent potentiellement accessibles à cette chirurgie d’exérèse secondaire selon les séries (121). La chirurgie doit répondre aux mêmes principes que ceux d’une chirurgie première s’il s’agit d’une tumeur primitive, en revanche, en privilégient une chirurgie conservatrice s’il s’agit de métastases.
Selon une étude menée par Bonvalot et al. (116), environ 5% des patients traités par le Glivec® ont présenté des hémorragies ou perforations d’organe creux, liées à la rupture de volumineuses masses tumorales nécrosées par le traitement. Les perforations d’organes sont observées en cas de tumeur primitive non opérée, et exposent à des chirurgies effectuées en urgence. Compte tenu de la morbidité et de la mortalité opératoire de ces interventions effectuées en urgence, il est préférable d’opérer de manière programmée les patients qui développent ces grosses masses nécrotiques (122).
Comme chaque tumeur stromale gastrique est désormais considérée comme potentiellement maligne, toutes les tumeurs doivent être réséquées, même les petites lésions intra murales de l’estomac. L’abstention peut néanmoins être discutée dans le cas de petites lésions, chez un patient âgé ou ayant des comorbidités, à condition d’informer le patient et d’assurer un suivi régulier. Il faut alors obtenir un diagnostic anatomopathologique car les lésions intra murales de l’estomac ne sont pas toutes des TSG (22).
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Un autre domaine de la chirurgie des TSG reste discuté, dans le contexte actuel d’efficacité des ATK (Anti tyrosine kinase) ciblées. Il s’agit de la chirurgie des métastases.
Les rechutes, essentiellement sous forme d’une dissémination, se constituent pour 80% dans les deux à trois ans suivant l’exérèse de la tumeur primitive, mais la possibilité de rechutes très tardives impose une surveillance très prolongée des patients. Cette estimation du risque évolutif clinique reste délicate à analyser, les données concernant les tumeurs colligées sur de longues périodes de temps avec des méthodes chirurgicales qui ont forcément varié. Ils soulignent néanmoins le caractère essentiel de l’exérèse chirurgicale pour les TSG localisées (30).
La plupart de ces récidives sont intra abdominales (récidives locales, métastases hépatiques et sarcomatoses) (115). Contrairement aux authentiques léiomyosarcomes, les récidives extra abdominales sont rares (moins de 15%des patients) et de mauvais pronostic (116).
Les récidives purement locales (à différencier des récidives régionales) ne concernent qu’une petite minorité des patients. Dans l’étude de Mudan (123), les récidives locales étaient associées dans la moitié des cas à des métastases, et les résections complètes de ces récidives n’ont été possibles que dans un tiers des cas, avec une médiane de survie après chirurgie de 15mois. Dans cette étude, le seul paramètre déterminant pour la survie était l’intervalle entre la chirurgie initiale et la récidive.
Aussi, les métastases hépatiques des TSG sont rarement isolées. Dans l’étude de Rutwoski (124), 60% des métastases hépatiques étaient accompagnées d’un essaimage péritonéal (sarcomatoses) ou de récidives locales. Elles sont le plus souvent multiples et bilobaires (89 et 74% respectivement). Ces caractéristiques tumorales expliquent le taux de résécabilité faible observé dans ce type de métastases, 17% dans la série de Matteo (125). Il n’existe pas d’étude randomisée validant l’ablation des métastases hépatiques (chirurgicale ou par radiofréquence). Les études rapportées sont rares et d’effectifs souvent restreints en dehors des séries du mémorial de New York qui rapporte 56 patients (125), et de celle récente de l’AFC (Association française de chirurgie) (126) qui en rapporte 158. La médiane de survie après l’exérèse complète était de 39 mois et la survie à cinq ans de 30%.
Bien entendu, ces résultats doivent être interprétés prudemment car il s’agit d’études rétrospectives et les patients opérés sont ceux qui avaient les meilleurs facteurs pronostiques.
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Le délai entre le traitement de la tumeur primitive et le diagnostic des métastases est un facteur essentiel retrouvé dans l’analyse multi variée (126) Les taux de résection complète des récidives locales ou métastatiques, avant l’ère du Glivec® variaient dans la littérature de 33 à 40% avec une médiane de survie après chirurgie macroscopiquement complète de 15mois (123).
Cette attitude chirurgicale reste expérimentale dans ce cas et doit être discutée en comité multidisciplinaire. Par ailleurs, l’administration du Glivec® est le standard.
