(1)Evolution d’une tumeur canc´´ ereuse Sujet propos´e par O

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Evolution d’une tumeur canc´´ ereuse Sujet propos´e par O. Pantz

Le développement des tumeurs cancéreuses cérébrales de faible malignité est régi par l’équation de réaction/diffusion

∂u

∂t − ∇.(D∇u)−ρ(u)u= 0, (1) où u est la concentration en cellules cancéreuses, D est la matrice de diffusion (symétrique définie positive) et ρ(u) la prolifération (un réel positif).

Cette équation prend en compte deux phénomènes. D’une part le déplacement aléatoire des cellules cancéreuses (terme de diffusion D), leur multiplication (terme de réactionρ) d’autre part. Notons que nous négligeons les interactions mécaniques entre les cellules cancéreuses. Aussi ce modèle n’est il pertinent que pour des concentrationsurelativement faibles.

Jusqu’à présent, nous n’avons pas précisé la dépendance du coefficient de pro- liférationρen fonction deu. Cette dépendance est cruciale pour la cohérence du modèle. En effet, si le coefficientρétait constant, la concentration cellulaire augmenterait de manière exponentielle, ce qui n’est pas physiquement admissi- ble, d’autant plus que notre modèle a été élaboré en négligeant les interactions mécaniques entre cellules cancéreuses. Il est raisonnable de supposer que les cellules cancéreuses utilisent une ressource, dont le flux est constant. Lorsque les cellules cancéreuses atteignent une concentration critique, elles consomment toute la ressource disponible et n’ont plus la capacité de se multiplier. On suppose donc queρest de la forme

ρ(u) =

ρ siu < umax

0 siu≥umax.

Afin de compléter le modèle, il faut préciser le domaine de calcul, les conditions initiales et les conditions aux limites. Le système complet consiste à détermineru∈C⁰([0, T];L²(Ω))∩L²([0, T];H¹(Ω)) tel que







∂u

∂t − ∇.(D∇u)−ρ(u)u= 0, pour (t, x)∈]0,∞]×Ω D∇u.n= 0 pour (t, x)∈]0,∞]×∂Ω u(t= 0, x) =u₀(x) pourx∈Ω.

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Etude Th´´ eorique

1. Montrer que si la concentration initialeu0est telle que 0≤u0≤umax, alors la concentrationuest positive, inférieure à umax en tout temps t >0. Par la suite, on supposera toujours queu0 vérifie cette propriété.

2. Montrer (au moins formellement) que l’équation (2) équivaut à déterminer

1

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uet un ouvert Ωt⊂Ω tel que











Ωt={x : u(t, x)< umax}

u=umax, pour tout (x, t) tel quex /∈Ωt,

∂u

∂t − ∇.(D∇u)−ρu= 0, pour toutx∈Ωt,

D∇u.n= 0 pour (t, x) tel quex∈∂Ωt∪∂Ω

u(t= 0, x) =u0(x) pourx∈Ω.

(3) 3. On considère le cas unidimensionnel, non borné, Ω = R. Déterminer les solutions ude la forme u(t, x) =v(x−ct) (dites ondes progressives), où c est une constante positive et v est une fonction régulière de R dans R telle que v(x) =umax pour toutx≤0 etv(x)→0 lorsquex→+∞.

4. Quelle est la plus petite vitesse admissiblec d’une onde progressive ? Dans ce cas, déterminer le profil v associé. Quelle est la taille caractéristique de l’interface entre la tumeur et le tissu sain d’une onde progressive ?

Etude Num´´ erique - Cas 1D

On se propose de simuler numériquement la progression d’une tumeur à l’aide de deux méthodes différentes. Une méthode par suivi de frontière, une autre par pénalisation.

Méthode de suivi de frontière. On considère le cas d’une donnée initiale u0 paire.

1. On suppose que l’´equation (2) admet une unique solution. Montrer que pour tout (t, x)∈[0,∞[×R, on a u(t, x) =u(t,−x).

2. D’après la question précédente, on peut limiter notre étude à l’intervalle à l’ensemble desxpositifs. On suppose de plus que l’ensemble Ωtest décroissant en fonction du temps et que l’origine appartient à Ω0. On effectue la discrétisation en temps suivante,







vn+1−un

∆t − ∇.(D∇vn+1)−ρvn+1 = 0 pour toutnet toutx∈Ωn,

D∇vn+1.n= 0 sur∂Ωn,

vn+1=umax pour toutx /∈Ωn

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Ωn+1={x : vn+1< umax} un+1= min(vn+1, umax).

a. Montrer que sous une condition donnée sur ∆t et ρ, le schéma précédent défini de correctement un+1 en fonction de un, c’est à dire que un+1 est défini de manière unique en fonction deu_n.

b. On effectue une discrétisation en espace en limitant notre étude à un intervalle [0, M] (M “grand”), et en rempla¸cant la condition u→ 0 à l’infini parv_n+1= 0 enM. On utilise un schéma centré d’ordre deux pour discrétiser le Laplacien. Programmer ce schéma sous scilab. A chaque étape, on pourra résoudre le système linéaire apparaissant dans le calcul devnen utilisant une fac- torisation de Cholesky et utiliser la capacité de scilab à manipuler des matrices creuses. Application numérique: ρ= 1, D= 1, umax= 1, ∆x= 0.1,M = 50,

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∆t = (5ρ)⁻¹. On chosit un cr´eneau comme condition intiale: Ω0 =]5, M[, et u0(x) = 0 six >5. Traceruau tempst= 10.

