HAL Id: tel-01751303
https://hal.univ-lorraine.fr/tel-01751303
Submitted on 29 Mar 2018
HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.
L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.
Prévention de l’insuffisance cardiaque par
l’antagonisation du récepteur des minéralocorticoïdes
dans un contexte de syndrome métabolique : une étude
intégrative du phénome, du transcriptiome et du
miRNOme
Gina Youcef
To cite this version:
Gina Youcef. Prévention de l’insuffisance cardiaque par l’antagonisation du récepteur des minéralo- corticoïdes dans un contexte de syndrome métabolique : une étude intégrative du phénome, du tran- scriptiome et du miRNOme. Médecine humaine et pathologie. Université de Lorraine, 2014. Français.
�NNT : 2014LORR0270�. �tel-01751303�
AVERTISSEMENT
Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de
soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la
communauté universitaire élargie.
Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci
implique une obligation de citation et de référencement lors de
l’utilisation de ce document.
D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite
encourt une poursuite pénale.
Contact : ddoc-theses-contact@univ-lorraine.fr
LIENS
Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4
Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php
http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
Ecole Doctorale BioSE (Biologie, Santé, Environnement)
Thèse
Présentée et soutenue publiquement pour l’obtention du titre de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE LORRAINE
Mention: « Sciences de la Vie et de la Santé »
Par Gina YOUCEF
P révention de l’insuffisance cardiaque par
l’antagonisation du récepteur aux minéralocorticoïdes
dans un contexte de syndrome métabolique: une étude
intégrative du phénome, du transcriptome et du miRNome
19 Décembre 2014
Membres du jury :
Rapporteurs :
Dr. Maria-Christina ZENNARO MD-PhD, INSERM U970, HEGP, Paris, FRANCE
Dr. Claude DELCAYRE MD-PhD, INSERM U942, Hôpital Lariboisière, Paris, FRANCE
Examinateurs :
Dr. Odile LECOMPTE PhD-MCU, LBGI - BFO ICube UMR 7357, Strasbourg, FRANCE Pr. Faiez ZANNAD MD-PhD, Pu-PH CHU Nancy, INSERM U1116, Centre
d’investigation clinique, Nancy, FRANCE (Directeur de thèse) Dr. Anne PIZARD PhD, INSERM U1116, Nancy, FRANCE (Co-directrice de thèse) Dr. Laurent VALLAR PhD, Genomics Research Unit, CRP-Santé, Luxembourg,
LUXEMBOURG (co-directeur de thèse)
UMRS 1116 Défaillance Cardiovasculaire Aigue et Chronique – Nancy, FRANCE Genomics Research Unit – Centre de Recherche Public de la Santé - LUXEMBOURG
REMERCIEMENTS
À ma chère famille,
pou a oi u e oi et pou ’a oi soute ue, e ou ag e et suppo t e da s les o e ts les plus diffi iles jus ue l’a outisse e t de a th se. Qu’ils sa he t ue je leu s dois e ue je suis aujou d’hui et u’ils soie t assurés de ma sincère reconnaissance.
À madame le Docteur Maria-Christina Zennaro, monsieur le Docteur Claude Delcayre et madame le Docteur Odile Lecompte les membres de mon jury de thèse,
pour avoir accepté de juger mon travail de doctorat. Je leur exprime mes sincères remerciements et ma profonde reconnaissance.
À monsieur le Docteur Patrick Lacolley et monsieur le Docteur Laurent Vallar,
pou ’a oi accueillis dans leurs unités respectives, l’UMR « Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique » (Nancy) et le « Genomics Research Unit » (CRP Santé Luxembourg) et pou ’a oir pe is d’ a o pli a th se.
À mes directeurs de thèse, monsieur le Professeur Faiez Zannad, madame le Docteur Anne Pizard et monsieur le Docteur Laurent Vallar,
je souhaiterais leurs exprimer toute ma reconnaissance et ma gratitude pou ’a oi guid e et conseillée tout au lo g de o t a ail de th se, ais gale e t pou les aleu s u’ils
’o t e seig es et le suppo t u’ils ’o t appo t jus ue l’a outisse e t de a th se.
Au Fond National de la Recherche au Luxembourg (FNR), qui a financé ma thèse,
À mes collègues de travail de Nancy, Karima Ait-Aissa, Jeremy-Lagrange, Anna Filip, Zhor Ramdane Cherif, Moustafa Bourhim, Huguette Louis, Natalia Lopez-Andres, Cécile Lakomy, Audrey Isch, Simon Toupance, Nathalie Mercier, Simon Thornton, Jean-Pierre Max, l’ho e à tout-faire ! Les stagiai es ue j’ai pu e ad e au ou s de a th se,
Cl e t l Huillie , Elodie Varlet et Mathieu Fischer, pour leur grande implication dans le projet et leur sérieux engagement. Qu’ils eçoi e t es si e e t e e ie e ts.
À Arnaud Olivier tout spécialement,
pour avoir été un remarquable co-équipier au cours de mon projet de thèse et sans qui le œu de os petites tes ’au ait ja ais t si ie hog aphi ! Qu’il sache que son support a été très précieux.
À Anne-Laure Leblanc, notre animalière, pour son investissement unique et son travail exceptionnel fournis dans la gestion et le suivi des animaux tout au long de mon p ojet de th se. Qu’elle sa he combien son aide précieuse et ses efforts incomparables ont permis la progression de ce projet et permis sa qualité. Je lui exprime mes remerciements les plus sincères.
À Renaud Fay et Carlos Labat, pour leurs efforts considérables fournis da s l’a al se statistique des données phénotypiques des animaux tout au long de mon projet de thèse.
À mes collègues de travail au Genomics Research Unit à Luxembourg, ma 2ème uipe d’accueil,
pou ’a oi appo t tout leu suppo t te h i ue et i telle tuel ais aussi pou leu constante bonne humeur et amitié. Mes pensées vont à François Bernardin mon collègue de bureau. Je le e e ie pou ’a oi fo e et assistée aux différentes techniques de biologie moléculaire et cellulaire, pour a oi assu l’a a e des e p ie es lors de mes d pla e e ts à Na , ais aussi pou ’a oi pe is de ga de le o al et la pe s a e jus u’au out de a th se, Nathalie Nicot pour ses conseils techniques très précieux et son i pli atio da s l’a al se des microarrays cardiaques, Arnaud Muller pou ’a oi fo e à l’a al se ioi fo ati ue des microarrays, pou ’a oi o sta e t accompagnée, épaulée et guidée par son esprit critique dans mes analyses, mais aussi pour son écoute constante et son amitié, u’il sa he ue je lui e p i e toute a e o aissa e, Tony Kaoma pou so suppo t iostatisti ue da s l’a al se des microarrays mais aussi ses conseils précieux et son support moral ui ’a ja ais ess tout au long de ma thèse, Peter Nazarov pour son aide en biostatisti ues et pou ’a oi fo e à CO-EXPRIMER tout ce que je voulais ! Christophe Tierrez pour sa bonne humeur, sa sympathie et son soutien.
À mes autres collègues au CRP Santé, Nassera Aouali, Marwan Sleiman, Victoria El- khoury, Sophie Rodius, Celine Jeanty, Maud Théresine, Emeline Gorreti, Sabrina Fritah et Xianqing Mao
u’ils sa he t o ie leu p se e, leu soutie et leu e ou age e t ’o t t importants.
