Ostéoporose et maladies

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C. Felley A. Frei

O Lamy

INTRODUCTION

L’ostéoporose est caractérisée par une fragilité osseuse pré- disposant à un risque accru de fracture. La résistance osseuse est le reflet de la densité osseuse mesurée par densitométrie et de la qualité osseuse (architecture, turnover, etc.). Sur la base des critères densitométriques, on parle d’ostéoporose en présence d’un T-score

쏝- 2,5 DS, et d’ostéopénie lorsque le T-

score se situe entre

쏝- 1 DS et 울- 2,5 DS. Le T-score compare

les valeurs par rapport aux valeurs optimales obtenues entre 20 et 30 ans. Lorsque l’on s’intéresse au traitement de l’ostéo- porose, ce dernier est basé avant tout sur la notion de risque fracturaire et non sur le seul résultat de la densitométrie. A ce titre, on sait que l’âge, la présence d’une fracture atraumatique (chute de sa hauteur), un traitement par corticostéroïdes sont des éléments très importants pour appréhender le risque fracturaire. Les trois grands groupes de pathologies digestives discu- tées ci-dessous sont les principales maladies digestives à haut risque d’ostéo- porose et/ou de fracture. Elles illustrent bien le lien existant entre ces maladies et la fragilité osseuse.

FRAGILITÉ OSSEUSE AU COURS DES MALADIES INFLAMMATOIRES CRYPTOGÉNIQUES DE L

’

INTESTIN

Bien que la prévalence des complications osseuses des maladies inflammatoires cryptogéniques de l’intestin (MICI) soit difficile à préciser (hétérogénéité des groupes étudiés, différences méthodologiques, critères de diagnostic différents), elles sont malgré tout bien connues et relèvent de différents mécanismes intriqués : inflammation, corticothérapie, malnutrition, malabsorption, status hormonal, bais- se de l’activité physique, facteurs génétiques.^1-5La prévalence de l’ostéopénie et de l’ostéoporose densitométriques est plus élevée en présence d’une MICI que dans la population normale. De même, le risque fracturaire, plus particulièrement ver- tébral, est plus élevé. Il faut relever que l’augmentation du risque fracturaire n’est que peu expliquée par l’abaissement de la densité osseuse. De même, son lien avec la corticothérapie n’est pas toujours clair. D’autre part, il existe des différences de perte osseuse entre la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU).^6-8

Le traitement et/ou la prévention de l’ostéoporose dans les MICI découle donc de ces mécanismes variés et trois types principaux de mesures sont à en- treprendre : mesuresgénérales, cellesliées à la maladieet cellesspécifiques de l’ostéo- porose(tableau 1).

Osteoporosis and digestive diseases All patients receiving cortisone for more than 3 months should be offered not only calcium and vitamin D supplementation but also bisphosphonates in order to decrease the fractu- ral risk.

A screening for celiac disease should be per- formed in all patients with idiopathic osteoporosis.

Following hepatic transplantation, the administration of bisphosphonates should be the rule.

Rev Med Suisse 2006 ; 2 : 205-9

Tous les patients prenant de la cortisone durant plus de trois mois devraient recevoir un bisphosphonate en plus du calcium et de la vitamine D car cela permet de diminuer le risque frac- turaire particulièrement au niveau vertébral.

Tous les patients avec ostéoporose idiopathique devraient être dépistés pour la maladie cœliaque.

La prescription de bisphoshonates devrait être la règle après transplantation hépatique.

Ostéoporose et maladies digestives

acquisitions thérapeutiques 2005

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Revue Médicale Suisse

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18 janvier 2006 Drs Christian Felley et Alain Frei

Service de gastro-entérologie et hépatologie

Dr Olivier Lamy

Service de médecine interne et Unité de maladies osseuses CHUV, 1011 Lausanne

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Mesures générales

• Maintenir ou corriger l’état nutritionnel.

• Régime riche en protéines.

• Assurer un apport suffisant en calcium et vitamine D sans hésiter à prescrire des suppléments.

• Dans la mesure du possible, encourager l’activité physique et éviter l’alitement.

• Arrêt du tabac.

• Pratiquer une densitométrie osseuse.

