PERLES DE PHARMACOVIGILANCE EN ANTIBIOTHÉRAPIE
JOANIE TURCOTTE, B. PHARM., M. SC.
INSTITUT UNIVERSITAIRE DE CARDIOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE DE QUÉBEC – UNIVERSITÉ LAVAL 30 MARS 2021
OBJECTIFS
Identifier un effet indésirable rare causé par un antibiotique
Déterminer une prise en charge adaptée de l’effet effet indésirable identifié
Choisir une alternative de traitement appropriée selon le contexte clinique
PLAN
INTRODUCTION
CAS #1
CAS #2
CAS #3
CONCLUSION
PHARMACOVIGILANCE
Définition:
Science et activités liées à la détection, évaluation, compréhension et prévention des effets indésirables
Objectifs:
Améliorer les soins et la sécurité des patients
Soutenir les programmes de santé publique en fournissant des informations fiables et équilibrées pour une l’évaluation du rapport risque-bénéfice des médicaments et des vaccins
WORLD HEALTH ORGANIZATION. HTTPS://WWW.WHO.INT/TEAMS/REGULATION-PREQUALIFICATION/PHARMACOVIGILANCE
LOI DE VANESSA
Loi visant à protéger les Canadiens contre les drogues dangereuses
Renforce la capacité de Santé Canada de recueillir des renseignements et de prendre des mesures
lorsqu'un risque grave pour la santé est identifié
Depuis décembre 2019, les hôpitaux sont tenus de
déclarer à Santé Canada les réactions indésirables graves aux médicaments et aux instruments (RIM graves)
CANADIAN PATIENT SAFETY INSTITUTE. HTTPS://WWW.PATIENTSAFETYINSTITUTE.CA/FR/TOOLSRESOURCES/VANESSAS-LAW/PAGES/DEFAULT.ASPX
PHARMACOVIGILANCE ET ANTIBIOTHÉRAPIE
50% des patients hospitalisés reçoivent un antibiotique durant leur séjour
Raisch et coll. 1988
5% d’entre eux subissent un effet indésirable
Tamma et coll. 2017
20% d’entre eux subissent un effet indésirable
Gastro-intestinal (42%)
Rénal (24%)
Hématologique (15%)
JAMA INTERN MED. 2017 SEP 1;177(9):1308-1315.
AM J HEALTH SYST PHARM. 1988;45:819-23.
CAS #1 PRÉSENTATION
F 36 ans, 44 kg
ATCD incluent:
Fibrose kystique; colonisation Pseudomonas aeruginosa
Allergies/intolérances:
Tobramycine: tinnitus
Ciprofloxacine: dyspepsie et douleurs articulaires
La présentation des cas se veut la plus fidèle à la réalité
La recherche de la littérature est celle qui a été faite pour la prise
en charge des cas et n’est pas nécessairement exhaustive
CAS #1 PRÉSENTATION
ATIVAD pour surinfection pulmonaire
Ceftazidime 2g IV q8h + Colistimethate 50 mg IV q8h (1,1 mg/kg/dose)
Dernière ATIVAD il y a 6 mois. Alternance entre Meropenem ou Ceftazidime + Colistimethate
Rendez-vous de suivi ATIVAD Jour #14
↓ audition, vision trouble (a cessé conduite automobile), paresthésies aux extrémités membres supérieurs et bouche
↓ toux, dyspnée stable, douleur pleurétique à l’inspiration, hémoptysies non massives x 24h
Hématurie la veille (couleur plutôt rouille)
Patiente a cessé elle-même Ceftazidime la veille, mais a poursuivi Colistiméthate
CAS #1 PRÉSENTATION
Appel au pharmacien de pneumologie
Est-ce que l’un ou les deux antibiotiques sont en cause?
Si oui, quelles sont les alternatives de traitement à la combinaison Ceftazidime + Colistimethate?
