Pneumopathie interstitielle dans la polyarthrite rhumatoïde

S. Froidevaux-Janin J. Dudler

L. P. Nicod

R. Lazor

Les atteintes respiratoires dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont probablement les secondes en fréquence après les mani­

festations articulaires et pourraient concerner un patient sur deux au cours de l’évolution de sa maladie, qu’il s’agisse d’atteintes pulmonaires propres à la PR, de complications infectieuses ou de toxicités médicamenteuses.

Les manifestations pulmonaires propres à la PR sont très diverses, touchant le parenchyme pulmonaire, les voies aériennes, la plèvre ou les vaisseaux (tableau 1).

Sous­estimées par la radiographie thoracique, les pneumopathies interstitielles (PI) sont en réalité présentes chez au moins 30% des patients et ont un impact très significatif sur le pronostic vital et la qualité de vie.

épidémiologie etimportancecliniquedespneumopathies interstitiellesau coursdelapolyarthrite rhumatoïde

La prévalence rapportée des PI au cours de la PR dépend fortement de la mé­

thode d’évaluation utilisée. Elle est d’environ 5% pour la radiographie, mais d’au moins 30% pour le scanner thoracique,^1­3 et elle s’élève à 26­82% chez les patients avec symptomatologie respiratoire.⁴ L’incidence annuelle de PI dans la PR est de 2,6 à 4,1/1000.^5,6 Une étude révèle une incidence cumulée à 30 ans de 7,7%, com­

parée à 0,9% dans un groupe contrôle sans PR, soit un risque multiplié par neuf.⁶ La PR se caractérise déjà par une mortalité et une morbidité augmentées, mais la survenue d’une PI est une cause supplémentaire de mortalité et morbidité. La survie médiane en présence d’une PI n’est que d’environ trois ans, comparée à dix ans en l’absence de cette complication (p l 0,001, RR = 2,9).^5,6

typesdepneumopathies interstitiellesethistoire naturelle

Différents types de PI ont été décrits dans la PR en se basant sur la classifica­

tion ATS/ERS 2002 des pneumopathies interstitielles idiopathiques, bien que la Interstitial lung disease in rheumatoid

arthritis

Interstitial lung disease (ILD) is found in up to 30% of patients with rheumatoid arthritis (RA) and is clinically manifest in 5 to 10%, resulting in significant morbidity and mortality. The most frequent histopathological forms are usual in­

terstitial pneumonia and nonspecific intersti­

tial pneumonia. Another recently described presentation is combined pulmonary fibrosis and emphysema. Similarly to idiopathic pul­

monary fibrosis, acute exacerbation of ILD may occur in RA and is associated with severe prognosis. Smoking is a known risk factor of RA and may also play a role in the pathoge­

nesis of RA­associated ILD, in combination with genetic and immunologic mechanisms. Seve­

ral treatments of RA may also lead to drug­in­

duced ILD.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 2272-7

Une pneumopathie interstitielle est présente chez environ 30%

des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et se ma­

nifeste cliniquement chez environ 5­10%, entraînant une impor­

tante morbidité et mortalité. Les formes histologiques les plus fréquentes sont la fibrose interstitielle commune et la pneu­

mopathie interstitielle non spécifique. Une autre présentation récemment identifiée est le syndrome emphysème­fibrose.

Comme dans la fibrose pulmonaire idiopathique, l’évolution peut être caractérisée par une exacerbation aiguë, de mauvais pro­

nostic. Le tabagisme est un facteur de risque connu de la PR et joue probablement un rôle dans la pathogenèse de la pneumo­

pathie interstitielle, en combinaison avec des facteurs généti­

ques et immunologiques. Les traitements de la PR peuvent aussi entraîner des pneumopathies interstitielles médicamen­

teuses.

Pneumopathie interstitielle dans la polyarthrite rhumatoïde

mise au point

pertinence de cette classification dans ce contexte ne soit pas établie. La fibrose interstitielle commune (usual inter sti­

tial pneumonia, UIP) et la pneumopathie interstitielle non spé­

cifique (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP) sont les types les plus fréquents. La pneumopathie organisée est plus rare, et on observe parfois d’autres types histologiques.⁴

La PI apparaît probablement précocement au cours de l’évolution de la PR, mais reste méconnue jusqu’à l’appari­

tion de symptômes respiratoires. Dans une étude, une PI précédait les manifestations articulaires dans 17% des cas.⁷ Dans deux séries de PR avec manifestations articulaires évoluant depuis l 2 ans, des signes fonctionnels respira­

toires ou radiologiques de PI étaient présents chez près de la moitié des patients.^1,2 Une progression de la PI a été ob­

servée chez 57% des patients, y compris au stade infracli­

nique.³

tableauradio

-

Le tableau clinique est non spécifique, associant dyspnée progressive, toux sèche, et râles crépitants fins aux bases.