Mesures liées à la maladie

L’inflammation elle-même représente un facteur de perte osseuse et lamise en rémission de la maladiereprésente un des points d’impact majeurs.^7,9Ici les corticoïdes, fréquemment nécessaires, jouent un rôle contradictoire : favorable en diminuant l’inflammation, hautement délétère puisqu’ils sont eux-mêmes facteurs d’ostéoporose cortisonique en diminuant la formation et accélérant la résorption osseuses.^10,11S’il est nécessaire d’y avoir recours, il y a lieu de privilégier le budénoside, qui a une faible biodisponibilité systémique, dans les formes iléo-coliques droites de la MC et dans les formes distales de la CU. L’avantage du budénoside en ce qui concerne les risques de perte de masse osseuse se ma- nifeste uniquement chez les patients qui n’ont jamais reçu de corticoïdes.¹²S’il est nécessaire de prescrire un corti- coïde classique, ou si l’on se trouve face à un patient déjà en cours de ce type de traitement, il est alors nécessaire de prévenir ou traiter spécifiquement l’ostéoporose cortisonique (cf ci-dessous). L’anti-TNF-αinfliximab, en agissant sur l’inflammation et sur les taux de cytokines, a démontré des effets favorables sur le métabolisme osseux en augmen- tant la formation et en diminuant la résorption osseuse chez les patients ainsi traités pour MC.¹³Cet effet favorable sur l’os avait déjà été démontré dans une série rhumatolo- gique.¹⁴L’azathioprine, en contribuant à induire la rémis- sion et en prolongeant cette dernière, permet d’améliorer la densité osseuse aussi bien dans la CU que dans la MC.⁹

Mesures spécifiques liées à la fragilité osseuse

Il importe de bien préciser que la décision de prévenir ou traiter l’ostéoporose est liée à la volonté de diminuer le risque fracturaire. Ceci a bien été démontré chez les pa-

tients exposés aux corticostéroïdes pour une période su- périeure à trois mois. La prévention de l’ostéoporose den- sitométrique, ou son traitement si elle est avérée, par un bisphosphonate, en plus du calcium et de la vitamine D, permet de diminuer le risque fracturaire particulièrement au niveau vertébral. Ce sont les bisphosphonates, et plus particulièrement le risédronate (Actonel^®), qui ont le mieux été étudiés pour démontrer ce bénéfice.¹⁰Ces travaux con- firment par ailleurs que le risque fracturaire reste très élevé chez les patients exposés aux corticostéroïdes, et ceci in- dépendamment des valeurs de densité osseuse.

La plupart des études thérapeutiques sur la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique ont exclu (ou alors inclus un petit nombre, sans analyse de sous-groupe) les patients avec MICI par crainte de l’interférence potentiel- le de troubles de l’absorption des médicaments testés. Il existe tout de même quelques essais récents ayant inves- tigué différentes molécules, exclusivement chez des patients souffrant de MC. La limite de ces travaux est liée au petit nombre de patients inclus et donc à l’impossibili- té de démontrer un bénéfice antifracturaire. Chez des patients présentant déjà une perte osseuse, l’administration quotidienne de 1 g de calcium et 800 U de vitamine D permet d’obtenir une augmentation de la densité osseuse rachidienne et fémorale en un an.^15,16,17Ce seul traitement n’est certainement pas suffisant si l’activité de la maladie et/ou le traitement cortisonique se poursuivent.

L’adjonction de 2 x 25 mg/j de fluorure de sodium est sus- ceptible d’augmenter la densité osseuse lombaire chez les patients souffrant d’une MC active et ayant reçu de hautes doses de corticoïdes.¹⁸ Ce traitement est cependant tombé en désuétude. Dix milligrammes d’alendronate par jour augmentent la densité osseuse de 4,6% au niveau lombaire chez des patients avec MC en rémission et avec une densité osseuse peu diminuée au départ (T-score à - 1), ce qui est significatif par rapport au groupe placebo.¹⁹ Un mg i.v. d’ibandronate tous les trois mois, associé au calcium et à la vitamine D, augmente la densité osseuse lombaire de 5,4% après un an de traitement.¹⁸Des résultats à peu près similaires ont été obtenus par l’administration i.v. tous les trois mois et pendant un an de 30 mg de pamidronate.¹⁶Dans cet essai, le calcium et la vitamine D amé- MICI * Tranplantation hépatique Maladie cœliaque