5
ABREVIATIONS
β-HSD2 β -hydroxystéroïde déshydrogénase
AACE American Academy of Clinical Endocrinologist, L’a ad ie li i ue A i ai e des endocrinologistes
ACTH Hormone adrénocorticotrope
AG Acide gras
AGT Angiotensinogène Aldo Aldostérone Ang II Angiotensine II
ANP Atrial natriuretic peptide, Peptide atrial natriurétique ARAII A tago istes des epteu s de l’a giote si e II ARM Antagoniste du récepteur aux minéralocorticoïdes AT1R R epteu de t pe de l’a giote si e II
AT2R R epteu de t pe de l’a giote si e II
BK Bradykinine
BNP Brain natriuretic peptide, Peptide cérébral natriurétique
CaM Calmoduline
CaMK Calmoduline kinases
CITP Collagène de type I télopeptide CK Créatine kinase
CPT Carnitine palmitoyl transférases
CREB cAMP response element-binding protein, p ot i e se fi a t à l’élément de po se à l’ad osi e o ophosphate li ue
CT-1 Cardiotrophine-1
DGCR8 Di-george syndrome critical region gene 8 DT2 Diabète de type 2
BK Bradykinine
ECA E z e de o e sio de l’a giote si e II
EGFR Epidermal growth factor receptor, Récepteur du facteur de croissance épidermique
EGIR European group for the study of insulin resistance, Groupe Européen pour l'étude de la résistance à l'Insuline
ENaC Epithelial Sodium channel, Canaux sodiques épithéliaux
eNOS endothelial Nitric oxyde synthase, Mo o de d’azote s thase e doth liale ERS Eléments de réponse aux stéroïdes
ET-1 Endothéline-1
FADH2 Flavine adénine dinucléotide oxydé FE Fraction d’ je tio
FR Fraction de raccourcissement
GATA4 GATA motif binding protein 4, protéine de liaison au motif GATA GLUT Transporteur de glucose
GMPc Guanosine monophosphate cyclique HDAC Histone déacétylases
HDL High density lipoprotein, lipoprotéines de haute densité HTA Hypertension artérielle
IC Insuffisance cardiaque
ICD Insuffisance cardiaque diastolique
IDF International Diabetes Federation, Fédération internationale du diabète IDM Infarctus du myocarde
ICS Insuffisance cardiaque systolique IEC I hi iteu de l’e z e de o e sio
IL Interleukines
IL- β I te leuki e β
IMC Indice de masse corporelle InsR R epteu de l’i suli e
MAPK Mitogen activated protein kinases, Protéines kinases activées par des mitogènes
MCP-1 Monocyte chemoattractant protein-1, Protéine chémoattractive des monocytes
MCV Maladies cardiovasculaires MEC Matrice extracellulaire
MMP Matrix metalloproteinases, Metalloprotéinases matricielles
NA Noradrénaline
NADH Nicotinamide adénine dinucléotide oxydé
NCEP/ATPIII National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III,
P og a e atio al d’ du atio su le Cholest rol/ Panel III du traitement hez l’adulte
NFAT Nuclear factor of activated T cells, facteur nucléaire des cellules T activées
NPY Neuropeptide Y
NYHA New York Heart Association OMS Organisation mondiale de la santé PA Pression artérielle
PAI-1 Inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 PAS Pression artérielle systolique
PGC α Co-a ti ateu α de PPAR C PI3K Phosphatidylinositol 3-kinases PICP Procollagène de type I
PIIINP Propeptide N-terminal du procollagène de type III PLC Phospholipase C
PPAR Peroxisome proliferator-activated receptor, Récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes
RCPG Récepteurs couplés aux protéines G
RISC RNA induced silencing complex, complexe induisant la répression de l’e p essio des ARN
RG Récepteur aux glucocorticoïdes RM Récepteur aux minéralocorticoïdes
ROS Reactive oxygen species, Espèces réactives de l’o g e SAV Système Arginine-Vasopressine
SHHF Spontaneously Hypertensive Heart Failure, Rats spontanément hypertendus développant une insuffisance cardiaque
SKK Système Kallicréines-Kinines SMet Syndrome métabolique
SNS Système nerveux sympathique
SRAA Système rénine-angiotensine-aldostérone
TA Tissu adipeux
TIMP Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, Inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases matricielles
TNF-α Tumor necrosis factor-α, Facteur tumoral nécrosant-α VD Ventricule droit
VEGF Vascular endothelium growth factor, Fa teu de oissa e de l’e doth liu vasculaire
VG Ventricule gauche
SOMMAIRE
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX ... 11
LISTE DES PUBLICATIONS EN RAPPORT AVEC LE TRAVAIL DE THÈSE ... 13
AVANT-PROPOS ... 14
INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE ... 17
I. L i suffisa e a dia ue ... 17
1. D fi itio , s ptô es et tiologie de l’i suffisa e a dia ue ... 17
2. Épidémiologie ... 19
a. Prévalence et incidence ... 19
b. Hospitalisation et morbi-mortalité ... 20
3. Les fo es d’i suffisa e a dia ue ... 20
a. L’i suffisa e a dia ue aiguë ... 20
b. L’i suffisa e a dia ue h o i ue ... 21
i. L’i suffisance cardiaque chronique diastolique ... 23
ii. L’I suffisa e a dia ue h o i ue s stoli ue ... 24
4. Ph siopathologie de l’i suffisa e a dia ue ... 25
a. Mécanismes adaptatifs compensateurs ... 25
i. Les systèmes neuro-humoraux .... 26
ii. Adaptations métaboliques ... 30
iii. Le remodelage cardiaque ...... 33
b. A teu s ol ulai es utilis s da s le diag osti de l’i suffisa e a dia ue ... 38
i. Médiateurs neuro-hormonaux: ... 38
ii. Marqueurs du remodelage cardiomyocytaire :... 39
iii. Marqueurs de la réponse inflammatoire ... 40
5. T aite e ts de l’i suffisa e a dia ue ... 40
II. Le Syndrome métabolique : un facteur de risque important pour les maladies a diovas ulai es et l i suffisa e a dia ue ... 48
1. Définitions ..... 48
2. Épidémiologie ... 50
3. Morbi-mortalité et risque cardiovasculaire lié au syndrome métabolique ... 50
4. Physiopathologie du syndrome métabolique ... 51
III. L aldost o e et le epteu des i alo o ti oïdes: des a teu s i po ta ts dans la ph siopathologie de l i suffisa e a dia ue et du s d o e ta oli ue ... 58
1. Physiologie du système rénine-angiotensine-aldostérone ... 58
2. L’aldost o e et le epteu des i alo o ti oïdes da s la ph siopathologie des maladies a dio as ulai es, de l’i suffisa e a dia ue et du s d o e ta oli ue ... 62
a. Généralités sur le récepteur des minéralocorticoïdes ... 62
b. Rôle ph siopathologi ue de l’aldost o e da s le s st e a dio as ulai e et so ôle dans l’i suffisa e a dia ue ... 68
c. Rôle ph siopathologi ue de l’aldost o e da s le s d o e ta oli ue... 70
