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Chapitre 1. Risque cardiovasculaire de la Polyarthrite Rhumatoïde

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Risque cardiovasculaire dans les rhumatismes inflammatoires chroniques

Sylvain Mathieu, Anne Tournadre, Martin Soubrier

Service de rhumatologie. Hôpital G Montpied. 63003 Clermont-Ferrand.

Il est maintenant reconnu qu’il existe un sur-risque cardiovasculaire dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC). Ce cours va développer les données récentes de la littérature concernant l’augmentation de risque cardiovasculaire (CV), l’effet des traitements sur le risque CV et la prise en charge de ce risque dans 3 pathologies : la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus et les spondyloarthrites (spondylarthrite ankylosante SA et rhumatisme psoriasique RPso). Il comprend donc trois grands chapitres : un par pathologie.

Chapitre 1. Risque cardiovasculaire de la Polyarthrite Rhumatoïde

1. Données épidémiologiques.

L’augmentation de la mortalité des patients ayant une PR par rapport à la population générale est bien établie (1).

La pathologie cardiovasculaire rend compte d’environ 50% de l’augmentation de la mortalité au cours de la PR dans une méta analyse, reprenant 24 études sur la mortalité de la PR publiées entre 1970 et 2005 (2). Celle-ci concerne autant le risque de mortalité d’origine cardiaque que neurologique et ce aussi bien chez les femmes que chez les hommes (2). L’augmentation du risque de mortalité par rapport à l’ancienneté de la PR reste discutée. Il n’existe pas dans la méta analyse d’Avina Zubietta d’augmentation du risque dans les PR débutantes (2). Selon les études le risque apparaît dès les premières années d’évolution de la PR ou seulement après dix ans d’évolution (3). L’augmentation de la mortalité est plus importante chez les patients ayant une PR avec facteurs rhumatoïdes ou des anti-CCP (3, 4). La présence de manifestations extra articulaires augmente le risque (4). Alors que la mortalité dans la PR a diminué, et que la mortalité cardiovasculaire dans la population générale a diminué, il n’existe pas de diminution du risque de décès d’origine cardiovasculaire dans les cohortes de PR les plus récentes (4).

La morbidité cardiovasculaire est également augmentée et la PR est un facteur de risque cardiovasculaire aussi important que le diabète (5-7). L’étude la plus démonstrative est celle de la population générale Danoise (7). Plus de quatre millions de personnes ont été suivies (4 311 022 personnes) de janvier 1997 à Décembre 2006, 10 447 personnes ont développé une PR, 130,215 un diabète. Le risque d’IDM est de 1,7 (1,5-6,9) chez les PR similaire à celui des diabétiques (1,7 (1,6-1,8) ; p = 0,64) (6). Le risque d’IDM au cours de la PR est similaire à celui de sujets normaux mais de 10 ans plus âgés (7). Tout comme pour la mortalité cardiovasculaire, les données concernant l’apparition du risque reste discutées. Dans l’étude cas témoins de la Mayo Clinic le risque d’IDM est augmenté deux ans avant que les patients ne remplissent les critères diagnostics de PR qu’il s’agisse d’IDM symptomatiques ( OR : 3,17 (1,16 – 8,68)) ou asymptomatiques (OR : 5,86 (1,29 – 26,64)) et l’augmentation du risque persiste une fois le diagnostic de PR confirmé (OR : 2,13 (1,13 – 4,03)) (4). Cependant, une augmentation du risque précédant le diagnostic de PR n’a pas été retrouvée dans 2 cohortes Suédoises (3, 4). D’autres études ont montré que le risque augmentait dès que le diagnostic de PR était fait, ou dans l’année suivant le diagnostic ou seulement 7 ans après le diagnostic (3, 4). L’atteinte coronarienne, plus souvent asymptomatique est également plus grave que dans la population générale puisqu’elle est plus souvent multi tronculaire avec un risque augmenté de récidive et de décès plus important après un premier infarctus du myocarde (4).

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De nombreuses études concernant l’athérome infra clinique ont été réalisées dans la PR (8). Une dysfonction endothéliale qui précède le développement des altérations morphologiques, est présente au cours de la PR (3,8).

Une diminution de la compliance artérielle, facteur prédictif d’accident cardiovasculaire est aussi retrouvée dans la PR (8). L’épaisseur intima media (EIM) permet de mettre en évidence les modifications vasculaires secondaires à l’athérome. C’est un facteur prédictif d’évènements cardiovasculaires qui permet d’améliorer la prédiction du risque cardiovasculaire obtenue par l’équation de risque d’évènements cardiovasculaires de Framingham (9). Une augmentation de l’épaisseur intima a été retrouvée dans 21 des 22 études réalisées et dans 17 cas, la différence entre les PR et les contrôles était significative (10). Cette augmentation de l’épaisseur intima média est présente dès les premières années d’évolution de la PR (3).

2. Physiopathologie

Les facteurs de risque traditionnels, au mieux définis par les équations de risque cardiovasculaires, sont augmentés dans la PR mais ils n’expliquent pas à eux seuls l’augmentation du risque observé (4). En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, le risque relatif (RR) d’évènements cardiovasculaires n’est que très discrètement diminué au cours de la PR (4-6). Les cytokines proinflammatoires (Il-1, TNF-a, IL-6 et IL-17) ont un rôle proathérogène et pourraient rendre compte de l’augmentation de l’athérome dans la PR (11). Ainsi, une augmentation de la concentration de CRP est associée avec une augmentation du risque d’évènement cardiovasculaire chez le patient ayant une cardiopathie ischémique, chez les patients à haut risque cardiovasculaire mais aussi chez les sujets sains (12). Malgré cela, l’imputabilité de la CRP dans l’augmentation du risque cardiovasculaire est controversée (13). Tout d’abord la CRP est significativement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire (obésité, HTA, hypertriglycéridémie, diminution du HDL cholestérol) et il est ainsi difficile de savoir s’il s’agit d’un acteur ou d’un témoin de l’athérome (13). Cela rend probablement compte des divergences concernant la valeur additive de la CRP aux autres facteurs de risque cardiovasculaire (12). Enfin, même si les statines entrainent une diminution des risques cardiovasculaires chez les patients ayant une CRP élevée, ceci ne prouve pas son rôle dans l’athérome (14). Les études génétiques utilisant le concept de la randomisation mendélienne permettent de mieux répondre à cette question. Ces études ont pour but d’évaluer l’association entre le génotype, le phénotype et le risque de la maladie coronarienne, arguant du fait qu’un individu ayant une prédisposition génétique à un facteur de risque cardiovasculaire élevée doit avoir une augmentation proportionnelle du risque cardiovasculaire. Ces études ont montré que ce n’était pas le cas pour la CRP, rendant peu probable son implication dans la genèse de l’athérome (15). Par contre, les études génétiques ont montré que l’interleukine 6 semblait être impliquée dans l’athérome. Ainsi, Le variant Asp358Ala du gêne du récepteur de l’Interleukine 6 est responsable d’un clivage du récepteur de l’interleukine 6 à la surface des cellules effectrices et conduit à des concentrations plus importantes de la forme soluble du récepteur et de l’IL6. Cette mutation, qui diminue l’effet de l’IL6 sur les hépatocytes, les monocytes, les macrophages, et qui entraîne ainsi une diminution de la CRP et du fibrinogène, est clairement associée à une diminution du risque cardiovasculaire (16). Le Tocilizumab (TCZ) entraine un profil identique à celui associé à Asp358Ala (17).

En fait, ces deux hypothèses ne semblent pas exclusives et il existe très certainement une interaction entre les facteurs de risque classiques et l’inflammation. L’inflammation est de plus responsable d’un profil lipidique pro athérogène.