CAS #1 JOUR#1 RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 10,6 10*9/L
• Hb 123 g/L
• Ht 0,369
• VGM 87,7 fL
• Plaq 43710*9/L
Biochimie
• Urée 3,9 mmol/L
• Créatinine 44 umol/L
• Na136 mmol/L
• K 3,7 mmol/L
• Chlore 106 mmol/L
CAS #1 JOUR#7 RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 8,6 10*9/L
• Hb 109 g/L
• Ht 0,329
• VGM 88,1 fL
• Plaq 33910*9/L
Biochimie
• Urée 3,5 mmol/L
• Créatinine 40 umol/L
• Na139 mmol/L
• K 3,9 mmol/L
• Chlore 107 mmol/L
ÉLÉMENTS D’IMPUTABILITÉ
Rapports concluants sur la réaction
Apparition après l'administration
Amélioration après l'arrêt ou l'administration d'un antidote spécifique
Réapparition lors ré-administration
Antécédent de réaction similaire même médicament ou médicament similaire
Concentrations toxiques détectées
Aggravation lors ↑ dose ou amélioration lors ↓ dose
Réaction confirmée par des données objectives
Autres causes potentielles
CLIN PHARMACOL THER. 1981 AUG;30(2):239-45.
SOURCES DE RÉFÉRENCES
RxVigilance
Monographie
Bases de données
LexiComp Micromedex
LiverTox, PneumoTox
PubMed
Études cliniques
Reviews
Séries de cas ou rapports de cas
CAS #1 RECHERCHE COLISTIMÉTHATE
Lexicomp
Neurotoxicity (7%; higher incidence with high-dose IV use in cystic fibrosis)
Micromedex
In general, the incidence of neurotoxicity associated with colistimethate sodium has declined over time. The decline may be explained by the use of a newer formulation and current dose recommendations compared with higher dosages used in the older literature. Transient neurological symptoms, such as circumoral paresthesia or numbness, have been reported with the use of colistimethate sodium.
HTTPS://ONLINE.LEXI.COM
HTTPS://WWW.MICROMEDEXSOLUTIONS.COM
CAS #1 RECHERCHE COLISTIMÉTHATE
Monographie
Troubles passagers du système nerveux peuvent survenir, y compris une paresthésie péribuccale, des fourmillements ou un engourdissement des extrémités, un prurit généralisé, des vertiges, des étourdissements et un trouble de l’élocution.
Réduction de la dose permet de soulager ces symptômes. Il n’est pas nécessaire de cesser le traitement, mais il faut surveiller le patient de près.
En surdose : étourdissements, ataxie, troubles de l’élocution, asthénie musculaire généralisée, apnée et élévation de l’urée et de la créatinine.
HTTPS://STERIMAX.COM
CAS #1 RECHERCHE COLISTIMÉTHATE
Mécanismes d’action proposés
Interaction des polymyxines avec les cellules ayant un contenu en lipides important, comme celles des neurones
Effet sur les neurones pré-synaptiques, empêchant la libération d’acétylcholine dans la jonction synaptique = blocage neuro- musculaire
Effet dose-dépendant
Manifestations possibles
Vertiges, faiblesse musculaire, paresthésies faciales et périphériques, surdité partielle, troubles visuels, vertiges, confusion, hallucinations, convulsions, ataxie et blocage neuromusculaire
CRIT CARE. 2006 FEB;10(1):R27.
CAS #1 RECHERCHE CEFTAZIDIME
Lexicomp
< 1%
Micromedex
Rare cases have been reported during clinical trials
HTTPS://ONLINE.LEXI.COM
HTTPS://WWW.MICROMEDEXSOLUTIONS.COM
CAS #1 RECHERCHE CEFTAZIDIME
Monographie
Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant des antibiotiques de la classe des céphalosporines, y compris la ceftazidime.
Si un patient développe une anémie pendant l’administration de ceftazidime ou dans les 2 à 3 semaines qui suivent, on doit envisager un diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines et interrompre le traitement jusqu’à ce que l’étiologie de la maladie soit établie.
