Plan: -Sulfonylalcanes -Mitomycine C

Plan:

-Sulfonylalcanes -Mitomycine C

-Sulfonylalcanes : -Introduction :

-C’est dans les annnées 50, grâce aux travaux de Timmis sur le Busulfan qu’est née la classe sulfonylalcanes.

-3 composés dont l’intérêt thérapeutique : Tréosulfan, Improsulfan, Mannosullfan -A l’heure actuelle Le Busulfan est le seul à posséder une AMM

I-Structure -nomenclature:

-Le DCI de cette classe comporte le suffixe sulfan relié à la structure sulfonylée

-Le Busulfan, le Tréosulfan, et le Improsulfan sont desagents bisulfonylés, dont les restes ester méthanesulfonyle sont reliés par des ponts de nature variables

-De la même façon, la mise des molécules osidiques : Mannosulfan (molécule tétrasulfonylée dérivée du mannitol)

S O O

O CH₃

S O O

CH₃ O

Busulfan(DCI) myléran busulfex

OH

S O O

O CH₃

S O O

CH₃ O

HO Tréosulfan Ovastat Medac

NH

S O O

O CH₃ S

O O

O CH₃

Improsulfan protecton

CH₃SO₂O CH₃SO₂O

OH OH

OSO₂CH₃ OSO₂CH₃ Mannosulfan

tétra-1,2,5,6-méthanesulfonyl-D-man nitol

III-Voies d’accès : 1-Busulfan :

O S

O

O H₃C

O S O

O CH₃

1,4-diméthane sulfonate de butyle -Préparation :

Il est synthétisé par estérification du butan-1,4-diol par le chlorure de méthanesulfonyl en milieu pyridinique

2-Tréosulfan:

O S

O

O H₃C

O S O

O CH₃ OH

OH

1,4-diméthane sulfoyl L-thréitol -Préparation :

Se prépare à partir d’un dérivé optiquement actif naturel, l’acide L (+) -tartrique

OH

OH

+

O O

Cl pyridine S O O O O H

S

O O

O OH

Le L (+)-tartrate de diéthyle obtenu a partir de l’acide L(+) tartrique naturel par estérification est convertie en 2,3-O-isopropylidène-L-tartrate de diéthyle par réaction d’acétalisation avec l’acétone en présence d’acide sulfurique .

Le diester est réduit par LiH4 pour conduire au 2,3-O-isopropylidène-L-théitol.

La réaction de ce diol avec le chlorure de méthanesulfonule en milieu pyridinique donne le 1,4-bisméthanesulfonate de2,3-O-isopropylidène-L-théitol, enfin, une hydrolyse acide libère le tréosulfan.

IV-Relation structure-activité:

-Variations structurales : augmentation ou diminution la chaine alcane (1 à 10 C) -Dans le cas du Busulfan: chaine de 4C (meilleur activité avec ponts tétra ou penta C) -Tréosulfan : lien tétracarbonné hydroxylé  confèrent une meilleur hydrosolubilité -Improsulfan: chaine hexacarbone comportant une amine centrale qui sépare les deux esters méthanesulfonyle  confèrent une meilleur hydrosolubilité (formation d’un sel due à l’amine)

O OH O

OH OH

OH

EtOH

C₂H₅ H₅C₂ HO

HO O

O

O O

acétone H₂SO₄

O O C H₃

C

H₃ O

O O O

C₂H₅

C₂H₅

LiAlH₄ O

O

CH₂OH

CH₂OH

pyridine H₃CSO₂Cl

O O C H₃

C H₃

CH₂OSO₂CH₃

CH₂OSO₂CH₃

1,4-bisméthanesulfonate de2,3-O-isopropylidène-L-thréitol

H⁺

HO OH S O

O

CH₃ O

S

O O

O H₃C

Tréosulfan acide L(+)tartrique L(+)tartrate de diéthyl

2,3-O-isopropylidène-L- tartrate de diéthyl

2,3-O-isopropylidène-L-thréitol

V-Mécanisme d’action :

-Site privilégié d’alkylation d’ADN: N⁷ de Guanine -Busulfan :

-Activité sur le cycle cellulaire :

-Directement cytotoxique (cellules peu proliférantes en phase G0-G1 cycle) -Déplétion des 3 lignées de la granulocytopoièse (faible dose)

-Lignée lymphocytaire – touchée -Activité alkylante:

-Structure bifonctionnelle comportant 2 groupes terminaux nucléofuge : ponts tétracarbonés entre 2 guanyle D’un même brin, de 2 brins d’ADN et/ou ADN-protéines (qui sont

responsable importants des lésions)

-Pontages covalents modifient la flexibilité d’ADNaltération de la progression des

complexe de transcription et de réplication et peut être également les capacité de réparation de l’ADN )

-Tréosulfan :

-Conversion en diépoxyde (actif) est nécessaire pour l’alkylation et les pontages ADN-ADN a l’origine de cytotoxicité

-Formation lente des ponts (conversion non enzymatique)

IX-Indication :

-Busulfan :

-LMC, polyglobulie primitive, thrombocytémie essentielle, préparation à la transplantation Médullaire.