L’inflammation au cours de la PR entraîne une diminution du cholestérol total et du HDL cholestérol avec une augmentation de l’indice athérogène (18). Toutefois, les variations du cholestérol total et du HDL cholestérol sont parallèles et l’indice athérogène fluctue moins que ses deux composants pris séparément en fonction de l’activité

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de la PR (18). De plus, au cours de la PR, le HDL devient proinflammatoire en augmentant l’oxydation des LDL et en diminuant le transport reverse du cholestérol (18). D’un point de vue pratique il faut évaluer le risque cardiovasculaire lorsque la PR est contrôlée par le traitement. En effet ceux-ci peuvent de plus influencer le profil lipidique. Ainsi l’effet des anti-TNF sur le profil lipidique a fait l’objet de nombreuses études observationnelles dont il ressort qu’il existe une augmentation du cholestérol total et du HDL cholestérol avec un indice athérogène stable (18-20). Dans les études randomisées contre placebo, le traitement anti-TNF n’augmente pas le cholestérol total ni le LDL-cholestérol (21). Le traitement anti-TNF permet de restaurer les propriétés anti inflammatoires du HDL cholestérol (18). Les effets du Rituximab restent contradictoires avec pour notre groupe une stabilité de l’indice athérogène et pour d’autres une amélioration de cet indice et des propriétés antiinflammatoires du HDL cholestérol (18, 22, 23). Le traitement par tocilizumab entraîne une augmentation du ratio CT/HDL-C dans 12% à17% des cas et ce dès la sixième semaine de traitement (18). Le tocilizumab pourrait améliorer l’activité anti-inflammatoire du HDL cholestérol même si les résultats sont divergents selon les études (24,25). La dyslipidémie induite par le TCZ pourrait résulter d’une diminution de la clairance du cholestérol, secondaire à une diminution des récepteurs hépatiques du LDL cholestérol (24). Peu de données sont disponibles sur l’effet des traitements de fond conventionnels sur le métabolisme lipidique. Le bilan lipidique a été analysé dans l’étude TEAR où les patients ayant une PR récente ont été randomisés pour recevoir du MTX, du MTX associé à de la salazopyrine et au plaquenil ou du MTX associé à de l’étanercept (26). Les variations du bilan lipidique à la 24ème semaine sont identiques avec une augmentation du Cholestérol total ainsi que du LDL et HDL cholestérol avec une diminution de l’indice athérogène (26). L’hydroxychloroquine améliore le profil lipidique avec une diminution du cholestérol total, du LDL cholestérol, et de l’indice athérogène (27). La corticothérapie à forte posologie augmente le cholestérol total ainsi que le LDL et le HDL cholestérol. A faible posologie elle semble augmenter préférentiellement le HDL cholestérol (18)

Parmi les autres facteurs de risque traditionnels, la prévalence du tabagisme est plus élevée chez les patients ayant une PR que chez les témoins (OR : 1,56 : 1,35 – 1,80), dans une méta-analyse de quatre études cas témoins totalisant 1 415 patients (28). Toutefois bien que le tabagisme soit associé avec une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients ayant une PR, le risque relatif n’est pas aussi élevé que dans la population générale (4). L’hypertension artérielle est commune chez les patients ayant une PR mais elle ne semble pas plus fréquente que dans la population générale. Ainsi la méta-analyse de 7 études cas témoins regroupant 1 053 patients avec une PR, montre que sa prévalence est identique chez les PR et les contrôles (OR : 1,09 : (0,91 – 1,31)) (28). Il semble toutefois que l’hypertension soit souvent sous diagnostiquée et sous- traitée chez les patients ayant une PR et qu’elle soit plus fréquente chez les patients ayant une PR mal contrôlée par le traitement (3,4). De nombreux autres facteurs peuvent influencer le contrôle de la pression artérielle chez les patients ayant une PR, qu’il s’agisse de l’inactivité physique, de l’obésité et des traitements anti- inflammatoires non stéroïdiens, stéroïdiens et des traitements de fond (Léflunomide).

La prévalence du diabète est augmentée chez les patients ayant une polyarthrite par rapport aux contrôles (OR : 1,74 : 1,22 – 2,50), dans la méta-analyse reprenant 7 études cas témoins totalisant 1 230 patients avec une PR (28). Le diabète pourrait être secondaire à l’obésité abdominale, à l’activité de la maladie et à la corticothérapie. A l’inverse, l’hydroxychloroquine peut diminuer le risque de développer un diabète de 46 % (HR : 0,54 (0,36 – 0,80) dans une étude, de 77 % (HR : 0,23 (0,11 – 0,50) dans une autre (29,30). Il en est de même pour le traitement par anti-TNF qui semble lui aussi capable de diminuer l’incidence de diabète, avec une réduction du risque de 38% (HR : 0,62 (0,42 - 0,91)) (27). Une insulino résistance a également été documentée au cours de la PR (31,32)

Les constituants du syndrome métabolique (SM), dont au moins 5 définitions ont été proposées, incluent selon le NCEP, l’obésité centrale, la dyslipidémie, l’hypertension et l’insulino résistance ainsi qu’un état pro

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inflammatoire et prothrombotique conduisant à l’athérome (32). La prévalence du syndrome métabolique est augmentée dans la PR par rapport à une population normale (33). Le syndrome métabolique est associé à une augmentation de l’épaisseur intima média (32). Nous avons déjà envisagé la plupart des composants du syndrome métabolique en dehors de l’obésité. Au cours de la PR, l’obésité est une donnée très conversée. Ainsi si l’obésité est commune chez les PR, le syndrome inflammatoire qui est associé à une production importante de cytokines pro inflammatoires conduit à la cachexie rhumatoïde. Ainsi la cachexie rhumatoïde a été associée à la fois à l’activité de la PR et à une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire alors que l’obésité est associée à une diminution de la mortalité cardiovasculaire contrairement à ce qui est observée dans la population générale (32,34). A l’inverse de la cachexie classique dans laquelle la masse grasse et la masse maigre sont diminuées la cachexie rhumatoïde est caractérisée par une augmentation de la masse grasse et une diminution de la masse maigre n’entrainant pas ou peu de modifications de l’IMC. Ces modifications de la masse grasse affectent l’adiposité abdominale et semblent caractéristiques de la PR. La physiopathologie de cet état appelé « obésité cachectique » reste encore mal connue mais la réduction d’activité physique, l’excès de cytokines pro inflammatoires, la résistance à l’insuline, et l’inflammation chronique responsables d’un déséquilibre entre dégradation et synthèse protéique en sont les principaux acteurs (33).

Solomon a essayé de déterminer la part respective des facteurs de risque cardiovasculaire classiques et des marqueurs de sévérité de la polyarthrite (durée de l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde supérieure à 5 ans, érosion, nodule sous-cutanée, arthroplastie, HAQ > 2, CDAI > 22, facteurs rhumatoïdes positifs) dans la survenue d’un accident cardiovasculaire chez 10,156 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde suivie 22 mois (35). La prise en compte des facteurs de risque cardiovasculaire, de l’âge, du sexe et des marqueurs de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde permet une meilleure prédiction du risque CV que la seule prise en compte des facteurs de risque cardiovasculaire ou des facteurs d’activité de la polyarthrite rhumatoïde (35). De même la progression de l’épaisseur intima média est lié à la fois aux facteurs de risque cardiovasculaires classiques (OR 1.27 (IC95% : 1.01 -1.61) par facteur de risque) et à la vitesse de sédimentation (OR : 1.12 (IC95% : 1.02 -1.23) qui se potentialisent (36).

3. Prise en charge du risque cardiovasculaire

Des recommandations viennent récemment d’être publiées pour la prise en charge du risque cardiovasculaire au cours de la PR (tableau 1)(37).