Mesures générales Densitométrie osseuse Idem Idem sauf le rôle controversé

= prévention Apport de calcium (1500 mg/j) de la densitométrie osseuse

et vitamine D (800 UI/j) Exercice : arrêt du tabac et consommation modérée d’alcool

Risque fracturaire par rapport 앖앖 앖앖앖 (앖)

à la population générale

Indication aux traitements Bisphosphonates** : lors de Bisphosphonates* : (avec Traitement spécifique lors de osseux spécifiques prescription de stéroïdes pour ou sans prise de stéroïdes) fracture atraumatique

au moins trois mois ou d’ostéoporose***

Tableau 1.Prévention et traitement de l’ostéoporose dans trois situations cliniques digestives

* MICI : maladies inflammatoires cryptogéniques de l’intestin.

** Actonel^®ou Fosamax^®.

*** Selon la situation et/ou la préférence des patients : bisphosphonates (Actonel^®, Bonviva^®, Fosamax^®), SERM (Evista^®), ranélate de strontium (Protelos^®).

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liorent aussi la densité osseuse mais significativement moins que le bisphosphonate.

Les travaux spécifiquement consacrés au traitement de l’ostéoporose chez les patients avec MICI sont donc encore lacunaires et/ou partiellement contradictoires. Ils manquent complètement chez les patients avec CU. Les patients avec MICI étant plus à risque de fracture que la population générale, mais moins que la population sous corticosté- roïdes au long cours pour une autre indication, les recommandations de prévention et de traitement de l’ostéopo- rose se situent entre deux. Les patients devant bénéficier d’un traitement sont ceux présentant une fracture atraumatique, ceux présentant une ostéoporose densitométrique, et ceux cumulant les facteurs de risque sans ostéoporose densitométrique ni fractures associées. En dehors des mesures générales, les traitements de choix sont les bisphosphonates, tout en sachant que seuls l’Actonel^®et le Fosa- max^®ont l’indication «prévention de l’ostéoporose cortico- induite». Il s’agit de médicaments s’administrant par voie orale. Dans le Compendium suisse des médicaments, le Fosamax^®est contre-indiqué lors d’inflammation aiguë du tractus gastro-intestinal, ce qui n’est pas le cas pour l’Acto- nel^®. Le pamidronate (Aredia^®) ou l’ibandronate (Bonviva^®) sont les alternatives par voie intraveineuse, mais sans indication officielle, devant donc faire l’objet d’une demande particulière auprès des caisses-maladie. Aussi bien l’éva- luation du risque fracturaire pour les situations peu claires que le recours au traitement intraveineux devraient faire l’objet d’un avis spécialisé.

MALADIE CŒLIAQUE ET OSTÉOPOROSE L’ostéoporose est une des manifestations extra-intestinales de la maladie cœliaque (MC).^20,21Les mécanismes impliqués sont une malabsorption de la vitamine D et du calcium et une diminution de l’apport de calcium en raison de l’intolérance au lactose.²²

Des recommandations ont été faites en Angleterre disant que tout patient avec MC devait avoir au moment du diagnostic une densitométrie osseuse.^23,24Ces consignes ont été suivies immédiatement au Lincoln County Hospital. Une étude rapporte maintenant le suivi de ces recommandations chez quarante-trois patients consécutifs.²⁵Une ostéo- porose n’était détectée que chez 7% des patients au niveau du col fémoral et 14% des patients au niveau de la colonne vertébrale. Cet article remet donc en cause la valeur d’une densitométrie osseuse au moment du diagnostic d’une MC.

Parallèlement la prévalence respective de la maladie cœliaque dans les populations avec ou sans ostéoporose n’est pas connue et le bénéfice à effectuer un dépistage de la MC chez les patients avec ostéoporose reste controversé.