Une seule étude randomisée a évolué l’intérêt d’une chimiothérapie intra péritonéale (CIP) après exérèse complète de sarcomatoses (122). Les médianes de survie sans récidives et globale ont été respectivement de 18 et 29 mois, sans différence significative avec ou sans CIP. Dans ces situations, l’adjonction de la chimiothérapie intra péritonéale après exérèse complète n’a donc pas transformé le pronostic des patients. Les sarcomatoses faisant suite à des TSG doivent maintenant être traitées en première intention par le Glivec®.
Pour les cas de notre série, un seul patient présentait des métastases hépatiques d’emblée, au niveau du segment IV du foie. Il a bénéficié lors de l’exérèse de sa tumeur primitive gastrique d’une hépatectomie gauche emportant la tumeur.
Une deuxième patiente a, quant à elle, présenté une récidive tumorale deux ans après la découverte de sa tumeur stromale gastrique primitive. Il s’agissait d’un nodule para aortique, para oesophagien gauche (45x42 mm), adhérent au segment III du foie, avec une masse intrapéritonéale au niveau de l’HCG (58x68 mm). Aucun traitement chirurgical n’a été tenté, et la patiente a été mise sous Glivec® afin d’améliorer sa survie.
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7) Indications :
A l’heure actuelle, la règle n’est pas d’instaurer un traitement médical adjuvant après l’exérèse complète d’une tumeur stromale gastrique.
Si l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire montre qu’il s’agit d’une tumeur de risque élevé de malignité, se discute alors l’inclusion dans un essai thérapeutique (127).
En Europe, un essai de l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a comparé dans ces situations, une surveillance simple contre deux ans de traitement postopératoire par Imatinib à la dose de 400 mg/j (Figure 1).
Une deuxième étude de phase II a été réalisée aux Etats-Unis, afin de tester le bénéfice du Glivec® en traitement adjuvant, après résection d’une tumeur à haut risque de récidive chez des patients non métastatiques (23).
En général, plusieurs situations s’opposent, selon que la tumeur est résécable ou non résécable :
1)-Tumeurs semblant résécables sur l’imagerie préopératoire :
Il faut ici privilégier la chirurgie d’emblée. L’exérèse doit être large avec des marges de résection saines, en évitant toute rupture capsulaire tumorale, source inévitable de dissémination.
Lorsque la lésion est résécable, il n’est pas recommandé de prescrire un traitement néo adjuvant de principe en dehors d’une étude clinique (113).
L’Imatinib ou Glivec® peut cependant être utilisé par des équipes spécialisées, après concertation multidisciplinaire, quand la chirurgie peut être simplifiée ou rendue plus fonctionnelle grâce à la diminution du volume tumoral. Dans ces situations, un suivi attentif (y compris un PET-scan et une TDM avant traitement et rapidement après traitement) doit être effectué, car il existe environ 10% de TSG d’emblée résistantes. Les patients doivent être opérés, même en cas de rares réponses complètes, en raison du risque de résistance secondaire (30).
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La réponse maximale est atteinte entre six mois et un an et la chirurgie est donc à discuter après six mois de traitement dés qu’il n’y a plus d’amélioration entre deux scanners successifs (128).
Néanmoins, un malade sur deux va récidiver. C’est donc poser le problème d’un traitement adjuvant par l’Imatinib. Le recours à ce traitement adjuvant a longuement été critiqué, étant donné son prix (2500 € par mois), et le risque qu’il soit inutile une fois sur deux. Il était donc nécessaire de sélectionner certains patients sur le potentiel de malignité de leur tumeur.
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2)-Tumeurs non résécables à l’intervention :
Retirer incomplètement cette tumeur expose à un ensemencement rapide et à une sarcomatose étendue redoutable. Aucun geste chirurgical n’est donc à réaliser chez ces patients. Il faut faire des prélèvements pour affirmer le diagnostic de TSG exprimant le CD117 et mettre le patient sous Imatinib en traitement d’induction, ce qui correspond aux indications de l’AMM.
Il n’existe toujours pas de plateau dans les courbes de survie, pouvant faire penser que l’Imatinib administré seul puisse suffire à « Guérir » les patients atteints de tumeurs stromales gastriques avancées.
3)-Tumeurs stromales non résécables d’emblée métastatiques :
Chez les patients présentant une tumeur localement évoluée non résécable d’emblée, il faut instituer un traitement par Glivec®, et discuter un geste chirurgical secondaire dés que la réponse maximale est obtenue. Le traitement chirurgical d’emblée est contre indiqué.
