La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, elle touche 0,5%
à 1% de la population mondiale [1]. La pneumopathie interstitielle (PI) associée à la PR constitue la manifestation respiratoire la plus fréquente et pourrait concerner un patient sur quatre au cours de l’évolution de la maladie, mais reste souvent asymptomatique [2]. Qu’il s’agisse de la PI propre à la PR, de complication infectieuse ou médicamenteuse, elle est une cause supplémentaire de morbidité et de mortalité [3]. L’association entre l’utilisation
du méthotrexate et la survenue de PI a été évoquée par plusieurs études, mais les résultats restent controversés.
Cet article a pour but de revoir les données récentes de la recherche clinique sur le méthotrexate et la PI dans la PR.
PneumoPathie interstitielle et Polyarthrite rhumatoïDe
epidémiologie
La prévalence de la PI au cours de la PR varie selon la
résumé
La pneumopathie interstitielle constitue la manifestation respiratoire la plus fréquente de la polyarthrite rhumatoïde. Elle affecte significativement le pronostic vital et limite les possibilités thérapeutiques de la polyarthrite rhumatoïde. Une association entre l’utilisation du méthotrexate qui est la pierre angulaire du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde et la survenue de pneumopathie interstitielle a été suggérée par certaines études. Bien que ce traitement soit associé à un risque de pneumopathie d’hyper-sensibilité, ses liens avec une éventuelle pneumopathie interstitielle chronique restent peu probables. En pratique, la survenue d’une pneumopathie interstitielle au cours de la polyarthrite rhumatoïde nécessite avant tout un bilan étiologique complet et une exploration fonctionnelle respiratoire.
L’introduction du méthotrexate doit être discutée au cas par cas et dans tous les cas doit être progressive avec une surveillance rigoureuse.
mots clés :
Pneumopathie interstitielle;Polyarthrite rhumatoïde; Méthotrexate.
abstract
Interstitial lung disease is the most common respiratory manifestation of rheumatoid arthritis. It significantly affects the prognosis and limited treatment options for rheumatoid arthritis. A link between the use of methotrexate, which is the ordinary treatment of rheumatoid arthritis and the appearance of interstitial lung disease, has been suggested in some studies.
Although, this treatment is associated with a risk of hypersensitivity pneumonitis, its link with a chronic interstitial lung disease are unlikely.
In practice, the occurrence of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis requires an etiologic screening and pulmonary function tests. The introduction of methotrexate should be discussed case by case but must be gradual with careful monitoring.
Key words :
Interstitial lung disease;Rheumatoid arthritis; Methotrexate.
Méthotrexate et pneumopathie interstitielle dans la polyarthrite rhumatoïde.
Methotrexate and Interstitial lung disease in Rheumatoid Arthritis.
Abderrahim Majjad, Siham Sadni, Abdellah El Maghraoui.
Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Mohammed V, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohamed V, Rabat - Maroc.
Rev Mar Rhum 2016; 36: 18-23
Correspondance à adresser à : Dr. A. Majjad
méthode d’évaluation utilisée et la population étudiée ; elle ne dépasse pas 5% avec la radiographie standard, 50% avec les explorations fonctionnelles pulmonaires et peut aller jusqu’à 80% avec le scanner thoracique à coupes fines chez les patients symptomatiques. L’incidence annuelle varie entre 2,6 et 4,1/1000 avec une incidence cumulée de 7,7% à 30 ans. Elle survient surtout chez les patients âgés entre 50-60 ans et touche les hommes plus que les femmes [4,5].
Physiopathologie
La PI associée à la PR est une manifestation largement connue et décrite depuis plus d’un demi-siècle [4].
Elle est souvent associée à une PR ancienne, sévère avec une sérologie fortement positive (titre élevé des facteurs rhumatoïdes et/ou des anticorps anti-peptides citrullinés) [6,7). Cependant, sa physiopathologie reste peu étudiée et plusieurs facteurs favorisants y sont intriqués, d’ordre génétique, environnemental et immunologique. Le tabagisme jouerait probablement un rôle dans la pathogenèse aussi bien de la PR que de la PI, par interaction avec les facteurs génétiques et immunologiques, en particulier la présence du HLA- DR4, HLA-B40, HLA-DQB1, HLA-B54 et probablement l’inhibiteur de l’alpha-1 protéinase [6-8].
tableau clinico-radiologique
La PI peut s’installer à un stade précoce voire précéder les manifestations articulaires de la PR et rester longtemps asymptomatique [2]. Elle peut se manifester par une toux sèche trainante, une dyspnée d’effort, et des râles crépitant au niveau des bases pulmonaires avec rarement un hippocratisme digital. L’atteinte interstitielle apparaît souvent tardivement sur la radiographie
standard sous forme d’un syndrome réticulo-nodulaire (Figure 1). L’examen radiologique de choix reste le scanner thoracique en coupes fines qui met en évidence des opacités réticulaires, un aspect de verre dépoli, des bronchiectasies, ou une fibrose en rayon de miel [6,9].