La PI n’est visible que tardivement sur la radiographie stan­

dard. Au scanner thoracique haute résolution, beaucoup plus sensible, les anomalies les plus fréquentes en cas de PI sont les opacités réticulaires, un aspect de verre dépoli, les bronchiectasies de traction, et une fibrose en rayon de miel (figure 1).⁴

Une présentation particulière récemment identifiée est le syndrome emphysème­fibrose.⁸ Il se caractérise par des

volumes pulmonaires subnormaux, une capacité de diffu­

sion très abaissée, et la coexistence d’emphysème des sommets et de fibrose des bases à l’imagerie (figure 2). Ini­

tialement décrit dans des formes idiopathiques de fibrose, ce syndrome a aussi été observé dans des connectivites, en particulier la PR et la sclérodermie.⁸ Il serait même pré­

sent chez 12 à 20% des patients avec PR et PI,⁸ la PR étant typiquement séropositive (facteur rhumatoïde ou antipep­

tide cyclique citrulliné − anti­CCP − dans L 90%) et asso­

ciée à un tabagisme actif ou ancien (88% des patients).

facteursderisque

La PR est une maladie multifactorielle impliquant des facteurs immuns, génétiques, et environnementaux, ces facteurs pouvant être spécifiques à un type de PR et non à un autre. La présence d’un HLA­DR4 ou «épitope partagé»

(EP), correspondant à plusieurs allèles du complexe d’his­

Compartiments Diagnostics

Parenchyme • Pneumopathies infiltrantes diffuses :

pulmonaire – fibrose interstitielle commune (usual interstitial pneumonia, UIP)

– pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP) – pneumopathie organisée

– autres (rares)

• Nodules rhumatoïdes

• Toxicités médicamenteuses :

– pneumopathie interstitielle (méthotrexate, léflunomide)

– granulomatose sarcoïd-like (infliximab, étanercept) – prolifération de nodules rhumatoïdes (infliximab, étanercept)

– dommage alvéolaire diffus (rituximab) – pneumopathie organisée (rituximab) – autres

• Infections

– tuberculose (réactivation d’infection latente) – pneumocystose

– autres

Voies aériennes • Bronchiolite folliculaire

• Bronchiolite oblitérante

• Bronchiectasies

• Arthrite crico-arythénoïdienne avec obstruction des grandes voies aériennes

Plèvre • Pleurésie lymphocytaire

• Empyème aseptique

• Fibrothorax

Circulation • Hypertension pulmonaire pulmonaire

Tableau 1. Manifestations pulmonaires au cours de la polyarthrite rhumatoïde

Figure 1. Scanner thoracique en coupes fines dans une pneumopathie interstitielle associée à la poly- arthrite rhumatoïde

Opacités réticulaires sous-pleurales bilatérales et bronchiectasies de traction.

Figure 2. Scanner thoracique en coupes fines dans un syndrome emphysème-fibrose associé à la poly- arthrite rhumatoïde

Zones d’emphysème prédominant dans les champs supérieurs (A), et opacités réticulaires dans les régions basales postérieures (B).

A B

tocompatibilité majeur HLA­DRB1 ayant en commun une séquence particulière d’acides aminés en position 70 à 74 (HLA­DRB1 *0101, *0102, *0401, *0404, *0405, *0408, *0410,

*1001 et *1402), est le principal facteur de risque génétique pour la PR séropositive mais n’est pas associée à un risque augmenté de PR séronégative.

Le risque de PR séropositive est fortement augmenté en présence de l’EP, et encore davantage à l’état homozygote (figure 3).⁹ De plus, des études récentes ont démontré une interaction majeure entre la présence de l’EP et le taba­

gisme. L’association de ces deux facteurs de risque aug­

mente très significativement le risque de développement de la PR (figure 3), dans une remarquable interaction gène­

environnement.^9­11 Dans une étude, la part attribuable au tabac était de 20% pour l’ensemble des PR, 35% pour les PR anti­CCP positives, et 55% pour les PR anti­CCP positives et homozygotes pour l’EP.⁹ Dans une population génétique­

ment prédisposée, le tabac est donc une cause majeure de développement d’une PR.