3. 1. Eviter les traitements délétères

Il est clairement établi que les AINS augmentent la morbimortalité CV dans la population générale (38,39). Le diclofénac et le célécoxib sont les plus à risque. Le moins délétère est le naproxène. Ils sont tous contre indiqués en cas d’antécédents de cardiopathie ischémique car ils augmentent le risque de récidive mais également le risque d’hémorragies digestives (40) . En interagissant avec l’inhibition irréversible de la cox-1 par l’aspirine, les AINS pourraient diminuer son effet antiagrégant (38, 40). Les AINS augmentent également le risque d’évènements cardiovasculaires dans la PR mais l’augmentation n’est significative que pour les AINS sélectifs de la Cox-2 s dans la méta analyse récente de Roubille (41). Il n’est pas exclu que le paracétamol puisse augmenter le risque CV dans la population générale. Toutefois ceci doit être confirmé car l’augmentation du risque a été documenté dans des cohortes observationnelles avec des sujets non nécessairement représentatifs de la population générale sans qu’il y ait d’ajustements afin d’éliminer un biais d’indication (42)

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Les corticoïdes pourraient favoriser l’athérome en raison de leur effet délétère sur le métabolisme lipidique, glucidique, et la tension artérielle. Cependant, les corticoïdes pourraient aussi diminuer le risque cardiovasculaire en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires. En fait la méta analyse de Roubille montre clairement une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires (OR : 1.47 ; IC 95% : 1.34 -1.60), qu’il s’agisse des évènements cardiovasculaires majeurs (IDM, AVC mortels ou non)(OR : 1.62 ; IC 95% : 1.22 – 2.16), des IDM (OR : 1.41 ; IC : 95% 1.22 – 1.63), des AVC (OR : 1.57 ; IC 1.05 – 2.35) mais aussi de l’insuffisance cardiaque (OR : 1.42 ; IC 95% : 1.10 -1.82)(41). Le risque cardiovasculaire vient d’être récemment évalué chez 8384 PR (50238 patients années) où 298 infarctus du myocarde ont été observés (36). Le risque est associé avec la prise de corticoïdes (HR : 1,68 (1,14 – 2,47), augmente avec la posologie actuelle (HR : 1,14 (1,05 – 1,24) pour chaque augmentation de 5mg) et la dose cumulée (HR : 1,06 (1,02 – 1,10 par gramme) (36). La posologie la plus faible possible durant la période la plus courte possible est donc recommandée (43).

3.2. Contrôler l’activité de la Polyarthrite

Il est probable que le meilleur contrôle de l’activité de la PR permet de réduire la mortalité cardiovasculaire. Ceci est suggéré par le fait que les patients en rémission ont des marqueurs cliniques (pression artérielle), biologiques et d’athérome infra clinique (compliance artérielle), moins augmentés que les patients ayant une PR active (44).

Le MTX et les anti-TNF diminuent le risque cardiovasculaire dans la méta analyse de Roubille (41). Pour le MTX la diminution globale du risque du risque d’évènements cardiovasculaires est chiffrée à 28% (IC 95% : 0.57 – 0.91), et de 19% pour les IDM (IC : 95% 0.68 – 0.96), mais il n’existe pas de réduction significative des AVC.

Pour les anti-TNF la diminution globale du risque du risque d’évènements cardiovasculaires est chiffrée à 30 % (IC 95% : 0.54 – 0.90), qu’il s’agisse des évènements cardiovasculaires majeurs (IDM, AVC mortels ou non)(OR : 0.30 ; IC 95% : 0.30 – 0.57), des IDM (OR : 0.59 ; IC : 95% 0.36 – 0.97), des AVC (OR : 0.57 ; IC 0.35 – 0.92) (41).

3.3. Evaluer le risque cardiovasculaire et prendre en charge les facteurs de risque traditionnels

Si on évalue le risque cardiovasculaire global à partir d’une équation de risque, il faut selon les recommandations de L’EULAR, multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a 2 des 3 caractéristiques suivantes : évolution depuis plus 10 ans, FR ou anti-CCP positifs, manifestations extra-articulaires (37).

L’EULAR propose d’utiliser l’équation SCORE qui permet de calculer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans (figure 1) (37). L’équation de SCORE, validée dans la population Française, vient d’être recalibrée en ajoutant aux facteurs déjà pris en compte (âge, sexe, tabagisme, pression artérielle systolique, cholestérol total), le HDL-cholestérol fréquemment abaissé dans la PR (45). Elle permet de définir les patients à très haut risque vasculaire (SCORE > 10%, maladie vasculaire prouvée), à haut risque cardiovasculaire (SCORE > 5% et <

10%,), à risque modéré (SCORE > 1% et < 5%) et à faible risque (SCORE < 1%). A partir de l’équation de SCORE applicables à la population Françaises de nouveaux seuils optimaux pour le LDL cholestérol ont été définis (45). Ainsi, dans ces recommandations, chez les patients à très haut risque, la cible du LDL-cholestérol est inférieure à 1,8 mmol/l (70 mg/dl). En cas de haut risque cardiovasculaire, la cible du LDL-cholestérol est inférieure à 2,5 mmol/l (100 mg/dl), et lorsque le risque est modéré la cible est inférieure à 3 mmol/l (115 mg/dl) (45) (tableau 2 et 3)

Les équations de risque prédisent cependant mal le risque cardiovasculaire dans la PR qu’il s’agisse de l’équation de SCORE, de l’équation de Framingham, de l’équation de Reynolds qui prend en compte la CRP ou de l’équation anglaise QRISK 2 qui prend en compte la PR (46). De même une équation SCORE adapté à la PR

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car prenant en compte l’activité de la PR ne permet pas de mieux prédire le risque (47). L’étude de l’EIM pourrait être utile chez les patients ayant un risque modéré calculé selon l’équation SCORE. Ainsi dans une étude de 327 PR, 96 sont à risque faible, 201 à risque modéré, 30 à haut ou très haut risque. Seuls 5 patients sont reclassés à haut ou très haut risque en appliquant le coefficient multiplicateur proposé par l’EULAR. A l’inverse une EIM >

0,90 mm (témoin d’un haut risque vasculaire) ou la présence de plaques carotidiennes sont observées chez 63%

des patients à risque modéré permettant ainsi de les reclasser comme patients à haut risque cardiovasculaire (48). L’écho doppler carotidien est plus performant que le score calcique pour prédire le risque cardiovasculaire (49).

Les récentes recommandations américaines décident quant à elle de faire disparaître ces notions de seuils au profit de 4 groupes à risque avec un objectif à atteindre >50% ou de 30 à 50% de baisse de LDL selon le groupe (50). L’évaluation du risque à 10ans repose sur un nouveau score poolant les équations américaines (50). Il semble toutefois nécessaire d’attendre l’avis des experts européens et l’adaptabilité de ce score à la population française et plus spécifiquement aux patients atteints de PR avant de suivre ce modèle, ce d’autant plus que cette équation ne semble pas mieux prédire le risque et augmente de façon considérable le nombre de patients à traiter par statines (51, 52).

La dyslipidémie nécessite dans un premier temps une prise en charge diététique et si cela est insuffisant la prescription de statine, sauf si le risque calculé par l’équation de Framingham est > 20% ou > 5% par l’équation de SCORE où leur prescription doit être immédiate (45) (tableau 3). L’effet des statines sur la réduction du risque cardiovasculaire est important. La méta analyse de 26 essais randomisés des statines a montré qu’une diminution du LDL Cholestérol de 1mmol/l (0,4 G/l) entraîne une diminution des évènements cardiovasculaires de 20% et des décès de 10% (53). La diminution du risque porte plus sur les IDM (- 24%) que sur les AVC ( - 15%) (53).Il n’existe pas d’essais contrôlés de grande envergure sur l’effet des statines sur le risque CV en prévention primaire au cours de la PR. Cependant, l’étude d’une cohorte Ecossaise montre une diminution du risque d’évènements cardiovasculaires (HR : 0,45 (0,20 – 0,98) en prévention primaire avec également une diminution de toutes les causes de mortalité (OR : O,43 (0,20 – 0,92)) (54). En prévention secondaire, la baisse du cholestérol sous statines et la récidive des IDM est identique que les patients aient ou non une PR (55). L’arrêt des statines s’accompagne d’un risque important d’accident cardiovasculaire (56). Ainsi le suivi de 4102 PR prenant des statines (suivi de 15669 patients années) montre que l’arrêt de celles-ci est associé à une augmentation du risque d’IDM de 67% (HR : 1,67 (1,24-2,25)) et que chaque mois d’arrêt est associé à une augmentation du risque de 2% [HR : 1,02 (1,01-1,03) (56).