IV. L appo t des app o hes « o i ues » da s la o aissa e de la ph siopathologie de l i suffisa e a dia ue et du s d o e ta oli ue ... 72
1. Généralités ... 72
2. Étude du t a s ipto e pou la o p he sio de la ph siopathologie de l’i suffisa e cardiaque et du syndrome métabolique ... 77
HYPOTHESE ET OBJECTIFS DE L ETUDE ... 84
METHODOLOGIE : CHOIX DU MODELE ET DES CONDITIONS EXPERIMENTALES ... 87
RESULTATS : PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES EN RAPPORT AVEC LE TRAVAIL DE THESE ... 99
Etude N°1: « Simultaneous Characterization of Metabolic, Cardiac, Vascular and Renal Phenotypes » ... 99
Etude N°2: « Mineralocorticoid receptor antagonism during metabolic syndrome development delays the progression towards heart failure ». ... 105
Etude N°3: « Phenome-guided analysis of the cardiac and adipose transcriptome and miRNome of obese SHHF rats reveals the cardioprotective effects of long-term Eplerenone treatment during metabolic syndrome development ». ... 110
DISCUSSION GENERALE ... 116
CONCLUSIONS et PERSPECTIVES ... 128
BIBLIOGRAPHIE ... 132
11
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
FIGURES
Figure 1: S h a g al si plifi des suites d’ e e ts o duisa t à l’appa itio de l’IC. ... 17
Figure 2 : S h a p se ta t les stades d’ olutio de l’IC ... 23
Figure 3 : Ca a t isti ues de l’i suffisa e a dia ue diastoli ue ICD et s stoli ue ICS ... 24
Figure 4 : S h a de l’ olutio de l’IC du stade de o pe satio e s la d o pe satio . ... 25
Figure 5 : P i ipau a is es adaptatifs o pe sateu s de l’IC. ... 26
Figure 6 : Systèmes neuro-hu o au i pli u s da s les a is es adaptatifs de l’IC... 29
Figure 7 : S h a illust a t l’utilisatio du ta olisme cardiaque au cours du développement de l’IC ... 32
Figure 8 : Types de remodelages ventriculaires : concentrique et excentrique ... 34
Figure 9 : P i ipales oies de sig alisatio s i pli u es da s les a is es d’h pe t ophie cardiaque ... 35
Figure 10 : S h a p se ta t le a is e d’a ti atio des MMP et leu s a tio s su la dégradation de la MEC ... 36
Figure 11 : Relation entre les mécanismes de remodelage cardiaque structurel et le remodelage a dia ue ta oli ue li au alt atio s d’utilisatio du su strat énergétique... 37
Figure 12 : P se tatio du s st e i e a giote si e aldost o e et l’a tio des diff e ts age ts pharmacologiques sur cette voie. ... 42
Figure 13 : Mode d’a tio des diu ti ues ... 43
Figure 14: I ide e de l’IC e fo tio de la p se e ou o du SMet ... 49
Figure 15: Sig alisatio i t a ellulai e de l’i suli e. ... 51
Figure 16: M a is es d’a tio s ellulai es p i ipau de l’i suli e et leu s gulatio s lors de l’i suli o-résistance ... 53
Figure 17: Composition du tissu adipeux ... 54
Figure 18: Modulatio ph ot pi ue du tissu adipeu au ou s de l’o sit ... 55
Figure 19 : Le Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone ... 58
Figure 21 : M a is es i te e a t da s la gulatio de l’ uili e h d o-sodé au niveau rénal et le maintien de la PA. ... 60
Figure 22 : Structure génomique du RM humain ... 61
Figure 23 : Les différents domaines présents dans la structure des RM ... 62
Figure 24 : M a is e d’a ti atio du RM au i eau ellulai e ... 63
Figure 25 : Effets o g o i ues et g o i ues de l’aldost o e ... 65
Figure 26 : Implication de l’aldost o e et du RM da s di e ses fo tio s da s l’o ga is e ... 66
Figure 27 : La iologie des s st es pe et l’i t g atio des do es o te ues à diff e ts i eau de complexité. ... 71
Figure 28 : Les différe tes fa illes d’ARNs ellulai es. ... 72
Figure 29 : Bioge se des i oARNs et leu s a is es d’a tio su l’e p essio g i ue ... 74
Figure 30 : Origines des miRs présents dans le sang circulant ... 79
Figure 31 : M a is es d’a tio s de la lepti e et de so epteu su la sati t ai si ue les effets de leurs déficiences ... 86
12 Figure 32 : Mo phologie des œu s des ats SHHF d oite au stade d’IC te i ale e o pa aiso
a e u œu de at sai o al de Wista gau he ... 88
Figure 33 : Mutation du récepteur de la leptine chez le rat SHHFcp/cp à l’o igi e de leu SMet... 89
Figure 34 : Morphologie corporelle des rats SHHFcp/cp présentant un SMet en comparaison avec leurs frères de litières normaux les rats SHHF+/+... 90
Figure 35 : Courbe de Kaplan Meier représentant le taux de survie des rats SHHF selon leur génotype ... 90
Figure 36 : P i ipe g al d’ tude du t a s ipto e as e su la te h ologie des i oa a s Affymetrix ... 94
Figure 37 : Mode op atoi e is e œu e da s l’ tude N° ... 98
Figure 38 : R apitulatif de l’histo i ue d’i stallatio des o stitua ts du SMet et des alt atio s du phénotype cardiaque chez le rat SHHFcp/cp. ... 101
Figure 39 : Mode op atoi e is e œu e da s l’ tude N° o espo da t à l’ aluatio de la p e tio de l IC da s u o te te de SMet pa a tago isatio du MR hez les ats SHHF. ... 103
Figure 40 : R apitulatif des effets ajeu s o te us au ou s de l’ tude N° pa l’ad i ist atio h o i ue d’u ARM hez les SHHFcp/cp ... 106
Figure 41 : Mode op atoi e is e œu e da s l’ tude N° pou la a a t isatio du t a s ipto e et miRnome du tissu adipeux et cardia ue des ats SHHF t ait s ou o à l’Epl o e. ... 109
TABLEAUX
Tableau 1 : S ptô es li i ues de l’IC ... 18Tableau 2 : Classifi atio de l’IC selo la NYHA ... 22
Tableau 3 : P i ipau a teu s ol ulai es utilis s da s le diag osti de l’IC ... 38
Tableau 4: Fa teu s i flue ça t l’i te p tatio li i ue des tau de BNP esu s ... 39
Tableau 5 : Critères de diagnostic du SMet selon les définitions proposés par différentes organisations scientifiques ou médicales ... 48
Tableau 6 : Les principaux co-activateurs et co-répresseurs du RM au niveau cellulaire ... 64
Tableau 7 : Principaux miRs impliqués dans la physiopathologie du SMet ... 78
Tableau 8 : iRs d’i t t e e t ide tifi s da s l’i suffisa e a dia ue. ... 80
Tableau 9 : Ca a t isti ues ph ot pi ues des p i ipau od les u i s d’ tudes du SMet. ... 87
13
LISTE DES PUBLICATIONS EN RAPPORT
AVEC LE TRAVAIL DE THÈSE
Publication N°1
Simultaneous characterization of metabolic, cardiac, vascular and renal phenotypes of lean and obese SHHF rats.
PLoS One. 2014 May 15;9(5):e96452. doi: 10.1371/journal.pone.0096452. eCollection 2014.