En ce qui concerne les facteurs de risque de développer une PI au cours de la PR, ceux­ci sont moins bien étudiés.

Le risque de PI a été associé au sexe masculin, un âge plus élevé et une PR plus sévère.⁶ Certaines études suggèrent que le tabagisme est le principal facteur prédictif d’anoma­

lies radiologiques et fonctionnelles respiratoires de PI¹² et qu’il est beaucoup plus fréquent chez des patients avec PR et PI (71%) que sans PI (23%, p l 0,001).³ Si le tabagisme semble être un facteur de risque de PI au cours de la PR, aucune donnée ne permet pour l’instant de savoir s’il s’agit d’un facteur indépendant ou s’il reflète simplement le ris­

que d’avoir des anti­CCP.

hypothèsepathogénique

Au cours de la PR, plus de la moitié des patients déve­

loppent des anticorps contre divers antigènes citrullinés,

démontrés cliniquement par la recherche d’anticorps anti­

CCP. La citrulline est un acide aminé formé par déamination de l’arginine. Cette réaction est catalysée par des pepti­

dyl­arginine­déiminases (PAD), enzymes dont l’ex pres sion tissulaire est augmentée par l’inflammation (notamment articulaire), et également au niveau pulmonaire par le ta­

bac.¹³ Cette transformation de résidus arginine en citrulline (citrullination) confère de nouvelles propriétés antigéni­

ques aux protéines affectées, avec notamment une présen­

tation de ces peptides citrullinés par les HLA­DR de type EP, avec induction d’une réponse immune T spécifi que.¹⁴

Ces observations ont conduit à formuler une hypothèse pathogénique de la PR intégrant le tabagisme, l’EP, et les anticorps anti­CCP (figure 4).¹⁵ Le tabagisme induirait l’ex­

pression de PAD et la citrullination pulmonaire de protéines.

Ces modifications conduiraient à la perte de la tolérance et la formation d’anticorps spécifiques contre les protéines citrullinées, phénomène fortement favorisé par la présence de l’EP. Ces anticorps pourraient à leur tour réagir avec des protéines citrullinées produites dans les articulations se­

condairement à un processus inflammatoire quelconque, et conduiraient ainsi par un phénomène d’auto­activation à une inflammation synoviale chronique.

Il est possible que ce mécanisme soit également impli­

qué dans le développement de la PI au cours de la PR. Une étude a montré que les anticorps anti­CCP étaient significa­

tivement associés à l’existence d’une PI,¹⁶ et des protéines citrullinées ont été détectées dans des biopsies de fibrose pulmonaire associée à la PR ou idiopathique.¹⁷ Des études ont montré qu’il existe dans la PI liée à la PR une hyperpla­

sie du tissu lymphoïde associé aux bronches (bronchi­asso­

ciated lymphoid tissue, BALT). Celle­ci semble associée à la citrullination des protéines, la production de facteur rhuma­

toïde et d’anticorps anti­CCP, ainsi que la déposition locale de collagène. Ainsi, le BALT paraît impliqué dans la patho­

genèse des complications pulmonaires de la PR, et en par­

ticulier de l’atteinte interstitielle.¹⁸

détectionprécocedela pneumopathie interstitielle

Quels patients atteints de PR vont développer une PI, comment la détecter précocement et à quel moment la traiter ? Il n’existe actuellement aucune stratégie ou recom­

mandation pour le dépistage ou une intervention thérapeu­

tique. Le rôle du scanner thoracique et des fonctions pulmo­

naires dans le dépistage reste à déterminer. Des marqueurs biologiques pourraient s’avérer intéressants à l’avenir, des études ayant démontré des variations associées à la pré­

sence d’une PI pour divers cytokines ou facteurs de crois­

sance dans le LBA (liquide broncho­alvéolaire) ou le sang, mais ils restent du domaine de la recherche et doivent en­

core être validés.

effets confondantsdestraitements rhumatologiques

L’évaluation des atteintes pulmonaires au cours d’une PR est compliquée par la possibilité d’une toxicité pulmo­

naire des médicaments rhumatologiques. Le méthotrexate Figure 3. Risque relatif de développer une polyarth-

rite rhumatoïde anti-CCP positive selon la présence de l’épitope partagé (EP) et l’importance du taba- gisme exprimé en unités paquets-années (UPA) La valeur de référence est le risque chez les non-fumeurs en l’absence d’EP.