HTTP://STERIMAXINC.COM/
CAS #1 RECHERCHE CEFTAZIDIME
Anémie hémolytique d’origine médicamenteuse
Auto-immune
Méthémoglobinémie
Microangiopathie thrombotique
Stress oxydatif
HTTPS://WWW.UPTODATE.COM/
BLOOD REV. 2010 JUL-SEP;24(4-5):143-50
CAS #1 – RECHERCHE CEFTAZIDIME
HTTPS://WWW.UPTODATE.COM/
CAS #1 JOUR #14 RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 5,8 10*9/L
• Hb 95 g/L
• Ht 0,252
• VGM 90,5
• Plaq 222 10*9/L
Biochimie
• Créatinine 44 umol/L
Sommaire urinaire
• Aspect limpide
• Couleur citrin
• Leucocytes -
• Nitrites -
• Protéines -
• Glucose -
• Corps cétoniques -
• Urobilinogène -
• Bilirubine -
• Sang -
CAS #1
Est-ce que l’un ou les deux antibiotiques sont en cause?
Oui, les symptômes neurologiques sont probablement causés par le Colistiméthate
La baisse de l’hémoglobine est probablement secondaire à une hémolyse causée par la Ceftazidime
CAS #1
Quelles sont les alternatives de traitement à la combinaison Ceftazidime + Colistimethate?
Rappel allergies/intolérances:
Tobramycine: tinnitus
Ciprofloxacine: dyspepsie et douleurs articulaires
CAS #1 RECHERCHE CEFTOLOZANE-TAZOBACTAM
Ceftazidime et Ceftolozane : structure similaire
Ceftazidime: structure oxyimino-aminothiazole avec anneau pyridinium en position 3
Ceftolozane : structure oxyimino-aminothiazole avec anneau pyrazole en position 3
CLIN INFECT DIS. 2016 JUL 15; 63(2): 234–241.
CAS #1 RECHERCHE CEFTOLOZANE-TAZOBACTAM
Monographie
Le test de Coombs direct peut donner des résultats positifs pendant le traitement
Infections abdominales et urinaires: 0,2 % vs 0 % autres traitements
Pneumonie nosocomiale: 31,2 % vs 3,6 % Méropénem
Aucun signe d’hémolyse n’a été décelé chez les patients ayant obtenu des résultats positifs au test de Coombs direct, peu importe le groupe de traitement
HTTPS://WWW.MERCK.CA/
CAS #1 PLAN
Suspendre temporairement Colistimethate jusqu’à résolution symptômes neurologiques. Ensuite, pourrait être repris à 40 mg IV q8h (0,9 mg/kg/dose) puisque les effets neurologiques sont dose-dépendants
Remplacer Ceftazidime par Meropenem 2 g IV q8h
CAS #1 JOUR#15 SUIVI RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 4,8 10*9/L
• Hb 92 g/L
• Ht 0,277
• VGM 91,5
• Plaq 274 10*9/L
• Réticulocytes 141,9 10*9/L (20,0 -100,0)
• INR 1,2
• TCA 27,5 sec
Biochimie
• Fer sérique 9 umol/L
• Transferrine 2,59 g/L
• TIBC 65 umol/L
• Indice saturation 0,14
• Ferritine 159 ug/L
• GGT 45 U/L
• LDH 429 U/L
• PA 140 U/L
• ALT 33 U/L
• Bilirubine totale 11
• Haptoglobine 0,17 g/L
(0,34-2,0)
CAS #1 SUIVI RÉSULTATS DE LABORATOIRE
123
109
85
92
110
0 20 40 60 80 100 120 140
Jour #1 Jour #7 Jour #14 Jour #15 Jour #21
Hémoglobine
CAS #2 PRÉSENTATION
F 55 ans, 36 kg
ATCD incluent
HTA - Ramipril 2,5 mg die
HypoT4 - Levothyroxine 75 mcg die
Ménopause - HAT-SOB Estradiol 1mg die
Ostéoporose - Vitamine D 10000 unités 1x/sem
MAB - Flurazépam 15 mg die
Aucune allergie
CAS #2 PRÉSENTATION
Admission il y 3 semaines pour VIH/SIDA
Pneumonie Pneumocystis (PCP) confirmée
Toxoplasmose cérébrale suspectée
Colite Citomégalovirus (CMV) confirmée
Œsophagite Candida confirmée
Emtricitabine tenofovir bictegravir 50+200+25 mg (Biktarvy) po die depuis 2 semaines
TMP-SMX DS 800+160 mg 2 co po bid depuis 3 semaines (18 mg/kg/jour)
Étape 3/3 : Prednisone 10 mg po die x 5 jours terminée depuis 24h
Pyriméthamine non disponible au Canada
Valgancyclovir 900 mg po bid