Gina Youcef1, 2, 3,4, Arnaud Olivier1, 2, 3, 5,6, Cl e t P. J. L’Huillie1,2,3, Carlos Labat1,2,3, Renaud Fay5, 6, Lina Tabcheh2, 3,7, Simon Toupance1, 2, 3, 5,6, Rosa-Maria Rodriguez-Gueant2, 3, 5,8, Damien Bergerot9, Fréderic Jaisser5,6, Patrick Lacolley1,2,3,5, Faiez Zannad1,2,3,5,6, Laurent Vallar4, Anne Pizard1,2,3,6
1UMRS U I se , Va dœu e-lès-Nancy, France, 2 Fédération de Recherche 3209, Nancy, France,3Université´ de Lorraine, Nancy, France, 4Genomics Research Unit, Centre de Recherche Public de la Sante´ , Strassen, Luxembourg, 5CHU Nancy, Nancy, France, 6CIC 1433, Pie e D oui , Va dœu e-lès-Nancy, France, 7UMR 5 CNRS, Va dœu e-lès-Nancy, France, 8U 5 I se , Va dœu e-lès-Nancy, France, 9CIC 9201, PARCC, HEGP, Paris, France
Publication N°2
Mineralocorticoid receptor antagonism during metabolic syndrome development delays the progression towards heart failure
Manuscrit soumis dans le journal Hypertension
Gina Youcef1,2,3,4, Arnaud Olivier1,2,3,5,6, Cl e t P.J. L’Huillie 1,2,3, Carlos Labat1,2,3, Renaud Fay5,6, A. Bianchi2,3,7, Rosa-Maria Rodriguez-Guéant 2,3,5,8, Frédéric Jaisser5,6, Faiez Zannad1,2,3,5,6,Laurent Vallar4, and Anne Pizard1,2,3,6
1 UMRS U1116 Inserm, Vandoeuvre-lès-Nancy, France. 2 Fédération de Recherche 3209, Nancy, France. 3 Université de Lorraine, Nancy, France.4 Genomics Research Unit, Centre de Recherche Public de la Santé, Luxembourg.5 CHU Nancy, Nancy, France.6 CIC 1433, Pierre Drouin, Vandoeuvre-lès-Nancy, France.7 UMR 7365 CNRS, Vandoeuvre-lès-Nancy, France.8 U954 Inserm, Vandoeuvre-lès-Nancy, France.
Publication N°3
Phenome-guided analysis of the cardiac and adipose transcriptome and miRNome of obese SHHF rats reveals the cardioprotective effects of long-term Eplerenone treatment during metabolic syndrome development
Manuscrit en cours de préparation pour soumission dans le journal Diabetes
Gina Youcef1,2,3,4, Nathalie Nicot1, Arnaud Muller1, Tony Kaoma1, François Bernardin1, Petr Nazarov1, Faiez Zannad2,3,4,5,6, Anne Pizard2,3,4,6 and Laurent Vallar1
1Genomics Research Unit, Centre de Recherche Public de la Santé, Luxembourg. 2UMRS U1116 Inserm, Vandoeuvre-lès-Nancy, France. 3 Fédération de Recherche 3209, Nancy, France.4 Université de Lorraine, Nancy, France.5 CHU Nancy, Nancy, France.6 CIC 1433, Pierre Drouin, Vandoeuvre-lès-Nancy, France.
14
AVANT-PROPOS
Selo l’O ga isatio o diale de la sa t OMS , les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de mortalité dans le monde. Actuellement estimé à 17,3 millions de décès, soit 30 % des causes de mortalité à travers le monde, e hiff e est p u à la hausse d’i i 2030 avec 23,3 millions de décès. Ainsi les MCV resteront de nouveau la première cause de mortalité mondiale (OMS, 2014). Dans le même temps, les troubles métaboliques deviennent des problèmes de santé publique dans une société où les mauvaises habitudes alimentaires et le mode de vie sédentaire sont en croissance importante. Ceci laisse présager de l’appa itio de p o l es ardiovasculaires chez des individus de plus en plus jeunes et une progression plus précoce vers le syndrome d’insuffisance cardiaque. Ces troubles métaboliques incluant le diabète de t pe , l’i suli o- sista e, l’o sit , les d slipid ies et l’h pe te sio a t ielle eg oup s sous le o de syndrome métabolique augmentent e effet le is ue a dio as ulai e pa , le is ue d’a ide t as ulai e al pa à et le risque d’i fa tus du o a de pa [1]. Partant de ce concept, une nécessité urgente de prise en charge des i di idus lo s ue es de ie s e so t e o e u’ « à risque », représente une stratégie séduisante de prévention des maladies cardiovasculaires et de leur fo e d’ olutio , l’i suffisa e a dia ue.
Le présent p ojet a ai si pou ut d’ alue l’effi a it d’u e st at gie th apeuti ue visant à cibler les facteurs de risque cardiovasculaires qui composent le syndrome métabolique afin de prévenir la survenue subséquente de l’i suffisa e a dia ue. Des preuves expérimentales et cliniques ont d’o es et déjà montrées que les antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes lo ua t les effets de l’aldostérone sont efficaces dans le traitement l’insuffisance cardiaque avancée. Cette même hormone est aussi impliquée dans le syndrome métabolique, faisant de cette dernière une cible commune intéressante dans les deux pathologies. Ainsi, la d a he adopt e au ou s de e p ojet s’est a ti ul e autou de trois axes principaux de recherche. (i) Dans un premier temps la caractérisation et alidatio d’u od le e p i e tal pertinent pour notre étude, développant un hyperaldostéronisme, un syndrome métabolique et une insuffisance cardiaque. (ii) Dans un second temps, étudier l’impact sur ce modèle d’u a tago iste du epteu au minéralocorticoïdes sur le syndrome métabolique et son potentiel effet préventif
15 subséquent sur l’i suffisa e a dia ue et (iii) e fi , a al se l’i pa t ol ulai e de e t aite e t p e tif su le t a s ipto e et iRNo e adipeu et a dia ue afi d’o te i u e ue d’e se le i t g ati e des do es ph ot pi ues et g o i ues.
Ce manuscrit constitue le suppo t d’u e th se su a ti les et s’o ga ise e i pa ties principales. Une introduction bibliographique, les hypothèses et objectifs de l’ tude, la méthodologie employée pour le choix du modèle d’ tude et des o ditio s expérimentales, la présentation des sultats p i ipau o te us faisa t l o jet de pu li atio s scientifiques et une discussion générale du travail de thèse.
La première partie introductive présente les différentes notions et aspects traités au cours de e p ojet e o e ça t pa la p se tatio du s d o e d’i suffisa e a dia ue puis celle de syndrome métabolique en tant que facteur de risque aggravant de l’i suffisa e cardiaque. Elle présente par la suite l’aldost o e et le epteu au minéralocorticoïdes en tant que cibles o u es pa ti ipa t à la ph siopathologie de l’i suffisa e a dia ue et du syndrome métabolique. Enfin, la de i e pa tie de l’i t odu tio ise à p se te l’app o he des « omiques » et leurs contributions dans la compréhension des pathologies de l’i suffisa e a dia ue et du s d o e ta oli ue au i eau ol ulai e.
La partie méthodologie de ce manuscrit est focalisée sur le choix du modèle expérimental su le uel s’est appuyé le présent projet. Les autres données techniques et méthodologiques employées pour les différentes études menées dans ce projet sont détaillés dans les sections matériels et méthodes respectives de chaque publication présentée.
La partie résultats présente les trois publications scientifiques principales relatives à mon travail de thèse. Pou ha ue tude e e u e page d’i t odu tio d it le t a ail effe tu et une page de conclusion résume les résultats principaux obtenus. Les deux premières études ont été menées grâce à mon travail dans l’UMRS à Na et la troisième étude correspondant à mon travail de thèse mené au Genomics Research Unit à Luxembourg (CRP Sa t su la ase d’u e collaboration franco-luxembourgeoise.
La partie discussion correspond à une discussion générale ep e a t l’e se le des résultats obtenus au cours de ce projet.