(Adaptée de réf.⁹).

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Non-fumeurs 0-9 UPA 10-19 UPA L 20 UPA

Pas d’EP EP hétérozygote EP homozygote

1 1 1,2 1,9 3,2

6,3 12

24,6 37,6

3,4 7,38,7

(MTX), le traitement de fond de premier choix dans la PR, peut provoquer une pneumopathie interstitielle aiguë chez 0,3 à 11% des patients traités. Cette complication se mani­

feste plus fréquemment durant les six premiers mois de traitement, et le risque serait augmenté en cas d’atteinte pulmonaire préexistante, d’âge L 60 ans, de diabète, d’hy­

po­albuminémie et de doses élevées de MTX.¹⁹ Par contre, les données concernant une éventuelle toxicité pulmonaire chronique du MTX sont beaucoup plus équivoques. Dans une étude de cas non contrôlée, les patients avec PR et PI évolutives avaient reçu plus souvent du MTX que ceux avec PI stable, une observation sujette à de nombreux biais.²⁰ A l’inverse, une étude prospective n’a pas trouvé de différen­

ces, aussi bien au niveau des fonctions pulmonaires qu’au scanner en coupes fines, entre des patients traités par MTX et des contrôles sans MTX après deux ans de suivi.²¹

Le léflunomide, contrairement à ce que laissaient croire les données initiales, peut aussi être associé à l’apparition ou à l’exacerbation aiguë de PI chez 1,2% des patients trai­

tés.²² Une PI préexistante (RR = 8,2), un tabagisme (RR = 3,2), l’administration d’une dose de charge (RR = 4), un faible poids corporel (l 40 kg, RR = 2,9) et un traitement préala­

ble par MTX étaient les principaux facteurs de risque de

cette complication.^22,23 Ce risque semble toutefois forte­

ment lié à des facteurs génétiques, cette complication étant largement restreinte à des patients d’origine japonaise.

Enfin, toutes les biothérapies utilisées dans le traitement de la PR, des anti­TNFa (infliximab, étanercept, adalimu­

mab), aux anti­IL­6 (tocilizumab) en passant par le rituximab, ont été associées à des complications pulmonaires, avant tout infectieuses. Le problème le plus fréquent, hormis les infections classiques, reste une réactivation de tuberculose latente et, un dépistage est impératif avant un traitement par anti­TNF.²⁴ Le rôle de tous les traitements biologiques, dans l’induction de PI dans un contexte de PR ou d’autres connectivites, reste controversé.²⁵

traitementdela pneumopathieinter

-

stitielleaucours delapolyarthrite rhumatoïde

Il n’existe pas de médicament véritablement efficace, et donc pas de consensus sur le traitement de la PI au cours de la PR. A notre connaissance, aucune étude n’a été réali­

sée dans cette indication spécifique, et aucun traitement ne peut donc être recommandé de manière très affirmative. Il Figure 4. Hypothèse pathogénique de la PR anti-CCP positive

Le tabagisme induit la citrullination pulmonaire de protéines. Les protéines citrullinées, reconnues comme antigéniques par les cellules présentatrices d’anti- gène en présence de l’épitope partagé, entraînent la formation d’anticorps antipeptides citrullinés circulants. Un second événement (une inflammation quel- conque) entraîne la formation de protéines citrullinées, qui se lient aux anticorps pour former des complexes immuns. Il s’ensuit une production de cytokines pro-inflammatoires. L’inflammation augmente à son tour la citrullination et un cercle vicieux s’établit.

(D’après réf.¹⁵).

Tabac

Citrullination

Citrullination Protéine

native

Protéine native Production

de cytokines

Protéine citrullinée

HLA- DRB1 épitope partagé

HLA- DRB1 épitope partagé

Anticorps antipeptide citrulliné

Macrophage Lymphocyte T

Protéine citrullinée

Lymphocyte T

Lymphocyte B

Inflammation

Inflammation

est proposé de traiter les patients symptomatiques, ceux qui présentent une aggravation fonctionnelle respiratoire, et ceux chez qui prédomine le verre dépoli à l’imagerie.