Fluconazole 200 mg po die
CAS #2 JOUR #24
Transfert aux soins intensifs pour sepsis – foyer pulmonaire suspecté
Ajout Meropenem 1 g IV q8h
+ Vancomycine 750 mg IV q12h (20 mg/kg/dose)
CAS #2 JOUR #28 BCM
Fentanyl 100 mcg/h + Midazolam 4 mg/h
Amiodarone 36 mg/h
Norépinéphrine 0,3 mcg/kg/min
Pantoprazole 40 mg IV die
Échelle insuline q4h prn
Énoxaparine 30 mg sc die
Biktarvy 1co die
Amphotéricine B liposomale 175 mg IV q24h
Ethambutol 800 mg po die
Ganciclovir 180 mg IV q12h
Isoniazide 200 mg po die
Ivermectin 7,5 mg po die
Linézolide 600 mg IV q12h
Meropenem 1g IV q8h (Vancomycine cessée)
Moxifloxacine 400 mg IV q24h
Pyrazinamide 1000 mg po die
TMP-SMX 320 mg IV q12h
CAS #2 JOUR #28 RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 8,1 10*9/L
• Neutros 6,9
• Hb 90 g/L
• Ht 0,262
• VGM 94,2
• Plaq 220 10*9/L
• INR 1,0
Biochimie
• Créatinine 31 umol/L
• Na 133 mmol/L
• K 3,2 mmol/L
• Cl 102 mmol/L
• Ca 1,74 mmol/L
• Mg 0,89 mmol/L
• PO 1,05 mmol/L
• Albumine 10 g/L
Gaz artériel
• Ventilation mécanique
• Mode aide inspiratoire
• FiO2 40%
• pH 7,46
• PCO2 32 mm Hg
• PO2 71 mm Hg
• HCO3 22 mmol/L
• Trou anionique 8,0 mmol/L
• Acide lactique 1,9 mmol/L
CAS #2 RECHERCHE
Syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS)
Ensemble manifestations causées par réponse inflammatoire post introduction, reprise ou changement anti-rétroviraux
Délai apparition 4 à 8 semaines
Détérioration clinique infection opportuniste confirmée ou suspectée (paradoxical or unmasking IRIS)
Présentation clinique variable en lien avec type et le site infection opportuniste
Associé, ou non, à ↑ CD4 et ↓ charge virale
HTTPS://WWW.HIVGUIDELINES.ORG
CAS #2 RECHERCHE
Prise en charge
Maintenir/débuter le traitement des infections opportunistes confirmées ou suspectées (A3)
Si présentation légère à modérée
Maintenir anti-rétoviraux (A3)
Si présentation sévère
Maintenir ou suspendre anti-rétroviraux si présentation sévère (A3)
Débuter prednisone 1-2 mg/kg/jour, ou équivalent x 1 à 2 semaines, puis amorcer sevrage individualisé (B3)
Sauf si méningite cryptocoque ou sarcome Kaposi
HTTPS://WWW.HIVGUIDELINES.ORG
CAS #2 JOUR #28 BCM
Fentanyl 100 mcg/h + Midazolam 4 mg/h
Amiodarone 36 mg/h
Norépinéphrine 0,3 mcg/kg/min
Pantoprazole 40 mg IV die
Furosémide 20 mg IV q12h
Échelle insuline q4h prn
Énoxaparine 30 mg sc die
Biktarvy 1co die
TMP-SMX 320 mg IV q12h (17 mg/kg/jour)
Amphotéricine B liposomale 175 mg IV q24h (4,7 mg/kg/dose)
Ganciclovir 180 mg IV q12h (5 mg/kg/dose)
Meropenem 1g IV q8h ; Vancomycine cessée
Isoniazide 200 mg po die (5,4 mg/kg/jour)
Pyrazinamide1000 mg po die (27 mg/kg/jour)
Ethambutol 800 mg po die (27 mg/kg/jour)
Linézolide 600 mg IV q12h (16 mg/kg/dose)
Moxifloxacine 400 mg IV q24h (11 mg/kg/dose)
Ivermectin 7,5 mg po die (200 mcg/kg/jour) VIH
PCP et Toxo
Levures
Candida
Cryptocoques
Dimorphes Filamenteux
Aspergillus Mucorales
CMV PAH
M.tuberculosis
Strongyloide
CAS #2 JOUR #28 PLAN
Harmoniser horaire administration Rx pour limiter entrée dans la chambre en pression négative - isolement aérien
Minimiser durée administration Rx IV
Anticiper surcharge avec 2L anti-infectieux/jour + autres Rx et solutés
Augmenter Furosémide
Minimiser volumes de dilution Amphotérine B et Ganciclovir dans 100 mL, TMP-SMX idem
Ajouter Méthylprednisolone 20 mg IV q12h pour IRIS suspecté (1,6 mg/kg/jour)
Pharmacovigilance!