INTRODUCTION
BIBLIOGRAPHIQUE
17
INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE
I. L i suffisa e a dia ue
1. Définition, symptômes et étiologie de l i suffisa e a dia ue
Définition
L i suffisa e a dia ue (IC) est u s d o e li i ue ui o stitue l’ olutio de la majorité des maladies cardiaques. La définition retenue par la Société Européenne de Cardiologie (European Society of Cardiology, ESC a a t ise l’IC o e sulta t d’u e altération progressive de la structure et de la fonction du myocarde suite à un stimulus (évènement cardiovasculaire, présence de facteurs de risque, maladies génétiques) conduisant à une incapacité de ce dernier à assurer un débit sanguin suffisant pour pallier au esoi s e g ti ues de l’o ga is e. Cette i ad uatio e t e la fo tio du œu et les besoins de l'organisme implique la mise en jeu de mécanismes compensateurs, initialement destinés à permettre une adaptation à cette contrainte mais qui à long terme fa o ise t l’e t e da s u e le i ieu a outissa t à la d t io atio p og essi e du myocarde (Figure 1).
___________________________________________________________________________
Figure 1: Sché a g al si plifi des suites d v e e ts o duisa t à l appa ition de l IC. Suite à un stimulus tel u’u e e t a dio as ulai e, la p se e de fa teu s de is ues ou de aladies génétiques, le myocarde subit des lésions ayant pour conséquences une altération de sa capacité à se contracter. Cette dysfonction contractile du myocarde implique une réduction du débit sanguin amenant à une augmentation de la pression sa gui e da s le s st e de etou ei eu ui se a à l’o igi e de ou elles l sio s du o a de.
_____________________________________________________________________________________________________
18 Symptômes
L’ tude de la oho te de F a i gha d ut e e su plus de 5 i di idus da s le Massachusetts [2] et qui en est désormais à sa troisième génération de patients a permis l’ide tifi atio des it es de diag osti de l’IC. Ces derniers ont été déterminés sur la base d’u sui i t s gulie des patie ts, de leu s s ptô es, leu s ha itudes de ie et a ai si pe is l’ide tifi atio des fa teu s de is ues de l’IC [3]. Ces critères sont nombreux et varient selon la sévérité avec laquelle se ma ifeste le s d o e d’IC. Les sig es li i ues t pi ues so t u e fatigue et des essouffle e ts d uta t d’a o d lo s d’u effo t ph si ue puis au repos, pour les stades plus avancés, une orthopnée, des dyspnées nocturnes ainsi
ue des œd es et as ites Tableau 1).
Symptômes cliniques Typiques
Essoufflements Orthopnée Dyspnée nocturne
Diminution de la tolérance à l'exercice physique Fatigue
Go fle e t des he illes, œd es Moins fréquents
Toux nocturnes
Sifflement lors de la respiration Prise de poids
Perte de poids (dans les cas d'IC avancée) Sensation de ballonnement
Perte d'appétit
Confusion (plus fréquente chez les individus âgés) Dépression
Palpitations Syncope
Tableau 1 : Symptô es li i ues de l IC [4].
19 Étiologie
Plusieurs pathologies ou facteurs de risques peuvent participer à la progression vers l’IC. E effet son étiologie est complexe et elle implique souvent la coexistence de plusieurs anomalies pouvant interagir chez un même patient. Parmi ces pathologies, on retrouve les aladies o o a ie es, l’h pe te sio a t ielle HTA , les al ulopathies, les cardiomyopathies génétiques ou acquises, les myocardites, les maladies pulmonaires, mais également des facteurs de risques non cardiaques incluant le diabète de type 2 (DT2), l’o sit et le s d o e tabolique [4].
Bien que la prise en charge des patients présentant une IC ait été beaucoup améliorée dans les dernières décennies pour soulager les symptômes de cette condition, les études pid iologi ues po ta t su l’IC i di ue t u’elle este tout de même parmi les plus préoccupantes en termes de santé publique.
2. Épidémiologie
a. Prévalence et incidence
O o pte aujou d’hui p s de illio s de pe so es da s le o de souff a t d’IC correspondant à une prévalence de 1 à 2% de la population mondiale [5]. Cette prévalence élevée est en progression constante a e u e i ide e d’e i o illio de ou eau as par an [6], constituant de ce fait une pid ie glo ale. La p ale e de l’IC este ajeu e face à celle par exemple du cancer qui affecte 32 millions de personnes [7] et pour le SIDA qui touche 34 millions de patients [8]. L’IC est u e condition physiopathologique majoritairement chronique. Ainsi, sa prévalence est plus élevée avec l’âge plus de 65 ans) [9], chez les hommes par rapport aux femmes [10-12], dans les pays industrialisés où l’i ide e de fa teu s de risques cardiovasculaires liés à des mauvaises habitudes de vie favorisant la survenue de pathologies telles ue l’o sit , le DT2, les dyslipidémies sont en recrudescence importante [13]. Par conséquent, l’effet o joi t du ieillisse e t de la population, de la meilleure prise en charge en phase aigüe des cardiomyopathies ischémiques [14] mais aussi de l’aug e tatio des au aises ha itudes de ie pa ti ipe t de façon majeure à la p og essio ala a te de l’IC dans la population.
20 b. Hospitalisation et morbi-mortalité
L’hospitalisatio li e à l’IC représente 5 % des admissions en hôpital dans le monde [15].
C’est u e o ditio pathologi ue ui este de au ais p onostic vital, puis u’en moyenne, % des i di idus ad is à l’hôpital a e u e IC eu e t pendant leur séjour, 30 et 60 % meurent respe ti e e t da s l’a es et da s les 5 a s suivant leur admission [4]. Selon la forme d’IC diag osti u e à l’a i e e hospitalisatio , la p ise e ha ge du patie t et le pronostic vital varient.
3. Les fo es d i suffisa e a dia ue
Bie ue si ple da s sa d fi itio , l’IC est u s d o e li i ue o ple e ui eg oupe des causes et des m a is es ph siopathologi ues et des e p essio s li i ues di e ses. L’IC peut atteindre le ventricule droit (VD) ou le ventricule gauche (VG), elle peut être aiguë ou chronique dans sa survenue et dite soit à f a tio d’ je tion préservée, soit à fraction d’ je tio duite selo le deg d’attei te de la fo tio o a di ue.
Da s e p ojet, ous ous so es pa ti uli e e t i t ess s à la fo e d’IC h o i ue atteignant le VG.
a. L i suffisa e a dia ue aiguë :
L'IC aiguë est une situation clinique très grave qui menace le pronostic vital du patient essita t u e hospitalisatio et la ise e pla e d’u t aite e t de faço u ge te. E effet, elle appa aît de faço soudai e et les s ptô es so t d’e l e s e. Sa prévalence est forte chez les individus âgés de 75 ans en moyenne et chez les hommes par rapport aux femmes [16, 17]. Elle est définie comme la survenue récente et brutale de signes cliniques et s ptô es t aduisa t u e fo tio o a di ue alt e. L’IC aiguë peut su e i de novo chez un individu sain (situation rare ou t e la o s ue e d’u e d o pe satio apide d’u e IC h o i ue situation la plus fréquente) [18]. L’ tiologie de l’IC aiguë est a i e, ais est majoritairement due à une pathologie coronarienne ou hypertensive (42% des cas).