Une combinaison de prednisone, azathioprine et acétyl­

cystéine est généralement proposée, par analogie avec la fibrose pulmonaire idiopathique.²⁶ De même, on propose maintenant fréquemment le mycophénolate comme alter­

native à l’azathioprine. Plusieurs autres immunosuppres­

seurs ont été essayés avec des réponses inconstantes. L’ef­

ficacité du traitement corticoïde et immunosuppresseur varie probablement avec le type histologique de PI (moins efficace dans l’UIP (usual interstitial pneumonia), et davanta ge dans la NSIP (pneumopathie interstitielle non spécifi que) ou la pneumopathie organisée). De manière intéressante, l’impression générale est que le contrôle de la mala die ar­

ticulaire ne semble pas affecter le cours de la PI, même si cela n’a jamais été formellement démontré.

évolutionetpronostic

Les études concernant le pronostic des PI dans la PR ne sont pas toutes concordantes. Certains auteurs ont décrit une meilleure survie pour l’UIP associée à la PR que dans l’UIP idiopathique (fibrose pulmonaire idiopathique),²⁷ alors que d’autres auteurs ont rapporté une survie similaire.²⁸ Par contre, une atteinte de type NSIP semble associée à une meilleure survie qu’une UIP,^28,29 comme c’est le cas dans les formes idiopathiques de ces entités. Toutefois, le pronos­

tic global reste mauvais avec une morbidité et une morta­

lité importantes.

Finalement, un mode évolutif particulier et récemment caractérisé est l’exacerbation aiguë de la pneumopathie in­

terstitielle. Initialement décrit dans la fibrose pulmonaire idiopathique, il a également été rapporté dans des pneu­

mopathies interstitielles associées aux connectivites, en particulier dans la PR, avec une évolution très similaire.^29,30 Cette exacerbation se caractérise par une aggravation rapi­

de de la dyspnée et de l’hypoxémie, avec de nouvelles opacités en verre dépoli surajoutées aux lésions préexis­

tantes de fibrose. Elle survient en l’absence de cause iden­

tifiable et est associée à une mortalité de 60 à 80%.^29,30

conclusion

Les PI sont responsables d’une importante morbidité et mortalité au cours la PR. Leur pathogenèse est mal connue.

Comme pour la PR elle­même, une interaction entre géné­

tique, environnement et auto­immunité pourrait jouer un rôle. De nombreuses questions restent pour l’instant sans réponse : quels sont les patients à risque et comment dé­

pister la PI précocement ? Quand et comment traiter ? Quel rôle pour les biothérapies ? Dans l’immédiat, une prise de

conscience de cette problématique est essentielle, mais seules des études de cohorte pourront répondre à ces in­

terrogations et contribuer à améliorer le pronostic des pa­

tients.

Dr Sylvie Froidevaux-Janin Route Sainte-Thérèse 2D 1700 Fribourg

[email protected]

Drs Sylvie Froidevaux-Janin et Romain Lazor Pr Laurent P. Nicod

Consultation des pneumopathies interstitielles et maladies pulmonaires rares

Service de pneumologie Département de médecine CHUV, 1011 Lausanne [email protected] Dr Jean Dudler Service de rhumatologie Hôpital cantonal 1700 Fribourg Dr Romain Lazor

Centre de référence de maladies pulmonaires rares Hospices civils de Lyon

Groupe hospitalier Est 69677 Lyon (Bron) France

Adresses

Remerciements

Les auteurs remercient M^lle Léa Kolopp pour la réalisation des fi­

gures.

Implications pratiques

Une pneumopathie interstitielle survient chez 20 à 30% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et affecte signi- ficativement le pronostic vital

L’atteinte interstitielle apparaît souvent tardivement sur la radiographie standard ; l’examen radiologique de choix est le scanner thoracique en coupes fines

Deux nouveaux modes de présentation de la pneumopathie interstitielle au cours de la polyarthrite rhumatoïde sont l’exacerbation aiguë, et le syndrome emphysème-fibrose Tous les traitements de la polyarthrite rhumatoïde peuvent entraîner des complications pulmonaires, dont des infections et des toxicités médicamenteuses

Il n’existe pas encore de recommandation de dépistage de la pneumopathie interstitielle au cours de la polyarthrite rhu- matoïde, mais un bilan pneumologique est indiqué en cas de symptômes respiratoires

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* à lire

** à lire absolument