CAS #2 PHARMACOVIGILANCE
Néphrotoxiques
Amphotéricine B
Ganciclovir
Linézolide
Méropenem
TMP-SMX
Hépatotoxiques
Amphotéricine B
Isoniazide
Ganciclovir
Linézolide
Méropenem
TMP-SMX
Myélotoxiques
Amphotéricine B
Ganciclovir
Linézolide
Méropenem
TMP-SMX
CAS #2 JOUR #31 BCM
Pantoprazole 40 mg IV die
Méthylprednisolone 20 mg IV q12h
Échelle insuline q4h prn
Énoxaparine 30 mg sc die
Biktarvy 1co die
TMP-SMX 320 mg IV q12h
Amphotéricine B liposomale 175 mg IV q24h
Ganciclovir 180 mg IV q12h
Meropenem cessé
Isoniazide 200 mg po die
Pyrazinamide 1000 mg po die
Ethambutol 800 mg po die
Linézolide 600 mg IV q12h
Moxifloxacine 400 mg IV q24h
Ivermectin 7,5 mg po die
CAS #2 JOUR #31 RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 4,0 10*9/L
• Neutros 3,6
• Hb 63 g/L
• Ht 0,190
• VGM 95,8
• Plaq 163 10*9/L
Biochimie
• Urée 7,5 mmol/L
• Créatinine 34 umol/L
• Na 139 mmol/L
• K 4,4 mmol/L
• Cl 104 mmol/L
• ALT 10 U/L
• Bilirubine 3 umol/L
• GGT 23 U/L
• PA 50 U/L
• LDH 81 U/L
• Lipase 160 U/L
• Albumine 20 g/L
Gaz artériel
• Lunettes nasales haut débit oxygène
• FiO2 25%
• pH 7,47
• PCO2 40 mm Hg
• PO2 94 mm Hg
• HCO3 29 mmol/L
• Trou anionique 13,6 mmol/L
• Acide lactique 3,1
mmol/L
CAS #2 RECHERCHE
LiverTox - Linézolide
↑ AST, ALT et PA
Légère et transitoire
↑ Acide lactique (acidose lactique)
Facteurs de risque: dose, durée, maladie hépatique ou rénale sous-jacente
Délai apparition: 1 à 8 semaines
Mécanisme : dysfonction mitochodriale→ stéatose microvésiculaire→ perturbation de la fonction hépatique (sans ↑AST, ALT et PA)
Délai résolution: rapide, mais peut être mortel
Autres manifestations : neuropathie optique, pancréatite, syndrome sérotoninergique, IR
HTTPS://WWW.NCBI.NLM.NIH.GOV/BOOKS/NBK548245/
CAS #2 PLAN
Suspendre Linézolide
Reconsidérer la poursuite des traitements empiriques des infections opportunistes suspectées de celles confirmées
Modifier Amphotéricine B pour Caspofongine 50 mg IV q24h
Cesser Isoniazide, Pyrazinamide, Moxifloxacine
Ajouter Ethambutol 600 mg po die et Azithromycine 250 mg po die
Cesser Ivermectin
CAS #2 JOUR #35 BCM
Pantoprazole 40 mg po die
Prednisone 50 po die
Énoxaparine 30 mg sc die
Biktarvy 1co die
TMP-SMX 320 mg IV q12h
Caspofongine 50 mg IV q24h
Ganciclovir 180 mg IV q12h
Ethambutol 600 mg po die
Azithromycine 250 mg po die
CAS #2 JOUR #35 RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 5,7 10*9/L
• Neutros 4,9
• Hb 89 g/L
• Ht 0,266
• VGM 95,9
• Plaq 101 10*9/L
Biochimie
• Urée 3,4 mmol/L
• Créatinine 28 umol/L
• Na 135 mmol/L
• K 3,6 mmol/L
• Cl 104 mmol/L
• ALT 13 U/L
• PA 55 U/L
• Lipase 2724 U/L
• Albumine 23 g/L
CAS #2 RECHERCHE
Principales causes pancréatite
Calculs
Alcool