L’ l e t d le ha t peut gale e t t e u e i fe tio ou u e a th ie % des as , u a t au t aite e ts de l’IC % ou u e is h ie myocardique (<10 % des cas) [19]. La
21 o talit li e à u e IC aiguë est de l’o d e de % da s l’a e sui a t le diag osti , pa décompensation aiguë ou mort subite [20].
b. L i suffisa e a dia ue h o i ue
L’i suffisa e a dia ue h o i ue d sig e u e situatio plus sta le de l’IC, olua t par une installation progressive des symptômes. Elle évolue en plusieurs stades allant de I à IV (ou de A à D selon les nomenclatures) qui ont été caractérisé par la « New York Heart Association » (NYHA) suivant la sévérité des symptômes (Tableau 2 et Figure 2). Le stade I (ou A) correspond à celui où le patient est asymptomatique mais où la présence de facteurs de risque (HTA, athérosclérose, obésité, dyslipidémie, SMet) constitue le premier stimulus e le ha t l’ olutio e s u e a dio opathie. À ce stade, le patient ne souffre pas de gêne fo tio elle suite à la solli itatio du us le a dia ue o e l’e e i e ph si ue, il
’e iste pas d’a o alies structurales ni fonctionnelles du œu . Si l’ olutio se pou suit, l’IC p og esse e suite e s u stade II où une altération de la structure cardiaque se met en pla e a o pag e alo s d’u e l g e g e fo tio elle suite à u e a ti it ph si ue ordinaire se manifestant par un essoufflement, une fatigue ou des palpitations. Cependant à ce stade aucun symptôme pa ti ulie ’est o se a le au epos. Le stade III, correspond à la véritable i stallatio des s ptô es de l’IC, se a a t isa t par une limitation marquée à l’effo t et à l’a ti it ph si ue. A e stade, l’ olutio de la o ditio li i ue de l’IC devient vraiment handicapante car la moindre activité physique conduit à un essoufflement important mais encore asymptomatique au repos. Le stade IV, est le stade terminal dans l’ olutio de l’IC, il se t aduit pa u i o fo t o s ue t suite à la moindre activité ph si ue et des s ptô es d’essouffle e ts et de fatigue sont même ressentis au repos.
22 Tableau 2 : Classifi atio de l IC selo la NYHA [4].
Les th apies a tuelles de l’IC so t ajo itai e e t d ut es au stade III da s l’ olutio de l’IC, lo s ue le patie t a i e e o sultatio ou e hospitalisatio a e des s ptô es caractéristiques. Cependant, il est important de noter que les objectifs des nouvelles st at gies th apeuti ues à ut p e tif de l’IC ise t à u e p ise e ha ge des patie ts d s le stade I ou II, alo s u’ils so t e o e as pto ati ues et u’il est e o e possi le d’intervenir sur les facteurs de risque [21].
Classe Symptômes
Classe I -stade asymptomatique
-pas de gêne fonctionnelle particulière liée à l'activité physique Classe II -légère gêne fonctionnelle lors d'un exercice physique
-une activité physique ordinaire induit un léger essoufflement, une fatigue ou des palpitations
-aucun symptôme particulier au repos Classe III -limitation marquée de l'activité physique
-la moindre activité physique conduit à un essoufflement, une fatigue et des palpitations
-aucun symptôme au repos
Classe IV -inconfort important avec la moindre activité physique -symptômes présents même au repos
23 ___________________________________________________________________________
Figure 2 : S h a p se ta t les stades d volutio de l IC.
HTA= Hypertension artérielle ; IC=insuffisance cardiaque
_____________________________________________________________________________________________________
O disti gue deu t pes d’IC selo le t pe d’a o alie fo tio elle affectant le VG:
l’i suffisa e a dia ue diastoli ue et l’i suffisa e a dia ue s stoli ue
i. L i suffisa e a dia ue h o i ue diastoli ue
L i suffisa e a dia ue diastoli ue ICD ep se te % des as d’IC h o i ue. Elle touche le plus souvent les femmes et est très fréquente chez les individus âgés. Le pronostic de l’ICD est s e ais este a oi s plus fai le ue elui de l’IC systolique [22]. Bien ue la o talit a uelle de l’ICD soit plus asse ue elle des patie ts p se ta t u e dysfonction systolique, la morbidité est surtout caractérisée par une incidence élevée
24 d’hospitalisatio s récurrentes [23]. Dans l'ICD, la f a tio d je tio (FE) est préservée ou légèrement diminuée (>40-45 %). Elle se caractérise surtout par une rigidité relative du VG où le myocarde présente u e i apa it à se diste d e lo s d’u st ess, u e h pe t ophie et de la fibrose (Figure 4). Ceci entraine une augmentation des pressions en amont mis en
ide e à l’ ho a diog aphie dopple [24, 25].
ii. L I suffisa e a dia ue h o i ue s stoli ue
L i suffisa e a dia ue chronique systolique ICS est la fo e ajo itai e d’IC chronique (60% des cas). Elle correspondant à une altération de la fonction contractile du myocarde associant une réduction de la FE (<40-45 %), qui a pour conséquence une diminution du débit cardiaque. La diminution du débit cardiaque sera à l'origine d'une dilatation du VG (Figure 3), ayant pour but de maintenir le volume systolique (phénomène de Frank Starling) [26].
___________________________________________________________________________
Figure 3 : Ca a t isti ues de l i suffisa e a dia ue diastoli ue ICD et s stoli ue ICS . (Adaptée de [24]).Au ou s de l’ICD, le VG p se te u e h pe t ophie et une fibrose avec une préservation de la f a tio d’ je tio du e t i ule gau he. L’ICS se a a t ise pa u e pe te de a dio o tes et do u e dilatatio du
e t i ule gau he a a t pou o s ue e u e du tio de la f a tio d’ je tio s stoli ue.
_____________________________________________________________________________________________________
25 4. Ph siopathologie de l i suffisa e a dia ue
L’IC ta t u s d o e li i ue s’i stalla t p og essi e e t. Sa physiopathologie est caractérisée par deux grandes phases au cours de son évolution. Une phase de compensation au cours de laquelle les symptômes sont généralement stables et le patient est asymptomatique. Pendant cette phase, divers mécanismes physiologiques compensateurs se mettent en place afin de pallier aux défaillances du muscle cardiaque.
Parmi eux, on retrouve une activation de systèmes neuro-humoraux qui seront décrits plus loin, dans la section « ph siopathologie de l’IC » de ce manuscrit. La deuxième phase correspond à une phase de décompensation pendant laquelle on assiste à une aggravation aiguë des symptômes et signes cliniques amenant le patient vers une détérioration des fonctions cardiaques. Durant cette phase, les mécanismes initialement compensateurs sont d pass s, et u ta leau li i ue a o ça t le stade te i al de l’IC se et e pla e [27]
(Figure 4).
___________________________________________________________________________
Figure 4 : S h a de l volutio de l IC du stade de o pe satio ve s la d o pe satio . ___________________________________________________________________________
a. Mécanismes adaptatifs compensateurs
L’IC h o i ue fait i te e i des a is es h od a i ues, ta oli ues et eu o- ho o au pou i dui e les effets adaptatifs du o a de fa e à l’i ad uatio e t e sa fonction et les besoins énergétiques de l’o ga is e Figure 5) [28].
26 ___________________________________________________________________________
Figure 5 : P i ipau a is es adaptatifs o pe sateu s de l IC. SRAA=système rénine- angiotensine-aldostérone ; SNS=système nerveux sympathique.