En général, trois sous groupes peuvent bénéficier de la chirurgie secondaire : 1) les tumeurs primitives rendues résécables, même en cas de réponse complète radiologique, 2) les tumeurs à risque de complications, 3) les nouvelles progressions localisées qui ne concernent qu’une seule cible et correspondraient à une résistance partielle à l’Imatinib par l’acquisition de nouvelles mutations monoclonales (100).
Le diagnostic est à poser avec certitude avant de traiter le patient. La biopsie percutanée est à proscrire, compte tenu du risque d’ensemencement péritonéal, le meilleur moyen actuel serait de faire une biopsie profonde sous écho endoscopie, dépassant la sous muqueuse pour avoir du matériel utilisable, puis en cas de tumeur stromale confirmée mettre le patient sous Imatinib.
La diminution du volume tumoral peut rendre opérables certains patients inopérables d’emblée, et éventuellement permettre un geste d’exérèse qui peut être plus fonctionnel (129). En effet, 10 à 20% des patients, selon les séries, deviennent potentiellement accessibles à une chirurgie d’exérèse secondaire (130). Les réponses obtenues sur le volume tumoral ont été impressionnantes, mais les réponses cliniques complètes sont exceptionnelles (< 5%) (106).
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Dans l’étude de phase III de l’EORTC (131), le délai moyen d’obtention d’une réponse partielle sur la tomodensitométrie est de l’ordre de 4 mois, et 80% des réponses sont obtenues après 6 mois de traitement. Après un an de traitement, on observe à nouveau environ 20% de progressions annuelles (résistances secondaires), la médiane de survie sans nouvelles progressions est de 24 mois.
En général, la réponse maximale est atteinte entre 6 mois et un an, et la chirurgie est donc à discuter après 6 mois de traitement, dés qu’il n’y a plus d’amélioration entre deux TDM successives.
Il est à noter que la réponse à l’Imatinib peut être très rapide, même chez les patients porteurs de tumeurs volumineuses (30), avec une kystisation de la lésion par nécrose parfois massive, ayant pu entraîner des accidents hémorragiques cataclysmiques. En effet, environ 5% des patients ont des problèmes hémorragiques liés à la rupture de volumineuses masses tumorales qui se sont nécrosées sous traitement, surtout lorsque l’ensemble de la tumeur exprime le C-Kit (131). Compte tenu de la morbidité et de la mortalité opératoire de ces interventions effectuées en urgence, il est préférable d’opérer de manière programmée les patients qui ont sur la TDM, ces évolutions nécrotiques (100).
4)-Tumeurs stromales avancées mais opérables, ou rechutes opérables :
Deux études ont été faites évaluant l’efficacité du Glivec® en traitement néo adjuvant. La première est américaine, où les patients ont reçu 600mg d’Imatinib en traitement préopératoire pendant deux mois, puis en traitement post opératoire pendant deux ans après une chirurgie large. La deuxième étude est européenne (EORTC), concernant uniquement les rechutes locales opérables, où les patients ont été mis sous 400mg d’Imatinib pendant six mois, suivis d’une chirurgie curative. Les patients ont été randomisés entre le traitement par le Glivec® ou l’abstention thérapeutique.
Il n’y a actuellement pas de consensus sur l’attitude thérapeutique à adopter sur les lésions solides résiduelles (hépatiques et péritonéales), et le bénéfice du geste chirurgical reste à évaluer par un essai prospectif (132).
La meilleure indication de cette chirurgie « adjuvante » semble être que l’exérèse complète paraisse possible sur l’imagerie (<10% des cas), car la majorité des réponses histologiques est limitée à des réponses partielles (100).
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En effet, l’évolution des patients atteints de TSG métastatiques, telle qu’elle peut être appréciée jusqu’à présent, indique que l’efficacité de l’Imatinib ne se traduit pas par une curabilité (réponse complète) pour ces formes évoluées (30). (voir tableau)
Dés que le traitement a atteint son efficacité maximale (en moyenne 6mois) et reste en plateau, l’attitude généralement adoptée actuellement est de réséquer ces lésions et de poursuivre éventuellement après l’Imatinib.
Tableau comparatif des résultats de la chirurgie post-traitement par Imatinib corrélés à la réponse histologique observée sur la pièce opératoire chez des patients porteurs de TSG évoluées.
Etude Bonvalot : IGR (122) Scaife : MDA (133)
Nombre de patients sous Imatinib
180 126
Nombre de patients opérés 22 17
Résultats Exérèse complète