Hypertriglycéridémie
Médicament < 5%
Réaction immunologique
6-MP, salicylates, sulfamidés
Toxicité directe
Diurétiques, sulfamidés
Accumulation métabolite toxique
Acide valproique, didanosine, pentamidine, tétracycline
Ischémie
Diurétiques, azathioprine
Thrombose
Estrogènes
Viscosité suc pancréatique
Diurétiques, stéroïdes
HTTPS://WWW.UPTODATE.COM
CAS #2 RECHERCHE
CLIN GASTROENTEROL HEPATOL 2007 JUN;5(6):648-61
Est-ce que le Linézolide
pourrait être en cause?
CAS #2 RECHERCHE
LiverTox - Linézolide
↑ AST, ALT et PA
Légère et transitoire
↑ Acide lactique (acidose lactique)
Facteurs de risque: dose, durée, maladie hépatique ou rénale sous-jacente
Délai apparition: 1 à 8 semaines
Mécanisme : dysfonction mitochodriale→ stéatose microvésiculaire→ perturbation de la fonction hépatique (sans ↑AST, ALT et PA)
Délai résolution: rapide, mais peut être mortel
Autres manifestations : neuropathie optique, pancréatite, syndrome sérotoninergique, IR
HTTPS://WWW.NCBI.NLM.NIH.GOV/BOOKS/NBK548245/
CAS #2 PLAN
Conserver les antibiotiques idem
Observer la tendance quotidienne du bilan pancréatique
Compléter les investigations d’une cause médicale à la perturbation du bilan pancréatique
CAS #2 SUIVI RÉSULTATS DE LABORATOIRE
157
575
1665
1844
2724
2453
1666
1274
604
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
Jour #31 Jour #32 Jour #33 Jour #34 Jour #35 Jour #36 Jour #37 Jour #38 Jour #39
Lipase
CAS #2 SUIVI RÉSULTATS DE LABORATOIRE
202
220
281
251
163 152 147
117
101 117
299
0 50 100 150 200 250 300 350
Jour #27 Jour #28 Jour #29 Jour #30 Jour #31 Jour #32 Jour #33 Jour #34 Jour #35 Jour #36 Jour #38
Plaquettes
CAS #3 PRÉSENTATION
F 75 ans, 51 kg
ATCD pertinents
RVM mec il y a 10 ans : Warfarine + ASA 80 mg po die + Pantoprazole 40 mg po die
DLP: Atorvastatine 20 mg po die
HypoT4: Levothyroxine 100 mcg po die
Cystites répétées: Nitrofurantoine 50 mg bid
Allergies/intolérances
Sulfamides : œdème et rash
CAS #3 PRÉSENTATION
Hospitalisation récente il y a 2 mois pour pneumonie acquise en communauté
Ceftriaxone+Azithromycine IV puis Amoxicilline-Clavulanate x 7 jours
2 autres traitements ATB post départ - Doxycycline et Moxifloxacine
Nouvelle raison consultation : dyspnée + hyperthermie
Radiographie pulmonaire: opacités alvéolaires multilobaires
Tomodensitométrie (TDM): opacités réticulaires bilatérales, infiltrats en verre dépoli bilatéraux, quelques bronchiectasies
Diagnostic d’admission: insuffisance respiratoire hypoxémique (saturation 67% AL) causée par pneumonie multilobaire + surcharge
Lunettes nasales haut débit oxygène + Pipéracilline-Tazobactam 4,5 g IV q6h + Furosémide
CAS #3 JOUR #2