La prise en charge de la dyslipidémie dans la PR n’est pas satisfaisante et nous avions montré que 20% des patients suivis en ambulatoire nécessiteraient la prescription de statines (57). Dans l’expérience de la mayo clinic seul 27% des patients qui le nécessitaient ont eu une prescription de statines (58)

En plus de leur effet hypolipidémiant, les statines ont un effet bénéfique, dans le traitement de la PR (59).

L’hypertension artérielle est un facteur majeur de risque cardiovasculaire et une diminution de 10 mm de mercure de la pression artérielle systolique ou de 5 mm de la PA diastolique diminue le risque de cardiopathie ischémique de 22% (17%-27%) et 41% celui d’accident vasculaire cérébral dans une méta analyse reprenant 147 essais randomisés (60). On rappelle que l’hypertension artérielle tension artérielle est définie par une TA supérieure à 140/90 au cabinet mais qu’elle doit être confirmée par une auto mesure (3 mesures en position assise, le matin au petit déjeuner, le soir avant le coucher, 3 jours de suite, les mesures étant espacées de quelques minutes) (61).

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Il n’existe pas de recommandations spécifiques concernant l’objectif tensionnel dans la PR. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes de l’angiotensine 2 devront être choisis en première intention car ils ont des propriétés anti-inflammatoires et améliorent la fonction endothéliale au cours de la PR (37, 61).

Si en prévention secondaire l’aspirine a largement démontré son intérêt, tant en terme de morbidité que de mortalité, les recommandations en prévention primaire divergent selon les pays (38). En France, la prise d'aspirine (75 – 325 mg/jour) est recommandée chez les diabétiques à risque cardiovasculaire élevé, chez l’insuffisant rénal et chez les patients ayant un risque de survenue à 10 ans d’un 1er événement cardiovasculaire supérieur ou égal à 10 %, évalué à l’aide de l’équation de Laurier (équation de Framingham recalibrée à la population française) ou un risque de survenue à 10 ans d’un 1er évènement athéromateux mortel supérieur à 5

% selon l’équation de SCORE.) (62).

Le sevrage tabagique est indispensable (37). L’amaigrissement en cas de surcharge pondérale et une activité physique régulière (30 minutes par jour, 3 à 4 fois par semaine) complètent la prise en charge.

Conclusion

La PR est clairement un facteur de risque cardio vasculaire. Si la physiopathologie de l’augmentation du risque reste débattue, sa diminution ne pourra passer que par le contrôle strict de l’activité du rhumatisme, et la prise en charge stricte des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels.

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Références risque cardiovasculaire et PR

1. Dadoun S, Zeboulon-Ktorza N, Combescure C,et al. Mortality in rheumatoid arthritis over the last fifty years: systematic review and meta- analysis. Joint Bone Spine. 2013;80:29-33

2. Avina-Zubieta JA, Choi HK, Sadatsafavi M, et al. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Rheum 2008;59:1690-97.

3. Kerola AM, Kauppi MJ, Kerola T, Nieminen TV. How early in the course of rheumatoid arthritis does the excess cardiovascular risk appear?

Ann Rheum Dis. 2012;71:1606-15.

4. Symmons DP, Gabriel SE. Epidemiology of CVD in rheumatic disease, with a focus on RA and SLE. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:399-408.

5. van Halm VP, Peters MJ, Voskuyl AE, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease, a cross sectional study. The CARRE Investigation. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:1395-400.

6. Peters MJ, van Halm VP, Voskuyl AE, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Arthritis Rheum. 2009;61:1571-9.

7. Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason GH, et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. 2011;70:929-34..

8. Sandoo A, Veldhuijzen van Zanten JJ, et al. Vascular function and morphology in rheumatoid arthritis: a systematic review.Rheumatology (Oxford). 2011 ;50:2125-39.

9. Polak JF, Pencina MJ, Pencina KM, et al. Carotid-wall intima-media thickness and cardiovascular events. N Engl J Med 2011;365:213–21.

10. van Sijl AM, Peters MJ, Knol DK,et al. Carotid intima media thickness in rheumatoid arthritis as compared to control subjects: a meta-analysis.

Semin Arthritis Rheum. 2011;40:389-97.

11. Wong BW, Meredith A, Lin D, McManus BM. The biological role of inflammation in atherosclerosis. Can J Cardiol. 2012;28:631-41.

12. Emerging Risk Factors Collaboration, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Pennells L, et al. C-reactive protein, fibrinogen, and cardiovascular disease prediction. N Engl J Med. 2012;367:1310-20.

13. Grad E, Danenberg HD. C-reactive protein and atherothrombosis: Cause or effect? Blood Rev. 2013 Jan;27(1):23-9.

14. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-207.

15. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, Burgess S, et al. Association between C reactive protein and coronary heart disease: mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ. 2011;342:d548.

16. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012;379(9822):1205-13 17. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium, Hingorani AD, Casas JP. The interleukin-6 receptor as a

target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet. 2012;379(9822):1214-24.

18. Robertson J, Peters MJ, McInnes IB, Sattar N. Changes in lipid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:513-23..

19. Payet S, Pereira B, Soubrier M, Mathieu S. The effects of TNF-alpha blocking therapy on lipid levels in rheumatoid arthritis: a meta-analysis.

Semin Arthritis Rheum. 2012;41:e4-5

20. Daïen CI, Duny Y, Barnetche T, et al. Effect of TNF inhibitors on lipid profile in rheumatoid arthritis: a systematic review with meta-analysis.

Ann Rheum Dis. 2012;71:862-8.

21. Souto A, Salgado E, Maneiro JR,et al. Lipid profile changes in patients with chronic inflammatory arthritis treated with biologic agents and tofacitinib in randomized clinical trials: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheumatol. 2015 Jan;67(1):117-27. doi:

10.1002/art.38894.

22. Mathieu S, Pereira B, Dubost JJ, et al. No significant change in arterial stiffness in RA after 6 months and 1 year of rituximab treatment.

Rheumatology (Oxford). 2012;51:1107-11.

23. Raterman HG, Levels H, Voskuyl AE, et al. HDL protein composition alters from proatherogenic into less atherogenic and proinflammatory in rheumatoid arthritis patients responding to rituximab. Ann Rheum Dis. 2013;72:560-5.

24. McInnes IB, Thompson L, Giles JT,et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis:

MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2015;74:694-702

25. Strang AC, Bisoendial RJ, Kootte RS,et al. Pro-atherogenic lipid changes and decreased hepatic LDL receptor expression by tocilizumab in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2013;229:174-81.

26. Navarro-Millán I, Charles-Schoeman C, Yang S,et al. Changes in lipoproteins associated with methotrexate or combination therapy in early rheumatoid arthritis: results from the treatment of early rheumatoid arthritis trial. Arthritis Rheum. 2013;65:1430-8.

27. Morris SJ, Wasko MC, Antohe JL, et al. Hydroxychloroquine use associated with improvement in lipid profiles in rheumatoid arthritis patients.

Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:530-4.

28. Boyer JF, Gourraud PA, Cantagrel A, et al. Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Joint Bone Spine.

2011;78:179-83

29. Solomon DH, Massarotti E, Garg R, Liu J, et al. Association between disease-modifying antirheumatic drugs and diabetes risk in patients with rheumatoid arthritis and psoriasis. JAMA. 2011;305:2525-31.