-Tréosulfan:

-cancer de l’ovaire avancé + cisplatine (1/2hospitalier) -Improsulfan: LMC

Mitomycine C -Introduction:

-Familles d’antibiotiques à activité antitumorale extraits du milieu de fermentation de streptomyces caespitosus.

- La mitomycine A et B (1956), mitomycine C (1958)

-Lederle isolent du milieu de streptomyces verticillatus: la mitomycine C, et son dérive N- méthylé la porfiromycine ainsi qu’un dérivé inactif (mitiromycine)

-Parmi les Mitomycine la mitomycine C est celle qui a le meilleur index thérapeutique, utilisé comme antitumoral (1974)

II-Structure:

-La structure est celle d’un mitosane (tétracycle composé d’un noyau indolinedione A et B condensé a un cycle tétrahydropyrrole C, lui-même accolé à un cycle aziridine), substitué en 6 par CH3, et en 9β par CH3OCONH2

-Mitomycine A et C sont substitué en 9 aα par OCH3, elles sont différentes par la nature du substituant en position 7 (OCH3 et NH2)

-Porfiromycine: N^1a-méthylmitomycine C -Mitomycine B: épimère en 9 du mitosane

N NH Me

OCONH₂

O O

Mitosane

N Y N

OCONH₂ OMe

Me O

O X

mitomycine A mitomycine C porfiromycine

OMe NH2 NH2

X Y

H H Me

N Me N

OH OCONH₂ O

O Me MeO

mitomycine B

Structures des mitomycines A ,B ,C et de la porfiromycine 1

3 2 5 4

67 8 9 10

1a

A B

C

III-Caractères physicochimiques:

-Caractères physiques :

-Poudre cristalline bleu violet inodore

F°:>360°c, α=+232°(c=0,1% dans le méthanol)

-Soluble dans l’eau, l’acétone, l’acétate d’éthyle, le chloroforme et le méthanol -Peu soluble dans l’éther, insoluble de les HC

-Extraction par mélange (chloroforme/eau:1/1) des milieux biologiques -Propriétés chimiques :

-Hydrolyse alcaline :

-En solution aqueuse alcaline, se transforme en hydroxyquinone (hydrolyse de la f(x) énaminone)

-Contact prolongée: totalement dégradée -Hydrolyse acide:

-Fournit un mélange de 2β, 7-diamino-1-hydroxy-mitosènes cis et trans (R/P varie avec PH) -R/P cis/trans varie de 1 à PH7

-R/P PH

-Oxydoréduction:

-La Fonction quinone joue un rôle important d’un point de vue biologique -Elle peut être réduite en radical semi quinone MMC.- et/ou en hydroquinol (leucomitomycine C)

-la détermination de potentiel d’oxydoréduction est rendue difficile par l’instabilité de

l’hydroquinol en solution aqueuse et par la capacité de réduction des produits de dégradation -Réduction en milieu aérobie de mitomycine C: engendre des radicaux libres OH-

-Mécanisme:

MMC ⁺ é MMC^-

MMC ^- + O2 O^2- + MMC

C NH H₃

NH₂

N

OCH₃ OCONH₂

O O

OH^-

N NH

OCH₃ OCONH₂

C H₃

OH

O O

Mitomycine C Hydroxyquinone

hydrolyse alcaline de mitomycine C

NH N

OCH₃ OCONH₂

Me H₂N

O O

H⁺

N NH O⁺ H

OCONH₂

Me Me

H₂N

-MeOH

O O

N⁺ NH

OCONH₂ H

C H₃

NH₂

-H⁺

N NH C

H₃ NH₂

OCONH₂

O O

Azirinomitosène mitomycine C

2O^2- + 2H⁺ H2O2 + O2

O^2- + H2O2 HO. + HO^- + O2

-Réduction catalytique ménagée en présence du charbon paladié : formation de leucomitomycine (facilement réoxydable)

IV-Mécanisme d’action:

-Alkylation après bioréduction (inactive en elle-même) -Les 2 sites électrophiles sont : C1du cycle aziridine et C10