Une étude s’est donc attachée à effectuer un dépistage de la MC chez 840 personnes (266 avec et 574 sans ostéopo- rose²⁶). Si la sérologie pour une MC était positive, une en- doscopie était proposée afin de confirmer le diagnostic.

Les patients avec une MC prouvée par biopsies étaient traités par un régime sans gluten et suivis pour l’améliora- tion de la masse osseuse sous régime. 3,4% des patients avec ostéoporose et 0,2% des patients sans ostéoporose

avaient une MC prouvée par biopsies. Le traitement par un régime sans gluten entraînait une amélioration marquée du score T. Les conclusions de l’article sont que la préva- lence de la MC est plus élevée dans la population avec ostéporose que dans une population contrôle et que cela justifie un dépistage de la MC chez les patients avec ostéoporose. Une deuxième étude a dépisté la MC par une sérologie chez des femmes préménopausées avec ostépo- rose idiopathique mais sans prouver la maladie par des biopsies intestinales.²⁷Malgré cette limitation, les conclusions de l’étude sont similaires à celle de Stenson et coll.

disant que tous les patients avec ostéoporose idiopathique devraient être dépistés pour la MC.

En conclusion la prévalence de l’ostéoporose est aug- mentée chez les patients avec MC. Toutefois la valeur d’une densitométrie osseuse systématique au moment du diagnostic est controversée. Par contre on devrait rechercher systématiquement une MC lors d’ostéoporose idiopathique. Toutefois le risque fracturaire reste mal connu chez ces malades.

TRANSPLANTATION HÉPATIQUE ET FRAGILITÉ OSSEUSE

Avant la greffe

Les maladies hépatiques chroniques (les maladies hépatiques cholestatiques, la cirrhose alcoolique, les hépatites virales, l’hémochromatose, les hépatites chroniques actives traitées par stéroïdes) sont fréquemment associées avec une diminution de la densité osseuse, une augmentation du risque fracturaire et des anomalies du métabolisme phosphocalcique.²⁸Les valeurs densitomé- triques sont plus basses lors d’une cirrhose Child C que lors d’une cirrhose Child B, ceci aussi bien chez l’homme que chez la femme.²⁹Dans une série portant sur trente- huit patients avec une hémochromatose (trente-sept patients C282Y homozygotes, un patient C282Y/H63D hétérozygote), une ostéoporose a été retrouvée chez 34%

d’entre eux et une ostéopénie chez 45%³⁰). Il ne semblait pas y avoir plus souvent une ostéoporose lors de cirrhose associée, mais il existait une corrélation inverse entre la concentration hépatique en fer et la densité minérale osseuse fémorale. Une ostéoporose est retrouvée chez 26 à 52% des patients en attente de greffe hépatique.²⁸Cette dernière est corrélée avec l’âge, le faible poids corporel, et la présence d’une pathologie hépatique cholestatique.

Par rapport aux sujets contrôles, les patients en attente de greffe hépatique ont plus souvent une diminution des taux sanguins de 25OH vitamine D, une augmentation des paramètres de lyse osseuse et une diminution, chez les hommes, des taux de testostérone. L’ensemble de ces données confirme qu’il est nécessaire de pratiquer une densitométrie osseuse avant la greffe et de donner une supplémentation vitamino-calcique de façon systéma- tique. Parmi les traitements spécifiques de l’ostéoporose, ce sont les bisphosphonates qui offrent le plus d’intérêt.

Les motifs à les prescrire avant la greffe sont : ostéoporo- se densitométrique, présence d’une fracture atraumatique, traitement par corticostéroïde quelle que soit la valeur de densité osseuse.

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Après la greffe

Depuis quinze ans environ, il est bien connu que les futurs transplantés hépatiques ont une prévalence de l’os- téoporose plus élevée que la population de même âge et de même sexe. La perte de densité osseuse est surtout marquée les six à douze premiers mois suivant la transplantation, et est souvent en relation avec les doses de cor- ticostéroïdes utilisés. L’importance de cette perte osseuse semble moindre dans les études plus récentes en raison des mesures de prévention apportées. En principe, pendant les deuxième et troisième années, on assiste à une augmentation de la densité osseuse. La fracture va toucher 24 à 65% des patients après la greffe, selon les séries et les années de publication.²⁸Dans la plus grande série sur ce sujet, la fracture touche environ 15% des patients durant la première année et environ 30% lors des trois premières années suivant la greffe.³¹Les vertèbres et les côtes sont les sites les plus touchés. Ce risque fracturaire est plus élevé lorsque la maladie hépatique conduisant à la greffe est d’origine cholestatique (risque fracturaire à trois ans d’environ 45%) et lorsque la densitométrie osseuse obte- nue avant la greffe parlait pour une ostéoporose (risque fracturaire à trois ans d’environ 45%).