30. Wasko MC, Hubert HB, Lingala VB, et al.Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis. JAMA. 2007;298:187-93.

31. Giles JT, Danielides S, Szklo M,et al. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: disease-related indicators and associations with the presence and progression of subclinical atherosclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015;67:626-36.

8

(9)

32. Kerekes G, Nurmohamed MT, González-Gay MA, et al. Rheumatoid arthritis and metabolic syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2014 Nov;10(11):691-6.

33. Zhang J, Fu L, Shi J, et al. The risk of metabolic syndrome in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. PLoS One. 2013 Oct 25;8(10):e78151

34. Wolfe F, Michaud K. Effect of body mass index on mortality and clinical status in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken).

2012;64:1471-9.

35. Solomon DH, Kremer J, Curtis JR, et al. Explaining the cardiovascular risk associated with rheumatoid arthritis: traditional risk factors versus markers of rheumatoid arthritis severity. Ann Rheum Dis. 2010;69:1920-5.

36. Del Rincón I, Polak JF, O'Leary DH,et al. Systemic inflammation and cardiovascular risk factors predict rapid progression of atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014 May 20. pii: annrheumdis-2013-205058

37. Peters MJL, Symmons DPM, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:325-31

38. Soubrier M, Rosenbaum D, Tatar Z,et al. Vascular effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Joint Bone Spine. 2013;80:358-62.

39. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs:

meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 ;382(9894):769-79

40. Schjerning Olsen AM, Gislason GH, McGettigan P, et al. Association of NSAID use with risk of bleeding and cardiovascular events in patients receiving antithrombotic therapy after myocardial infarction. JAMA. 2015 Feb 24;313(8):805-14.

41. Roubille C, Richer V, Starnino T, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-489.

42. Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S,et al. Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies.

Ann Rheum Dis. 2015 Mar 2. pii:annrheumdis-2014-206914. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206914.

43. Aviña-Zubieta JA, Abrahamowicz M, De Vera MA, et al. Immediate and past cumulative effects of oral glucocorticoids on the risk of acute myocardial infarction in rheumatoid arthritis: a population-based study. Rheumatology (Oxford). 2013;52:68-75.

44. Provan SA, Semb AG, Hisdal J, et al. Remission is the goal for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis: a cross- sectional comparative study. Ann Rheum Dis. 2011; 2011;70:812-7.

45. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis.2011;217 Suppl 1:1-44

46. Arts EE, Popa C, Den Broeder AA,et al. Performance of four current risk algorithms in predicting cardiovascular events in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2015 Apr;74(4):668-74.

47. Arts EE, Popa CD, Den Broeder AA,et al. Prediction of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: performance of original and adapted SCORE algorithms. Ann Rheum Dis. 2015 Feb 17. pii: annrheumdis-2014-206879. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206879.

48. Corrales A, González-Juanatey C, Peiró ME et al. Carotid ultrasound is useful for the cardiovascular risk stratification of patients with rheumatoid arthritis: results of a population-based study. Ann Rheum Dis. 2013 Mar 16.

49. Corrales A, Parra JA, González-Juanatey C,et al. Cardiovascular risk stratification in rheumatic diseases: carotid ultrasound is more sensitive than Coronary Artery Calcification Score to detect subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013 Jul 13.

doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203688.

50. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults : a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice Guidelines. Circulation, 2013 Nov 12 [Epub ahead of print]

51. Kawai VK, Chung CP, Solus JF, et al. The ability of the 2013 ACC/AHA cardiovascular risk score to identify rheumatoid arthritis patients with high coronary artery calcification scores. Arthritis Rheumatol. 2014 Nov 4. doi: 10.1002/art.38944.

52. Tournadre A, Tatar Z, Pereira B,et al. Application of the European Society of Cardiology, Adult Treatment Panel III and American College of Cardiology/American Heart Association guidelines for cardiovascular risk management in a French cohort of rheumatoid arthritis. Int J Cardiol.

2015 Jan 28;183C:149-154.

53. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J,Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-81.

54. Sheng X, Murphy MJ, Macdonald TM, et al. Effectiveness of Statins on Total Cholesterol and Cardiovascular Disease and All-cause Mortality in Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2012;39:32-40

55. Semb AG, Holme I, Kvien TK, Pedersen TR. Intensive lipid lowering in patients with rheumatoid arthritis and previous myocardial infarction:

an explorative analysis from the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering (IDEAL) trial. Rheumatology (Oxford).

2011;50:324-9.

56. De Vera MA, Choi H, Abrahamowicz M, Kopec J, Goycochea-Robles MV, Lacaille D. Statin discontinuation and risk of acute myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis. 2011: 70:1020-4.

57. Soubrier M, Zerkak D, Dougados M. Indications for lowering LDL cholesterol in rheumatoid arthritis: an unrecognized problem. J Rheumatol.

2006;33:1766-9.

9

(10)

58. Akkara Veetil BM, Myasoedova E, et al. Use of Lipid-lowering Agents in Rheumatoid Arthritis: A Population-based Cohort Study. J Rheumatol.

2013;40:1082-8.

59. McCarey D, McInnes I, Madhok R et al.. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double blind, randomized placebo-controlled trial.

Lancet 2004;363: 2015-21

60. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:b1665.

61. Blacher J et al. Prise en charge de l’hypertension artérielle de l’adulte. 2013. Société Française d’Hypertension Artérielle - www.

sfhta.org

62. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Bon usage des agents antiplaquettaires. Juin 2012.

Tableau 1 : Recommandations de l’EULAR pour la prise en charge du risque cardiovasculaire (31) 1 La PR, comme le diabète, est une pathologie à haut risque cardiovasculaire

Ce fait s’applique également à la SA et au rhumatisme psoriasique 2 La gestion du risque cardiovasculaire nécessite un contrôle adéquat de la PR 3 L’évaluation du risque cardiovasculaire est nécessaire au cours des RI

Tous les ans et lors des modifications du traitement de fond

L’analyse du profil de risque doit suivre les recommandations nationales

4 Dans les scores de risque, un facteur multiplicatif de 1,5 doit être utilisé quand la PR a 2 des 3 critères suivants :

évolue depuis plus de 10 ans

est positive pour le FR ou les anti-CCP

est associée à des manifestations extra-articulaires

5 Le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol doit être utilisé avec le SCORE

6 La prise en charge médicamenteuse doit être calquée sur les recommandations nationales 7 Les statines, les IEC ou les ARA II sont les options de choix

8 Le rôle des AINS et des coxibs dans le risque cardiovasculaire est incertain mais leur prescription doit être très prudente en cas de maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risques

9 Les corticoïdes doivent être utilisés à la dose la plus faible possible 10 L’arrêt du tabac est recommandé.

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(11)

Figure 1. L’équation SCORE permet d’évaluer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10ans . Elle prend en compte l’âge , le sexe, le tabagisme, la pression artérielle systolique et le cholestérol total. Le calculateur on line prend en compte le HDL cholestérol et est ainsi mieux adapté à la prise en charge de la PR où il est souvent abaissé (http://www.heartscore.org/Pages/welcome.aspx. )

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Tableau 2. Cibles optimal du LDL cholestérol en fonction du risque

Tableau 3. Intervention à envisager en fonction du risque et du niveau du LDL cholestérol

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(13)

Chapitre 2. Risque cardiovasculaire du lupus

1. Epidémiologie

Il est actuellement bien établi que le lupus érythémateux systémique (LES) est associé à une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire (1). C’est Urowitz qui le premier a attiré l’attention sur les complications cardiovasculaires du LES après avoir analysé les causes de décès chez 80 patients en montrant deux pics de mortalité, l’un précoce (inférieur à un an) secondaire à l’activité du LES ou aux complications du traitement immunosuppresseur, l’autre tardif (> 5 ans après le diagnostic) secondaire à l’athérosclérose (2). Si le pronostic du LES s’est considérablement amélioré durant les 3 dernières décennies avec une diminution de la mortalité globale, la mortalité d’origine cardiovasculaire est en discrète augmentation (3). La morbidité cardiovasculaire est augmentée avec une prévalence des infarctus du myocarde qui est estimée entre 6 et 10 % et une incidence à 1,5 % par an (4-6). Par rapport à la population générale les patients lupiques ont un risque 2 à 10 fois plus important de faire un infarctus du myocarde (7,8). Cette augmentation du risque est particulièrement importante chez les femmes jeunes. En comparant la cohorte de lupus de Pittsburg à la cohorte de Framingham, Manzi a montré que les patientes ayant un LES ont un risque d’infarctus du myocarde multiplié par 5 ou 6 mais pour les patientes âgées de 35 à 44 ans, le risque est 50 fois plus élevé que chez les contrôles (4). L’augmentation du risque est moindre dans la cohorte de la Nurse Health Study (2,25 IC 95 % : 1,37-3,69), ce qui pourrait être dû à un âge moyen élevé (52,6 ans) lors du diagnostic de LES (9).