Trois principaux sous-types de PI ont été décrits dans la PR. Elles correspondent à des aspects radiologiques sur le scanner thoracique à haute résolution [10, 11]:
• La PI usuelle (PIU): c’est la forme la plus fréquente. Elle est rencontrée chez 44 à 56 % des cas et se caractérise par l’association de réticulations périphériques, des opacités pseudo-kystiques dites en «nid d’abeille» et des bronchectasies de traction (Figure 2).
• La PI non spécifique (PINS): elle représente 24 à 44% des cas et se caractérise par une atteinte centrale ou diffuse avec des plages de verre dépoli et des bronchiectasies de traction en dedans (Figure 3).
Figure 1 : Pneumopathie interstitielle sur la radiographie standard.
• La PI organisée : elle est rare (2%) et le scanner thoracique à haute résolution montre des plages de condensation alvéolaire réalisant « un aspect en lagon ».
Il faut savoir que la distinction entre les différents aspects radiologiques est relativement facile, et permet de guider la prise en charge de la PI et de prédire son pronostic.
evolution et pronostic
L’évolution de la PI associée à la PR varie d’une progression lente et souvent asymptomatique à une forme rapidement progressive. Le pronostic reste réservé avec un taux de survie de moins de 40% à cinq ans [3,5]. Le sexe masculin, l’âge avancé, l’aspect de PI commune et la fibrose extensive représentent les principaux facteurs de mauvais pronostic [5,6]. Par ailleurs, la prise en charge de la PR compliquée de PI constitue un vrai challenge pour le praticien, en raison de la toxicité pulmonaire potentielle de la plupart des traitements de fond de la PR [12].
méthotrexate et PneumoPathie interstitielle
Le méthotrexate (MTX) est une molécule découverte en 1948 [13]. C’est un immunosuppresseur qui agit par inhibition compétitive de la di-hydro-folate réductase, enzyme clé de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques. La synthèse d’ADN est ainsi bloquée, ce qui induit une apoptose cellulaire [14]. Bien que le MTX constitue et depuis au moins deux décennies la pierre angulaire du traitement de la PR, son mécanisme d’action demeure peu élucidé. Initialement, l’hypothèse la plus admise était celle d’une possible action antiproliférative sur les cellules immunitaires [15].
Par la suite, M. Cronstein a démontré sur des modèles expérimentaux que l’activité anti-inflammatoire du MTX était plutôt en rapport avec la stimulation de la sécrétion de l’adénosine, médiateur endogène impliqué dans la régulation des réponses inflammatoires. L’excrétion cellulaire de cette molécule et via l’interaction avec son récepteur A2a, permet une inhibition des cellules immunitaires surtout des neutrophiles [16].
Le lien entre le MTX et la PI au cours de la PR est relativement compliqué à mettre en évidence. Certaines études ont montré et sur des modèles expérimentaux que le MTX administré de manière systémique augmente la sécrétion d’adénosine et cette dernière pourrait favoriser la production de collagène et donc le processus fibrotique [17]. Récemment, Chunn JL
et al. ont mis en évidence, toujours sur des modèles expérimentaux, que l’augmentation de la sécrétion d’adénosine pourrait favoriser la prolifération des fibroblastes via l’augmentation de certaines cytokines pro-fibrotiques telle qu’IL-1b et IL-13, avec une certaine réversibilité du processus après re-normalisation du taux d’adénosine [18].
Le MTX peut provoquer une pneumopathie interstitielle aiguë ou subaigüe, dont l’incidence ne dépasse pas 0,3
% patients-année. Il s’agit d’une complication immuno- allergique, qui survient plus fréquemment durant les premiers mois du traitement. Elle est favorisée par la préexistence d’une atteinte pulmonaire, l’âge supérieur à 60 ans, le diabète, l’hypo-albuminémie et l’utilisation de dose élevée de MTX. Elle se manifeste cliniquement par une dyspnée rapidement progressive, une toux sèche et une fièvre voire un tableau d’insuffisance respiratoire aigüe. Le scanner thoracique permet de montrer des zones de « verre dépoli » localisées ou diffuses avec parfois un aspect réticulo-nodulaire. La survenue de cette complication grave, heureusement fort rare, impose l’arrêt immédiat et très souvent définitif du MTX [9,19].
Le concept d’une probable PI chronique secondaire au MTX reste encore débattu. Initialement, certaines études cliniques évaluant la fonction pulmonaire sous MTX, ont incriminé ce médicament dans la survenue de plusieurs complications respiratoires y compris la PI.