___________________________________________________________________________________________
i. Les systèmes neuro-humoraux :
La di i utio du d it a dia ue au ou s de l’IC est u facteur déterminant qui initie la stimulation des systèmes neuro-humoraux tels que le système nerveux sympathique, le système rénine-angiotensine-aldostérone et le système arginine-vasopressine qui sont détaillés ci-dessous. L’a ti atio de es s st es a pour finalité une rétention hydro-sodée pa ti ipa t à l’aug e tatio de la ol ie, u e aso o st i tio p iph i ue et u e stimulation de la contractilité myocardique. À lo g te e, ela o t i ue à l’aug e tatio de la post ha ge la fo e s’opposa t à l'éjection du sang par le VG en systole), ainsi que de l’a ti it du o a de, le tout o t i ua t à u e t a sitio e s u e odelage myocardique. Les principaux systèmes neuro-hu o au s’a ti a t au ou s des p o essus de compensations de l’IC so t les suivants (Figure 6) :
-Une activation du système nerveux sympathique (SNS) ou adrénergique. Ce système hormonal constitue le premier mécanisme adaptatif se mettant en place pour pallier la baisse du débit cardiaque et la contractilité myocardique observée lo s de l’IC (Figure 6).
Ainsi, une libération de puissantes catécholamines telle que la noradrénaline (NA) agit au niveau des terminaisons nerveuses myocardiques et pe et d’aug e te la f ue e cardiaque (effet chronotrope positif) et la contractilité du myocarde (effet inotrope positif)
27 ia les epteu s β et β ad e gi ues. . Il s’agit du plus puissa t a is e is e jeu pa l’o ga is e pe etta t d’aug e te les pe fo a es a dia ues, fi ue à ou t terme (compensation) mais délétère à long terme (décompensation) [29, 30]. Les données e p i e tales o t is e ide e t s tôt l’i po ta e du s st e ad e gi ue da s la physiopathologie cardiaque. Ainsi, Milano CA et al. o t d’a o d o t s ue des sou is su e p i a t le epteu β ad e gi ue a dia ue p se te t u e fo tio o ardique augmentée [31]. Par la suite, Engelhardt S. et al. ont montré que la surexpression du epteu β ad e gi ue au i eau a dia ue est a o pag e d’u e p e i e phase où est observée une augmentation des performances myocardiques évoluant à long terme vers une hypertrophie cardiaque et une IC [32-34]. Ceci met en évidence des activités différentielles de ces deux types de récepteur dans la régulation des performances a dia ues au ou s des a dio opathies. La sti ulatio du epteu β ad e gi ue i pli ue u e o ti uit da s le ai tie d’u e h pe o t a tilit a dia ue alo s que la sti ulatio du epteu β ad e gi ue i pli ue u e h pe o t a tilit d pe da te du te ps. Pa ailleu s, l’a tago isatio des epteu s β ad e gi ues p ie t les l sio s myocardique dans divers modèles expérimentaux [35-38], et les inhibiteurs spécifiques pe etta t d’ pa e i , les β- lo ua ts, fo t aujou d’hui pa tie du t aite e t
o e tio el de l’IC o gesti e [39, 40].
-Une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Un chapitre spécifique (chapitre III) est dédié au rôle du SRAA da s la ph siopathologie de l’IC dans ce manuscrit.
L’i pli atio du SRAA da s les a is es adaptatifs de l’IC s’op e de manière plus tardive e o pa aiso a e le SNS. La aisse de la PA et l’h pope fusio ale au ou s de l’IC so t à l’o igi e de la sti ulatio du SRAA (Figure 6). Ainsi, le SRAA activé permet le maintien de l’ho ostasie i ulatoi e puis u’il o t ibue à la rétention hydro-sodée induisant une aug e tatio de la ol ie et l’aug e tatio de la p essio de e plissage do la précharge (force qui distend les fibres myocardiques avant leur contraction). Tout comme l’h pe a ti atio du SNS, l’a ti atio à long terme du SRAA participe aux mécanismes maladaptatifs (ou de décompensation) puisque les principales hormones du SRAA, à savoir l’a giote si e II et l’aldost o e e e e t des effets p o-hypertrophiques et pro-fibrosants au niveau cardiaque [41].
28 -Une augmentation du système arginine-vasopressine (SAV). La vasopressine est une ho o e a tidiu ti ue ui est se t e pa l’h poph se a t ieu e suite à l’a ti atio du SRAA (Figure 6). Elle agit via les récepteurs V1a exprimés au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires en parti ipa t à la aso o st i tio p iph i ue, ai si u’au i eau des cardiomyocytes en induisant une accumulation de Ca2+i t a ellulai e espo sa le d’u effet inotrope positif. Elle agit également via le récepteur V2 qui possède des effets inverses à ceux du V1a. Le V2 est exprimé au niveau du rein et sa stimulation par la vasopressine provoque une rétention hydro-sodée. Le epteu s’e p i e gale e t au i eau des ellules e doth liales où il pa ti ipe à la aso ela atio . Il a t o t ue l’ajout de vasopressine sur des cultures primaires de cardiomyocytes néonataux de rat induit une hypertrophie cellulaire en augmenta t la s th se p ot i ue et l’e p essio de c-fos responsable de la croissance myocytaire [42]. L’a tago isatio du V a da s u od le d’IC chez le at, p o o u e pa ligatu e de l’a t e o o ai e, o t e des effets diu ti ues et des fi es su le d eloppe e t de l’IC [43]. De plus, une étude tout à fait récente menée sur des cardiomyocytes isolés de rats adultes in vitro et ex vivo montre un effet s e gi ue des V a et des epteu s β ad e gi ues da s l’i du tio des effets ph siopathologi ues de l’IC [44]. Pa ailleu s, l’ tude li i ue EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in hEart failuRE: Outcome Study With Tolvaptan) montre des effets
fi ues de l’a tago isatio de la asop essi e hez des patie ts souff a t d’u e IC [45].
-Une augmentation de la production des facteurs peptidiques natriurétiques : le peptide atrial natriurétique (Atrial natriuretic peptide, ANP) et le peptide cérébral natriurétique (Brain natriuretic peptide, BNP ui so t se t s sous l’effet de la diste sio des a it s cardiaques auriculaires et ventriculaires provoquée par le stress pariétal. Ces peptides ont un puissant effet natriurétique, diurétique et vasodilatateur. Ils contribuent ainsi de façon i po ta te à la di i utio de la ha ge a dia ue e aug e ta t l’e tio hydro-sodée initialement activée par le SRAA. Ils ont par ailleurs également des rôles anti- hypertrophiques et anti-fibrosants [46]. De nombreuses études expérimentales ont montré les effets cardiovasculaires importants des peptides natriurétiques : les premières études de Tamura N et al. ont montré que les souris déficientes en BNP développent une importante fibrose cardiaque [47]. Plus récemment, Crivellente F. et al. ont montré que dans diverses
29 souches de rats (Wistar (sain), Sprague-Dawley (sain) et SHR (spontanément hypertendu)), les tau d’ANP o le t a e la asse ventriculaire gauche des rats [48]. Dernièrement, Sergeeva IA et al. ont montré un résultat innovant mettant en évidence la possibilité d’ide tifie les gio s a dia ues sou ises au effets de st ess li s à l’ANP et BNP in vivo hez la sou is. Cette ou elle st at gie pou ait t e utilis e da s l’i age ie fo tio elle destinée à identifier in vivo l’h pe t ophie a dia ue et les gio s o a di ues i fa ies et ainsi aider au diagnostic des MCV [49]. E li i ue, l’a al se o i e de l’ ho a diog aphie et des tau de BNP a d jà pe is de ieu st atifie le is ue d’IC [50], ainsi la t a spositio de ette te h i ue d’i age ie pou ait t e pote tielle e t intéressante. Le dosage du BNP est utilisé en routine en clinique chez les patients insuffisants cardiaques afi de esu e la s it et le stade de l’IC.