-Centre nucléophile sur lequel elle réagit: NH2 en 2 (pas le N7 comme les autres alkylants) -réduite en hydroquinol (leucomitomycine C) (1 ou 2 étapes)

-Formation rapide du leucoazirinomitosène: par protonation du méthoxy, élimination du méthanol, suivie d’une déprotonation en 9

-naissance des adduits monofonctionnel (monoalkylation) ou Bifonctionnel (bisalkylation inter ou intrabrin)

1-Activation monofonctionnel (C1) :

-Hydroquinol est oxydé en quinone (excès de mitomycine)

-NH2 d’une guanine d’ADN réagit par un mécanisme identique à l’hydrolyse : Protonation de l’N^1a, Ouverture du cycle aziridine, Fixation du nucléophile sur le carbocation formé en C1 -La structure des monoadduits est prouvée par digestion enzymatique de l’ADN

Mitomycine C

1 ou 2étapes

N NH C

H₃ NH₂

OCONH₂ OCH₃

OH OH

-CH₃OH

N NH

OCONH₂

C H₃

NH₂

OH OH

Leucomitomycine C

Leucoazirinomitosène 2e^- , 2H⁺

N NH

OCONH₂

C H₃

NH₂

Leucoazirinomitosène OH

OH

voie 1

N NH

OCONH₂

C H₃

NH₂

O O

+H⁺

N⁺H₂ C N

H₃ NH₂

OCOCH₃

O O

+ADN

N

NH₂ C

H₃ NH₂

ADN OCOCH₃ O

O

M L

Monoadduit en C1

Mécanisme d'action de mitomycine C (voie 1)

2-Activation bifonctionnel en C1 et en C2:

-La protonation du leucoazirinomitosène facilite aussi l’ouverture de l’aziridinium par effet donneur de l’OH en8 ainsi le cation formé alkyle l’ADN

-Le monoadduit réduit est instable (remplacement de la quinone par hydroquinol restaure la réactivité indolique ce qui facilite l’élimination du carbamate et fait l’apparition d’un 2éme site électrophile en C10

-Cet intermédiaire évolue différemment :

-En présence une 2éme G : (sur l’1 ou l’autre brin d’ADN) un adduit bifonctionnel est formé. Le pontage intrabrin (2G consécutives sur un même brin) bisalkylation interbrin -En absence une 2éme G: site électrophile en 10 réagit avec une molécule d’eau monoadduit décarbamooylé

-Alkylation se fait dans le petit sillon d’ADN

N

NH₂ H₂N

C H₃

OCONH₂

ADN

OH OH

voie 2 voie 3

N

NH₂ C

H₃ H₂N

ADN OH

OH

10

1

Bisadduits

N

NH₂ C

H₃ H₂N

ADN OH OH

OH

1

Monoadduit décarbamoylé +H₂O

Mécanisme d'action e mitomycine C (voie 2 et 3)

-Remarque:

-Il existe aussi un mécanisme d’alkylation par activation monofonctionnel en 10 -Elle est moins importante que les deux premiers mécanismes

V-Relation structure-activité:

-F(x) quinone est indispensable

-F(x) amine en 7 peut être monoalkylé, mais ni dialkylé , ni monoarylé -Mitomycine A (méthoxylé en 7) est beaucoup moins active, et plus toxique -Suppression du méthoxy en 9a: dérivé inactif (pas de leucozirinomitosène), son remplacement par un alcool diminue fortement l’activité

-Carbamate est important: sa substitution est défavorable, son remplacement par acétyl réduit l’activité ; alcool correspondant est inactif

-La Porfiromycin est (dérivé N^1a méthylé) est moins toxique, moins active

-Acylation de N^1a est défavorable, épandant les amides chloro ou dichloroacétique sont antitumoraux

-Mitomycine B: plus toxique; mois active, le remplacement de l’OH en 9a par un méthoxy augmente l’activité (sans modification de toxicité)

VI-Indication:

-Mitomycine C é active sur de nombreux tumeurs -Sa toxicité a dose augmente en limite l’usage

-à dose plus faible, en 2^ème intention avec antitumoraux

-Indiqué dans: adénocarcinome de l’estomac, du pancréas, du colon, rectum, sein -Principale utilisation est le traitement des tumeurs de la vessie (v.e)

VII-Contre-indications:

-Absolue: femme enceinte; allaitante

-Relative: troubles rénaux (créat = de la normale) -Précautions d’emploi:

-Surveillance hématologique (risque de passage systémique) -Surveillance rénale