De nombreux facteurs de risque peuvent expliquer l’augmentation du risque de développer une ostéoporose ou une fracture chez des patients bénéficiant d’une transplantation hépatique: le manque d’exercice physique, la malnutrition, la carence en vitamine D, l’hyperparathyroïdisme secondaire, l’hypogonadisme, d’autres maladies associées pouvant avoir un effet délétère au niveau osseux (alcool, tabac, etc.). Parmi les médicaments immunosuppresseurs, le rôle délétère des corticostéroïdes sur le métabolisme osseux est bien connu. La ciclosporine est connue pour augmenter le turnover osseux conduisant à une diminution de la masse osseuse. Le tacrolimus a probablement un effet délétère osseux, mais les don- nées de la littérature sont plus contradictoires. Dans le travail de Monegal et coll., les greffés hépatiques sous tacrolimus perdaient moins de masse osseuse que ceux sous ciclosporine.³²Cependant, dans ce dernier groupe, les doses de corti- costéroïdes utilisés étaient plus élevées que dans le groupe tacrolimus. Dans une autre étude, les patients sous tacrolimus perdent moins de masse osseuse que ceux soumis à un régi- me à base de ciclosporine.³³D’autres protocoles d’immuno-

suppression comprenant du tacrolimus et des corticosté- roïdes sur une courte période ont également démontré un faible effet délétère en terme de perte de masse osseuse.³⁴

La toute grande majorité des études portant sur la pré- vention et le traitement de l’ostéoporose après transplantation a été faite avec des bisphosphonates. Deux travaux ont porté plus spécifiquement sur la greffe hépatique. Dans l’étude de Millonig et coll., les 136 patients ont reçu une supplémentation vitamino-calcique dans la période précé- dant la greffe. 48,5% avaient une ostéoporose et 23,5% une ostéopénie avant la greffe. Ces patients ont reçu après la greffe, en plus de la supplémentation vitamino-calcique, un traitement d’alendronate (Fosamax^®). Cette intervention a permis de prévenir la perte osseuse habituellement cons- tatée après greffe. Par ailleurs, durant le suivi moyen de 27,6 mois, seulement 5,8% des patients ont eu un événe- ment fracturaire, ce qui semble très peu. En 1998, il avait déjà été démontré que l’administration trimestrielle de pamidronate (Aredia^®) intraveineux, débuté avant la greffe hépatique, permettait de diminuer les fractures vertébrales après greffe.³⁵La prescription de bisphosphonates après greffe hépatique devrait être la règle, comme ceci est déjà le cas lors de l’introduction d’un traitement de corticosté- roïdes par voie systémique pour plus de trois mois.

CONCLUSIONS

Si le lien entre fracture et MICI ou transplantation hépa- tique est bien établi, celui entre fracture et MC doit encore l’être. Par contre les valeurs de densité osseuse sont dimi- nuées dans ces trois pathologies. Cette revue permet de montrer également que la densité minérale osseuse est un élément parmi d’autres pour apprécier le risque de fracture.

Pour ces trois pathologies, il importe de faire une prévention de l’ostéoporose. Lors de MICI ou de transplantation hépa- tique, la prévalence élevée de la fracture nécessite un traitement spécifique avec efficacité antifracturaire bien démontrée.

A ce jour, et pour ces pathologies, ce sont essentiellement les bisphosphonates qui ont été étudiés. En raison d’une médica- tion souvent lourde que doivent prendre ces patients et des effets secondaires des bisphosphonates administrés par voie orale, il devient urgent d’avoir recours à des bisphosphonates par voie intraveineuse avec efficacité démontrée.

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