Il existe également une augmentation de la prévalence de l’athérome infra clinique (8). La dysfonction endothéliale est la première étape de l’athérosclérose et précède la formation des plaques d’athérome. Elle est plus fréquente chez les patients que chez les contrôles (8). Au cours du LES, elle n’est pas seulement secondaire aux facteurs de risque traditionnels mais également à l’activité du LES et à la corticothérapie (10).

L’épaisseur intima-média, directement corrélée à la survenue d’une cardiopathie ischémique, d’un accident vasculaire cérébral ou d’une artériopathie, est plus augmentée chez les lupiques que chez des témoins sains (11). Les plaques carotidiennes, facteur prédictif de la survenue d’accidents cardiovasculaires, sont plus fréquentes chez les lupiques que chez les témoins et les calcifications coronariennes, détectées par scanner haute résolution témoin de l’athérome, sont plus fréquentes au cours du LES (12-14).

2. Facteurs de risque

L’augmentation du risque cardiovasculaire observé pourrait être secondaire à une plus grande prévalence des facteurs de risque traditionnels au cours du LES, qu’il s’agisse d’une dyslipidémie, d’une hypertension artérielle, d’un tabagisme, d’un diabète mais aussi de la sédentarité, de l’insulinorésistance et du syndrome métabolique (1, 7, 8). La dyslipidémie au cours du LES varie largement (16% à 56%) en fonction des définitions utilisées (5,2 à 7,0 mmol/l) et a été corrélée à la survenue des évènements CV (8). La dyslipidémie plus fréquente lors que la maladie est active se caractérise par une augmentation du cholestérol total, du LDL-cholestérol, des triglycérides et par une diminution du HDL cholestérol (15). Elle pourrait résulter d’une diminution de l’activité de la lipoprotéine lipase responsable d’une réduction de l’épuration des chylomicrons et accumulation du VLDLch riches en triglycérides (8). De plus au cours du LES, le HDL perd ses propriétés anti-inflammatoires dans 40 % des cas environ, augmentant l’oxydation des LDL, et ainsi leur captation par les macrophages qui se transforment en cellules spumeuses, l’une des étapes les plus importantes de l’athérome (16). Les taux bas de HDL pourraient résulter du syndrome inflammatoire mais également de l’existence d’anticorps d’anti HDL et d’anticorps anti- ApoA1 (principale protéine composant le HDL) (8,16,17). L’interféron α impliqué dans la physiopathogénie du LES, semble augmenter la captation des lipides par les macrophages et leur transformation en cellules

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(14)

spumeuses (18). Dans la base de données des généralistes anglais, la présence d’une hyperlipidémie associée au LES augmente considérablement le risque d’accident cardiovasculaire puisqu’il passe de 2,67 (IC95% : 1,34- 5,34) à 18,24 (IC95% : 1,48-225) (19).

L’hypertension artérielle est plus fréquente chez les lupiques que chez les témoins. Au cours du LES une augmentation du risque d’évènements CV de 1.26 a été documenté pour chaque augmentation de la TA de 10 mm au-delà de 120 mm de Hg pour la PA systolique (7). L’hypertension artérielle augmente l’athérome infra clinique au cours du LES (EIM, plaques d’athérome, score calcique) (7). Le diabète est plus fréquent au cours du LES ainsi que l’obésité (7, 8). Au total, Le syndrome métabolique qui agrège obésité, HTA, dyslipémie est 2 à 3 fois plus fréquent chez les lupiques que chez les témoins (8). Le tabac est un facteur environnemental de LES (7). Il est associé à une plus grande activité de la maladie lupique et à une moindre efficacité des antipaludéens de synthèse (7,8). Le risque d’évènements cardiovasculaires est augmenté chez les patients ayant un lupus et une intoxication tabagique par rapport à des patients ayant un LES et ne fumant pas et le tabagisme est associé significativement à la première survenue d’un évènement CV associé aux évènements CV au cours du LES (7).

Le tabagisme contribue également à la progression du score calcique (7). Parmi les autres facteurs de risque l’hyperhomocystéinémie est associée au cours du LES aux AVC et thromboses artérielles ainsi qu’au score calcique coronarien (7, 8). Enfin, la rôle de la ménopause, d’apparition plus précoce chez les lupiques doit être souligné (8).

Toutefois, les facteurs de risque traditionnels n’expliquent pas à eux seuls l’augmentation du risque observé. En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels pris en compte par l’équation de Framingham (âge, sexe, tabagisme, diabète, cholestérol, pression artérielle), le risque relatif (RR) d’infarctus du myocarde est de 10,1 (IC 95% : 5,8-15,6), d’accident vasculaire cérébral de 7,9 (IC 95% : 4-13,6) et celui de décès d’origine cardiovasculaire de 17 (IC 95% : 8,1-29,1) (5).

Plusieurs marqueurs d’inflammation et de dommages viscéraux sont associés avec la survenue d’évènements cardiovasculaires au LES, qu’il s’agisse de l’atteinte rénale, de la microalbuminurie, de manifestations neuropsychiatriques, de lésions de vascularite, mais aussi l’augmentation de la CRP, du TNF-α, de l’IL6 et du C3 (1, 7, 8). Le rôle des antiphospholipides dans la genèse de l’athérome précoce au cours du LES reste débattu (1,7). Les différents facteurs de risque cardiovasculaire observés au cours des grandes séries de LES sont résumés dans le tableau 1 (4, 20-23)

Les traitements du LES modifient le risque cardiovasculaire. L’Hydroxychloroquine diminue la survenue des thromboses artérielles ainsi que la mortalité globale (24,25). Il a également un effet favorable sur le métabolisme lipidique puisqu’il entraîne une augmentation du HDL cholestérol (26).

L’effet des corticoïdes sur le risque cardiovasculaire reste discuté. En effet il existe deux tendances opposées.

Les corticoïdes en excès sont associés à un sur-risque majeur comme on peut le voir par exemple au cours du syndrome de Cushing même dans sa forme infraclinique. A l’inverse, ils pourraient avoir un effet bénéfique sur l’athérome s’ils sont donnés à la posologie qui permet de contrôler l’activité du LES. L’augmentation du risque après ajustement sur l’activité du LES est multiplié par 2 pour une posologie de 10 mg/j par 5 pour une posologie de 20 mg (7). A une posologie de 10 mg les corticoïdes entrainent au cours du LES une augmentation du cholestérol total de 7.5 mg/dl, une augmentation de la PA de 1.1 mm, et une prise de poids de 2.25 kgs (7).

3. Prise en charge du risque cardiovasculaire

La diminution du risque cardiovasculaire passe par un contrôle strict de l’activité du LES et par la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire.