Saturation oxygène: 97%, mais besoins oxygène en augmentation constante via lunettes nasales haut débit
Bilan liquidien dernier 24h: négatif – 1,9 L
Afébrile sauf 38,3 x 1 en matinée
Culture bronchoscopie : aucune bactérie à l’examen direct
CAS #3 JOUR #2 RÉSULTATS DE LABORATOIRE
Hématologie
• GB 14,6 10*9/L
• Neutros 13,1
• Hb 114 g/L
• Ht 0,342
• VGM 80,6
• Plaq 294 10*9/L
• INR 4,1
Biochimie
• Urée 5,6 mmol/L
• Créatinine 75umol/L
• Na 138 mmol/L
• K 3,4 mmol/L
• Cl 105 mmol/L
Gaz capillaire
• Lunettes nasales haut débit oxygène
• FiO2 55%
• pH 7,50
• PCO2 36 mm Hg
• HCO3 28 mmol/L
CAS #3 DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
Pneumonie bactérienne
Pneumonie mycobactérienne ou fongique
Pneumonie cryptogénique en organisation post pneumonie bactérienne (COP ou BOOP)
Pneumonite d’hypersensibilité
Hémorragie alvéolaire secondaire à une vasculite
Embolie pulmonaire
Et s’il s’agissait d’une pneumonite causée par
la Nitrofurantoïne?
CAS #3 RECHERCHE NITROFURANTOINE
Lexicomp
Frequency not defined: dyspnea, dyspnea on exertion, interstitial pneumonitis, pleural effusion, pulmonary fibrosis, pulmonary infiltrates.
Micromedex
Interstitial pneumonia
Slowly developing chronic pulmonary reactions, including diffuse interstitial pneumonitis have been reported rarely. May manifest as malaise, dyspnea on exertion, cough, or altered pulmonary function; but fever is often absent. Typically occurs in patients receiving continuous treatment for at least 6 months. Pulmonary function may be permanently impaired. Nitrofurantoin use was associated with development of severe interstitial lung disease characterized by a marked increase in lymphocytes to 60% (Normal range: 6%
to 8%) on bronchoalveolar lavage findings
Obliterative bronchiolitis, pulmonary edema, pulmonary fibrosis, pulmonary hemorrhage, pulmonary hypersensitivity, pulmonary toxicity
HTTPS://ONLINE.LEXI.COM
HTTPS://WWW.MICROMEDEXSOLUTIONS.COM
CAS #3 RECHERCHE NITROFURANTOINE
HTTPS://WWW.PNEUMOTOX.COM/DIAGNOSING-DIRD
PneumoTox : The Drug-Induced Respiratory Website
CAS #3 RECHERCHE NITROFURANTOINE
PneumoTox - Nitrofurantoïne
HTTPS://WWW.PNEUMOTOX.COM/DRUG/VIEW/231/NITROFURANTOIN
CAS #3 RECHERCHE NITROFURANTOINE
PneumoTox
The urinary antiseptic nitrofurantoin (NF) commonly causes pulmonary reactions. Most commonly, dyspnea, fever and chest pain occur acutely after few days- to-one or two weeks on the medication, sometimes in the context of moderate eosinophilia, to resolve in a few days off the drug.
Less often, NF is associated with subacute chronic interstitial pneumonitis mimicking BOOP or
pulmonary fibrosis. Autoimmunity can be present in the form of ANA or ANCA antibodies. Risk increases if renal failure present.