___________________________________________________________________________
Figure 6 : Systèmes neuro-humoraux impliqués dans les a is es adaptatifs de l IC [51]. AVP=arginine vasopressine.
_____________________________________________________________________________________________________
30 D’aut es su sta es so t gale e t s t es et pa ti ipe t au p o essus o pe sateu s de l’IC, tels ue l e doth li e-1 (ET-1), un vasoconstricteur très puissant principalement relargué par les cellules endothéliales favorisant également la prolifération cellulaire, la fibrose [52] et la contractilité myocardique[53] ; le neuropeptide Y (NPY), un peptide vasoconstricteur sécrété par les terminaisons nerveuses sympathiques avec la NA et participant à la vasoconstriction périphérique[54] ; le peptide adrénomédulline, à propriété vasoactive, qui est retrouvé en grande quantité dans les oreillettes cardiaques, la glande su ale et l’h poph se, et ui o pe se les effets aso o st i teu s op a t au cours de l’IC [55-57] ; la bradykinine (BK), qui est une kinine puissamment vasodilatatrice faisant partie du système kallicréines-kinines (SKK) et qui agit via les récepteurs B1 et B2 de la BK.
Le SKK est u s st e ui o t e ala e les effets du SRAA puis ue l’e z e de o e sio de l’a giote si og e i pli u e da s la as ade de p odu tio de l’aldost o e est gale e t l’e z e ui d grade la BK [58] ; l apeli e, peptide vasoactif qui a suscité un e t i t t da s l’IC du fait de so puissa t effet i ot ope positif au i eau du o a de sa s i dui e d’effets h pe t ophi ues. Les tau d’apeli e so t fo te e t di i u s au cours de l’IC [59, 60].
L’adaptatio de l’o ga is e à la d fi ie e a dia ue pa la ise en jeu de système neuro- humoraux s’a o pag e gale e t d’u e adaptatio des p op i t s ta oli ues intrinsèques du myocarde. Ces adaptations métaboliques sont cruciales dans la régulation de l’a ti it du o a de au ou s de l’IC.
ii. Adaptations métaboliques
Le travail en continu du muscle cardiaque implique une consommation permanente d’ e gie pa e de ie . Pou ce fai e, le o a de est apa le d’utilise plusieurs types de substrats énergétiques. De façon préférentielle et importante, le myocarde utilise les acides gras (AG), ette sou e d’ e gie est i he et p olo g e, ais de a de u e o so atio a ue d’o g e. Le glu ose est la deu i e sou e d’ nergie, sa consommation est plus rapide et moins coûteuse en oxygène, mais son rendement énergétique est moindre par rapport aux AG. D’aut es su st ats tels ue les o ps to i ues, le la tate et les a ides
31 aminés sont également minoritairement utilisés. Le choix du substrat énergétique est établi e fo tio des o ditio s ph siologi ues et pe et ai si au o a de de s’adapte e permanence aux besoins énergétiques en fonction des situations [61].
L’utilisatio des AG par le myocarde se fait à travers la β-oxydation mitochondriale. Le transport des AG au sein des cardiomyocytes est assuré par le transporteur des AG, le CD36 (ou FAT). Au sein de la cellule cardiaque, les AG sont transformés en acyl-CoA pa l’a l-CoA synthase dans le cytoplasme, entrent dans la mitochondrie grâce aux carnitine Palmitoyl t a sf ases CPT et CPT . U e fois da s la ito ho d ie, l’a l-CoA est oxydé en acétyl- CoA pa la β-oxydation et entre par la suite dans le cycle de Krebs pour produire du NADH et FADH ui ia la phospho latio o dati e p oduise t de l’ATP à pa ti de l’ADP et l’o g e. Pou le glu ose, so e t e da s la ellule se fait ia les t a spo teu s de glu ose GLUT1 et GLUT4, dans le cytoplasme il est transformé en pyruvate par la glycolyse qui est constituée de deux phases: la phase préparatoire ui est o so at i e d’ e gie ATP et la phase de remboursement ui p oduit de l’ATP [62].
Da s l’IC, u d s uili e e iste e t e les esoi s e g ti ues du œu et la apa it de et organe à subvenir à ses besoins [61]. Cette i ad uatio s’a o pag e d’u e i aptitude du myocarde à utiliser les AG e aiso de l’i po ta te o so atio e o g e u’ils e ui e t. Pou s’adapte , le œu odifie so su st at e g ti ue de p f e e, e passant des AG au glu ose oi s o so ateu d’ e gie et d’o g e [63]. Ce phénomène connu sous le nom de transfert de substrat énergétique (ou « switch » énergétique) au niveau du myocarde s’op e de a i e t s p o e au ou s du d eloppe e t de l’IC Figure 7 , g ale e t suite à l’a ti atio des s st es eu o- hu o au . L’utilisatio du glu ose e ta t que substrat énergétique du myocarde est un p o essus fœtal ui dispa aît da s le o a de adulte. Au ou s de l’IC, le œu s’adapte e a ti a t des p og a es d’e p essio g i ue fœtau pou pallie au d failla es physiologiques auxquels il fait fa e. Ai si l’utilisatio du glu ose de ie t ajo itai e et la phase préparatoire est diminuée alors que la phase de remboursement est augmentée [64].
À long terme, ce processus adaptatif du métabolisme énergétique cardiaque devient délétère et conduit au d eloppe e t d’h pe t ophie, fi ose et e odelage a dia ue (Figure 7).
32 ___________________________________________________________________________
Figure 7 : S h a illust a t l utilisatio du ta olis e a dia ue au ou s du développe e t de l IC [61]. Au ou s de l’IC, l’utilisatio des acides gras est réduite, entrainant une baisse de la productio d’ATP A , alo s ue l’utilisatio du glu ose est fa o is e B ai si u’u e alt ration de la phosphorylation oxydative au niveau mitochondriale (C) contribuant à un stress oxydatif et au remodelage cardiaque. BCAA=branched-chain amino acid; CoA=coenzyme A; CPT=carnitine palmitoyltransferase; FAT=fatty acid transporter; G6P=glucose 6-phosphate;
GLUT=glucose transporter; HBP=hexosamine biosynthetic pathway; IMS=mitochondrial intermembrane space;
PPP=pentose phosphate pathway; TG=triglycerides.
_____________________________________________________________________________________________________
De nombreux travaux expérimentaux ont mis en évidence que la régulation du métabolisme énergétique au niveau cardiaque est sous la dépendance de la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor family) [65, 66]. Ai si, des sou is su e p i a t PPARα au i eau a dia ue d eloppe t un su oît d’o datio des AG o a di ues, ce qui a pour conséquence une diminution de l’utilisatio du glu ose, u e a u ulatio de t igl ides TG et u ph ot pe de cardiomyopathie diabétique [67, 68]. De plus ces souris présentent une hypertrophie cardiaque et une dysfonction myocardique. La déficience en CD36 permet de prévenir ces effets [69]. Par ailleurs, des souris déficientes en PPA‘α présentent le phénotype inverse : u e di i utio d’o datio des AG et u e aug e tatio de l’utilisatio du glu ose au niveau cardiaque [70]. Chez l’ho e, l’h pe t ophie a dia ue et l’IC so t a a t is es par