Il n’est pas recommandé de débuter systématiquement une statine au cours du LES et il n’existe pas de cible du LDL spécifique au LES dans les nouvelles recommandations européennes de prise en charge des dyslipidémies

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(15)

(27). Pour les auteurs Anglo-Saxons la cible du LDL-cholestérol est de 2,6 mmol/l (100 mg/dl) et de 70 mg/dl pour ceux qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire, d’artériopathie des membres inférieurs ou un diabète (7,28). Il faut dans un premier temps envisager des mesures diététiques, réduire la corticothérapie si cela est possible et prescrire si cela n’est pas le cas, des antipaludéens de synthèse puis si ces mesures sont insuffisantes, prescrire une statine (1, 7, 27).

L’effet des statines sur la réduction du risque cardiovasculaire est important dans la population générale (27). Il n’existe cependant pas d’essais contrôlés de grande envergure sur l’effet des statines sur le risque cardiovasculaire en prévention primaire ou secondaire au cours du LES. Nous disposons uniquement d’une étude post hoc de l’étude ALERT (The Assessment of Lescol in Renal Transplantation) qui a évalué l’intérêt de la Fluvastatine (40 à 80 mg par jour) sur les manifestations cardiovasculaires après greffe rénale (28). Il s’agissait d’une étude randomisée contre placebo ayant duré 5 à 6 ans en aveugle puis 2 ans en ouvert. Trente-cinq patients (23 dans le groupe Fluvastatine, 10 dans le groupe placebo) avaient un LES. Chez ces patients, la Fluvastatine diminue le LDL-cholestérol ainsi que le risque d’évènements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, décès d’origine cardiovasculaire, chirurgie de revascularisation) de 73,4 % (28), comme cela est observé dans l’ensemble des patients de l’étude. Toutefois la population étudiée est bien particulière, à très haut risque d’évènements cardiovasculaires.

En l’absence d’essais thérapeutiques spécifiques, l’effet des statines sur l’athérome dans le LES a été analysé sur des marqueurs d’athérome infra clinique.. Ferreira et al ont montré que l’Atorvastatine (20 mg/j durant 8 semaines) améliore la fonction endothéliale chez les patients lupiques, qu’ils aient ou non des facteurs de risque cardiovasculaires associés et quelle que soit la valeur de la cholestérolémie initiale (29).

Deux essais randomisés contre placebo récemment publiés donnent des résultats divergents concernant un éventuel intérêt de l’Atorvastatine sur les marqueurs d’athérome infra clinique (34,35). Dans une étude incluant peu de patients (30 patients par groupe), Plazak et al ont montré que 40 mg d’Atorvastatine permettaient après un an de traitement d’arrêter la progression des dépôts calciques coronariens, par rapport aux patients recevant le placebo (30). Par contre, dans l’étude LAPS (Lupus Atherosclerosis Prevention study) qui a inclus un plus grand nombre de patients (100 par groupe), l’Atorvastatine à la même posologie n’a pas ralenti après 2 ans de traitement, la progression des calcifications coronariennes, des plaques d’athérome et de l’épaisseur intima- média (31). Toutefois, les patients chez qui il était observé une amélioration de l’épaisseur intima-média recevaient plus souvent de l’Atorvastatine que du placebo. Il n’y a pas eu non plus de différence entre les marqueurs d’activation endothéliale (31). La toxicité hépatique a été plus importante dans le groupe traité. Une augmentation des alanine transaminases (ALT) est survenue chez 51 % des patients traités vs 31 % (p = 0,01) et une augmentation des ALT supérieure à 50 % chez 66 % des patients traités vs 44 % dans le groupe placebo (p

= 0,003) (35).

Chez des patients ayant un LES inactif, la Rosuvastatine (10 mg/j), a permis dans un essai de faible puissance (36 patients par groupe) de diminuer à un an le LDL-cholestérol et la CRP ultrasensible et à 2 ans l’épaisseur intima-média par rapport aux patients sous placebo (32).

Les statines ne doivent pas être prescrites de façon systématique chez les patients ayant un LES puisque que leur effet sur l’athérome infraclinique est incertain et qu’il n’existe pas d’étude en prévention primaire ou secondaire démontrant leur efficacité, Il nous semble cependant indispensable que tous les patients lupiques aient de façon annuelle un bilan lipidique et nous partageons l’avis des auteurs anglosaxons qui recommandent que tout lupique ait un LDL-cholestérol inférieur à 100 mg/dl, 70 mg/dl en prévention secondaire. La prise en charge de la dyslipidémie reste insuffisante au cours du LES même chez des équipes qui les premières se sont intéressées à la surmortalité cardiovasculaire au cours du LES. Urowitz a ainsi comparé la prise en charge de

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(16)

l’hypercholestérolémie, durant la période 1990-1995 et la période 1996-2000. S’il y a eu une amélioration de la prise en charge de la dyslipémie de 9 % (21/236) à 28 % (74/261) (p<0.0001), elle reste très insuffisante (37).

Les auitres facteurs de risque doivent traités. Pour Bichile et Petri la TA doit être inférieure à 120/80 en raison de l’augmentation du risque lorsque la TA est supérieure à ces valeurs et un traitement par IEC est recommandé (7).

Le tabac doit être interrompu. L’obésité et le surpoids combattu et une activité physique régulière envisagée.

Références Risque cardiovasculaire et lupus

1. Soubrier M, Mathieu S, Dubost JJ. Atheroma and systemic lupus erythematosus. Joint Bone Spine. 2007;74:566-70.

2. Urowitz MB, Bookman AA, Koehler BE et al. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med. 1976 ;60 :221-225 3. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, et al. Mortality in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2006;54:2550-7

4. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE,et al.. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus : comparison with the Framingham Study. Em J Epidemiol. 1997 ;145 :408-415.

5. Esdaile JM, Abrahamowicz M, Grodzicky T, et al. Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2001;44:2331

6. Petri M, Spence D, Bone LR, Hochberg MC. Coronary artery disease risk factors in the Johns Hopkins Lupus Cohort : prevalence, recognition by patients, and preventive practives. Medicine 1992 ;71 :291-302.

7. Bichile T, Petri M. prevention and management of co-morbidities in SLE. Presse Med 2014;43: e187-e195

8. Mezalek Z, Harmouche H, Ammouri W. Athérosclérose au cours du lupus érythémateux systémique. Presse Med 2014;43:1034-47..

9. Hak AE, Karlson EW, Feskanich D, et al. Systemic lupus erythematosus and the risk of cardiovascular disease: results from the nurses'health study. Arthritis Rheum. 2009;61:1396-402.

10. Zardi EM, Afeltra A. Endothelial dysfunction and vascular stiffness in systemic lupus erythematosus: Are they early markers of subclinical atherosclerosis? Autoimmun Rev. 2010;9:684-6.

11. Tyrrell PN, Beyene J, Feldman BM, McCrindle BW, Silverman ED, Bradley TJ. Rheumatic disease and carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:1014-26.

12. Roman MJ, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD, Sammaritano L, Simantov R, Crow MK, Schwartz JE, Paget SA, Devereux RB, Salmon JE.

Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003;349:2399-406.

13. Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, Turner E, Olsen N, Fazio S, Linton MF, Raggi P, Stein CM. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003;349:2407-15

14. Romero-Diaz J, Vargas-Vorackova F, Kimura-Hayama E, Cortàzar-Benitez Luis F, Gijon-Mitre R, Criales S, et al. Systemic lupus erythematosus risk factors for coronary artery calcifications. Rheumatology 2012;51:110-9.

15. Toms TE, Panoulas VF, Kitas GD. Dyslipidaemia in rheumatological autoimmune diseases. Open Cardiovasc Med J. 2011;5:64-75.

16. McMahon M, Grossman J, FitzGerald J,et al. Proinflammatory high-density lipoprotein as a biomarker for atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54: 2541-9.

17. Narshi CB, Giles IP, Rahman A. The endothelium: an interface between autoimmunity and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus?