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CAS #3 RECHERCHE NITROFURANTOINE
Monographie
Des cas de réactions pulmonaires aiguës, subaiguës et chroniques ont été observés chez certains patients ayant reçu un produit contenant de la nitrofurantoïne. Si une réaction de ce genre survient, interrompre l’administration du traitement et prendre les mesures appropriées.
Les réactions pulmonaires chroniques (pneumopathie interstitielle et(ou) fibrose pulmonaire diffuses) peuvent apparaître de manière insidieuse. Ces réactions sont rares et surviennent généralement chez les patients traités
depuis six mois ou plus. Il est donc justifié de surveiller de près la fonction pulmonaire des patients sous traitement au long cours et de soupeser les bienfaits par rapport aux risques du traitement
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CAS #3 RECHERCHE NITROFURANTOINE
Réactions aiguës
Quelques jours
Fièvre, frissons, toux, douleur thoracique, dyspnée, ↑ éosinophiles
Infiltrats pulmonaires ou épanchement pleural
Délai résolution rapide et réversible
Réactions chroniques
6 mois ou plus
Malaises, dyspnée d’effort, toux et altération de la
fonction pulmonaire. Fièvre et ↑ éosinophiles rarement importantes
Pneumopathie interstitielle et fibrose diffuses, observées à l’examen radiologique ou histologique
Délai résolution plusieurs mois après arrêt traitement, peut être permanent
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CAS #3 RECHERCHE NITROFURANTOINE
Acute hypersensitivity
Peut-être réaction hypersensibilité type III ou IV
Quelques jours
Plus rapide lors expositions répétées
Fièvre, dyspnée, toux, rash
↑ éosinophiles et VS
Amélioration en 24-48h après arrêt
Chronic pneumonitis
Plusieurs mois à années
Imagerie opacités en verre dépoli bilatéraux
Dyspnée, toux, fatigue. Fièvre plus rare.
↑ éosinophiles et VS possible mais moins qu’en aigue
↑AST/ALT possible
Sérologies + (ANCA, ANA) +- rash possibles
Amélioration après quelques semaines ad mois après arrêt
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Diagnostic d’exclusion selon histoire, résultats de laboratoire, imagerie et amélioration après arrêt
Arrêter nitrofurantoïne et considérer corticostéroïdes si insuffisance respiratoire sévère
Prednisone 0,5 – 1 mg/kg sevré sur quelques semaines
CAS #3 PLAN
Suspendre Nitrofurantoïne
Débuter Méthylprednisolone 40 mg IV q8h (2,3 mg/kg/jour)
Ajouter Levofloxacine 750 mg po die
CAS #3 SUIVI CLINIQUE
Suivi
Jour #3 Diminution besoins oxygène, toujours sous lunettes nasales haut débit oxygène
Jour #4 Diminution besoins oxygène, relais lunettes nasales
Changement Méthylprednisolone pour Prednisone 50 mg po die
Arrêt Pipéracilline-Tazobacatam et poursuite Levofloxacin x 7 jours total
Jour #5 Oxygène sevrée
Jour #11Départ hôpital: pneumonite 2nd nitrofurantoïne probable
CAS #3 SUIVI CLINIQUE
Suivi externe à chaque mois durant 4 mois
↓ dyspnée et amélioration état général
↓ infiltrats pulmonaires
Sérologies FAN et p-ANCA +
↓ Prednisone sur 6 semaines
Pneumonite nitrofurantoine probable
CONCLUSION
Identifier un effet indésirable rare causé par un antibiotique
Adopter un haut niveau de vigilance
Anticiper des effets indésirables fréquents et légers --- rares et graves
Interpréter des résultats de laboratoire et d’imagerie, signes et symptômes
Diversifier ses sources de références en pharmacovigilance
CONCLUSION
Déterminer une prise en charge adaptée de l’effet effet indésirable identifié
Surveiller activement ou suspendre l’antibiotique
Prescrire un traitement de support, un antidote spécifique, des corticostéroïdes, etc.
Choisir une alternative de traitement appropriée selon le contexte clinique
Sélectionner un antibiotique de 2e intention selon le profil d’efficacité et d’inoccuité
Vérifier le risque de réaction croisée