Cependant, ces travaux ont présenté des résultats non concluants en raison de nombreux biais en particulier le nombre limité de patients et l’absence de groupe contrôle [20]. Une étude observationnelle prospective incluant 128 patients PR, randomisés en 2 bras et suivis pendant 2 ans (55 patients traités par MTX seul, et 73 patients par un autre traitement de fond) n’a pas montré de différence en matière de toxicité pulmonaire entre les deux groupes. A l’inclusion, l’âge moyen des patients était d’environ 60 ans, avec un tabagisme actif chez 20% des patients, mais sans différence significative des fonctions pulmonaires entre les deux groupes. Après deux ans de suivi, 28 patients ont présenté une PI au scanner : 11/55 sous MTX et 17/73 sous un autre traitement, mais il n’y avait pas de différence significative, aussi bien au niveau des fonctions pulmonaires qu’au scanner, entre les 2 groupes [21]. En 2014, R. Conway et al. ont effectué une méta-analyse incluant 22 études contrôlées, randomisées et portant sur 8584 patients PR : 4544
sous MTX et 4040 sous un autre traitement du fond. Les auteurs ont montré à travers cette méta-analyse qu’il n’y avait pas d’association significative entre l’utilisation du MTX et la survenue d’évènement respiratoire non infectieux y compris la PI (RR 1,02, IC à 95% : 0,65–
1,60) [22]. Plus récemment, Le même auteur a mené une revue de littérature avec méta-analyse incluant sept études, et 1640 patients suivis pour psoriasis, rhumatisme psoriasique, et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI): 818 traités par MTX et 812 par un autre traitement du fond. Il est bien connu que la survenue de PI associée à ces pathologies reste inhabituelle. L’analyse des résultats de cette étude n’a pas permis de faire ressortir de différence significative entre les deux groupes dans la probabilité de survenue de différents évènements respiratoires d’ordre infectieux ou non. Par ailleurs, il n’existait pas non plus davantage de détériorations des fonctions pulmonaires chez les patients sous MTX comparés à l’autre groupe [23]. Cette étude a une puissance probablement limitée compte tenu de certains biais [24], mais il semble qu’il n’y ait pas d’argument permettant de soutenir l’hypothèse que le MTX soit à l’origine de PI chronique.
Davantage d’essais contrôlés doivent donc être menés pour déterminer l’existence ou non de relation entre l’utilisation du MTX et la survenue de PI.
ConDuite à tenir Devant une Polyarthrite rhumatoïDe assoCiée à la PneumoPathie interstitielle
La découverte d’une PI chez un patient atteint de la PR doit inciter à éliminer plusieurs étiologies (infection, toxicité médicamenteuse, comorbidités) avant de rattacher l’atteinte à la PR elle-même. Le diagnostic différentiel est difficile vu l’intrication et l’étendue des causes possibles. En pratique, il faut d’abord arrêter les traitements suspects, faire une évaluation complète de la PI qui comprendra un examen clinique minutieux, une fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire, un bilan infectieux et immunologique [25]. Il faut garder à l’esprit que tout doute sur le diagnostic de la PR doit faire reconsidérer le diagnostic. D’autres connectivites peuvent être évoquées : une sclérodermie systémique, un syndrome de Gougerot-Sjögren, le syndrome des anti- synthétases, voire les syndromes de chevauchement…, ou une maladie auto-inflammatoire (sarcoïdose, maladie de Behçet…) [26].
Concernant le traitement, l’association de la PR à une
PI reste un vrai challenge pour le praticien. D’une part le MTX qui est la pierre angulaire du traitement de la PR expose à un risque accru de pneumopathie aigue d’hypersensibilité, en particulier dans les six premiers mois. D’autre part, le choix thérapeutique reste limité puisque les autres traitements de fond, y compris les différents traitements biologiques, peuvent également être associés à l’apparition d’une PI ou à l’exacerbation aiguë d’une atteinte préexistante [19]. D’où l’intérêt de l’évaluation initiale des fonctions pulmonaires.
L’introduction ou la réintroduction du MTX pourra être discutée au cas par cas en concertation avec les pneumologues et dans tous les cas doit être progressive avec une surveillance rigoureuse. Un accord éclairé du patient est obligatoire, et il sera informé pour qu’il rapporte spontanément tout symptôme respiratoire.
Devant toute dyspnée aigue ou subaigüe surtout dans les 6 premiers mois, il faut arrêter le MTX et refaire l’EFR. Si celle-ci montre une réduction du DLCO et/ou de la capacité vitale supérieure à 10% par rapport aux valeurs antérieures, il faut compléter par un scanner thoracique à haute résolution pour définir le sous-type de la PI. Dans certains cas, l’introduction de l’acide folique associé à une corticothérapie à forte dose est recommandée [27].
ConClusion
La PI constitue la manifestation respiratoire la plus fréquente de la PR. Elle est souvent asymptomatique.
Le diagnostic repose sur le scanner thoracique à haute résolution, qui permet de distinguer trois principaux aspects radiologiques. L’apparition d’une PI au cours de la PR, affecte significativement le pronostic vital et limite les possibilités thérapeutiques de la PR. Le traitement par le MTX est associé plutôt à un risque de pneumopathie d’hyper-sensibilité et ses liens avec une éventuelle PI chronique restent peu probables.
En pratique, la survenue d’une PI au cours de la PR nécessite un bilan étiologique complet en parallèle avec une évaluation par EFR. L’introduction ou la ré-introduction du MTX doit être discutée au cas par cas avec les pneumologues et dans tous les cas doit être progressive et accompagnée d’une surveillance rapprochée et rigoureuse.
DéClaration D’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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