Lupus. 2011;20:5-13

18. Li J, Fu Q, Cui H,et al. Interferon-α priming promotes lipid uptake and macrophage-derived foam cell formation: a novel link between interferon- α and atherosclerosis in lupus. Arthritis Rheum. 2011;63:492-502

19. Fischer LM, Schlienger RG, Matter Cil, et al. Effect of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus on the risk of first-time acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004;93: 198-200.

20. Petri M, Perez-Gutthann S, Spence D, Hochberg MC. Risk factors for coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus.

Am J Med. 1992 Nov;93(5):513-9.

21. Toloza SM, Uribe AG, McGwin G Jr, et al. LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA). XXIII.

Baseline predictors of vascular events. Arthritis Rheum. 2004;50:3947-57.

22. Urowitz MB, Ibañez D, Gladman DD. Atherosclerotic vascular events in a single large lupus cohort: prevalence and risk factors. J Rheumatol.

2007;34:70-5.

23. Urowitz MB, Gladman D, Ibañez D, et al.Systemic Lupus International Collaborating Clinics. Atherosclerotic vascular events in a multinational inception cohort of systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62:881-7.

24. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al. LUMINA Study Group. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis. 2007;66:1168-72.

25. Jung H, Bobba R, Su J, Shariati-Sarabi Z, et al. The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010;62: 863-8.

26. Borba EF, Bonfa E. Longterm beneficial effect of chloroquine diphosphate on lipoprotein profile in lupus patients with and without steroid therapy. J Rheumatol. 2001;28:780-5.

27. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G,et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis.2011;217 Suppl 1:1-44.

16

(17)

28. Norby GE, Holme I, Fellström B, et al. Assessment of Lescol in Renal Transplantation Study Group. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in kidney transplant patients with systemic lupus erythematosus: a randomized placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2009;60:1060-4.

29. Ferreira GA, Navarro TP, Telles RW,et al. Atorvastatin therapy improves endothelial-dependent vasodilation in patients with systemic lupus erythematosus: an 8 weeks controlled trial. Rheumatology (Oxford). 2007;46:1560-5.

30. Plazak W, Gryga K, Dziedzic H, Tomkiewicz-Pajak L, Konieczynska M, Podolec P, Musial J. Influence of atorvastatin on coronary calcifications and myocardial perfusion defects in systemic lupus erythematosus patients: a prospective, randomized, double-masked, placebo-controlled study. Arthritis Res Ther. 2011;13:R117

31. Petri MA, Kiani AN, Post W, Christopher-Stine L, Magder LS. Lupus Atherosclerosis Prevention Study (LAPS). Ann Rheum Dis. 2011;70:760-5.

32. Mok CC, Wong CK, To CH, Lai JP, Lam CS. Effects of rosuvastatin on vascular biomarkers and carotid atherosclerosis in lupus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:875-83.

33. Urowitz MB, Gladman DD, Ibanez D, Berliner Y. Modification of hypertension and hypercholesterolaemia in patients with systemic lupus erythematosus: a quality improvement study. Ann Rheum Dis. 2006 Jan;65(1):115-7

Tableau 1 : Facteurs de risque cardiovasculaires indépendants observés dans 5 grandes cohortes de LES (d’après 17)

Détails de l’étude Baltimore20 Pittsburgh4 LUMINA21 Toronto22 SLICC-RAS23

Année de publication 1992 1997 2004 2007 2010

Type de la cohorte Prevalente Prevalente Incidente LES évoluant depuis moins

de 5 ans

Incidente LES évoluant depuis moins

de 1 an

Incidente LES évoluant depuis moins de 1 an

Nombre de patients 229 498

(femmes) 546 561 637

Critère de jugement IDM, Angor IDM, Angor Tout évènement

CV*

Tout événement

CV*

Tout évènement

CV*

Nombre de patients ≥ 1

critère 19 33 34 54 22

Facteurs de risque indépendants identifiés dans chaque étude

Age élevé au dg oui oui oui non oui

Durée d’évolution du LES

oui non oui non NS*

Sexe masculin non non non non

Durée de la corticothérapie

oui oui non étudié non non

Hypercholestérolémie oui oui non non non

Hypertension oui non non non non

Tabagisme non non oui oui non

LES avec manifestations neuropsychiatriques

NE NE NE oui non

Anticorps

antiphospholipides non NE non non non

Tout évènement CV : Infarctus du myocarde, Accident vasculaire cérébral, artériopathie des membres inférieurs ; NS : non significatif ; NE : non étudié

17

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Chapitre 3. Risque cardiovasculaire des spondyloarthrites

Points essentiels

- Il semble exister une augmentation de la mortalité et de la morbidité d’origine cardiovasculaire dans la spondyloarthrite axiale mais ce sur-risque cardiovasculaire est moins bien documenté que dans la polyarthrite rhumatoïde où il est maintenant reconnu.

- Un bon contrôle de l’activité de la maladie et du syndrome inflammatoire biologique est nécessaire pour diminuer l’excès de risque cardiovasculaire

- La prise en charge d’un patient ayant une spondyloarthrite comprend le contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et la prescription minimale d’AINS.

- L’évaluation des facteurs de risque cardiovasculaire doit s’effectuer tous les ans lors du suivi d’un patient ayant une spondyloarthrite.

- Le tabac doit être arrêté car il est associé bien sûr à un excès de risque cardiaque mais également à une maladie plus active.

1. La morbi-mortalité dans les spondyloarthrites (SpA) 1.1 Mortalité cardiovasculaire

Les données sur la mortalité cardiovasculaire dans la spondylarthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RPso) sont moins nombreuses que dans la polyarthrite rhumatoïde. Une augmentation de la mortalité cardiovasculaire a été rapportée dans des études anciennes (1) (2) (3).

Des revues de la littérature rapportent une augmentation de l’incidence des décès d’origine cardiovasculaire dans le RPso (4) (5). La plus récente, celle de Jamnitski et al rappelle notamment les résultats de l’étude danoise menée par Ahlehoff et al qui constatait lors du suivi de 607 patients avec un RPso sur la période 1997-2006, une augmentation de la mortalité de 80 % avec un excès de risque cardiovasculaire (6). L’étude de Buckley et al, légèrement plus ancienne en est un autre exemple. Sur une cohorte de 453 patients ayant un RPso suivi pendant 22 ans, il n’existait pas d’augmentation significative du standardized mortality ratio (SMR). Toutefois, la pathologie cardiovasculaire était la première cause de mortalité (7).

Il semble également exister une augmentation de la mortalité cardiovasculaire dans la SA mais les études récentes sont peu nombreuses (8) (9). Bakland et al ont suivi 677 patients ayant une SA depuis 1977. Le taux de mortalité dans le groupe SA est de 14,5 % dans cette étude. Les pathologies cardiovasculaires représentent la première cause de décès (40 %) devant les cancers (26,8 %) et les infections (23,2 %). Par rapport à la population contrôle appariée par âge, sexe et zone géographique, le taux de survie est significativement plus faible dans le groupe SA (10). Néanmoins, ce sur-risque dans la SA reste moins important que dans la polyarthrite rhumatoïde (11).

1.2 Morbidité cardiovasculaire

Dans le rhumatisme psoriasique.

L’augmentation de la morbidité cardiovasculaire est mieux établie dans le RPso où sa prévalence est du même ordre que dans la PR (5, 6).

Récemment, Horreau et al ont réalisé une méta-analyse jusqu’en décembre 2011 qui retrouve un excès de risque d’infarctus du myocarde (IDM) avec un odds ratio à 1,57 (IC95% [1,08-2,27]) chez les patients ayant un psoriasis cutané ou un RPso par rapport aux témoins sains (12). Plus précisément, concernant le RPso, deux études ont révélé une augmentation du risque d’IDM chez les patients (6) (13). Il a été également décrit chez les patients

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Références

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