c. Pourquoi le schéma précédent n’est il pas pertinent sur des temps longs ? 3. On cherche à déterminer le comportement asymptotique en temps de l’interface entre la tumeur et le tissu sain. En particulier, en supposant que la solution converge vers une onde progressive, quelle est cette onde progressive ? Afin de résoudre ce problème, on propose de faire avancer le domaine de calcul en fonction de la croissance de la tumeur. On propose le schéma suivant:







vn+1−un

∆t − ∇.(D∇vn+1)−ρvn+1= 0 pour toutnet toutx∈]an, an+M[

vn+1=umax pour toutx≤an,

vn+1= 0 pour toutx≥an+M

(5) an+1= sup{x : vn+1(x)≥umax}

u_n+1= min(v, u_max).

où a0 = sup{x : u0(x) ≥umax} (on suppose que l’ensemble des x tels que u0(x) = umax est un intervalle fermé de R contenant l’origine). A nouveau, on discrétise le Laplacien à l’aide d’un schéma centré d’ordre deux. Ainsi, le schéma proposé n’est autre que la schéma précédent, à ceci prêt qu’on suit l’interface: Le domaine de calcul est ]an, an +M[ et non ]0, M[. Programmer ce nouveau schéma numérique. En utilisant les même paramètres que lors de la question précédente, l’interface converge-t-elle vers une une onde progressive

? Quelle est la vitesse de propagationc de cette onde ? Tracer sur un même graphique la solution obtenue à l’aide de ce schéma (avec même paramètres que précédemment) au tempst= 20 et l’onde progressive vers laquelle le front converge. Tester le schéma sur d’autres conditions initiales u₀ décroissantes, telles queu₀(0) =u_max. Quel comportement asymptotique (en temps grand) observe-t-on ? Que se passe-t-il si on choisit une autre onde progressive que l’onde limite obtenue comme condition initiale ?

Méthode par pénalisation. La méthode précédente de suivi de frontière est plus délicate à mettre en oeuvre en dimension supérieure. De plus, on a effectué une hypothèse de croissance sur Ωtqui n’est pas nécessairement vérifiée suivant les valeurs de D, ρ et de la condition initiale u0. On effectue la discrétisation en temps suivante du problème à frontière libre.







u_n+1−un

∆t − ∇.D∇un+1−ρu_n+1= 0 sur Ω_n+1,

D∇u.n= 0 sur∂Ω_n+1,

u_n+1(x) =u_max pour toutx /∈Ω_n+1.

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1. Montrer que la détermination deun+1en fonctionunpeut s’exprimer comme un problème de minimisation sur H¹(Ω) sous la contrainteun+1≤umax. 2. On propose d’utiliser une méthode de pénalisation afin de résoudre le problème de minimisation sous contrainte précédent. Plus précisément, on ajoute un terme du type

αρ 2

Z

Ω

max(un+1−umax,0)²dx

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`

a l’énergie associée au problème (6), αétant un réel positif. On effectue une discrétisation de l’intervalle [0, M] par une méthode de type différences finis.

Montrer que l’énergie totale discrétisée est de la forme

En(U) = 1

2AU.U−(∆t)⁻¹X

uⁱ_nUⁱ∆x +αρ

2 X

i

max(Uⁱ−umax,0)²∆x

! ,

oùA est une matrice symétrique, dépendant deD,ρet ∆t.

1. A quelle condition la matriceAest elle d´efinie positive ?

2. Pour chaque étape n, on résout de problème de minimisation de En par une méthode de descente de gradient préconditionné par A à pas fixe. Plus précisément, on poseV₀ⁿ=Un et

V_p+1ⁿ = (1−δ)V_pⁿ−δ(∆x)A⁻¹(αρmax(V_pⁿ−umax,0)−Un/∆t), (7) oùδ, le pas de descente, est un réel positif. A convergence (i.e. pourVp+1−Vppe- tit), on poseU_n+1=V_p+1ⁿ . Programmer cette méthode et comparer les résultats obtenus avec la méthode précédente (on utilisera les même paramètres que pour la question 2.b de la première partie et on tracera sur un même graphique la valeur de la concentration obtenue au tempst= 10 par chacune des méthodes).

Comparer l’´evolution du domaineu≥u_maxobtenu par chacune des m´ethodes.

Etude Num´´ erique - Cas 2D Adapter la m´ethode de p´enalisation au cas bidimensionnel.

Indications: Le schéma (7) nécessite la résolution d’un Laplacien, ce qui s’effectue aisément à l’aide des fonctions de base de FreeFem++. A chaque itération, on calcul un+1 ∈ H¹(Ω) en fonction de un ∈ H¹(Ω) par la procédure récursive suivante:

v₀ⁿ=uⁿ, Z

Ω

(∆t)D∇wⁿ_p+1.∇w+(1−ρ∆t)wⁿ_p+1wdx= Z

Ω

(v_pⁿ−α(∆t)ρmax(v_pⁿ−u_max,0))wdx, pour toutw∈H¹(Ω) et

vⁿ_p+1= (1−δ)v_pⁿ+δw_p+1ⁿ .

On interrompt la procédure de récurrence dès que kv_pⁿ⁺¹−w_p+1ⁿ k²_L2 est assez petite. Afin d’obtenir une précision de calcul correcte, il est conseillé d’effectuer une adaptation du maillage après chaque itération en temps.

Application numérique: D = 1, ρ = 1, umax = 1; domaine carré de coté 50 avec conditions aux bords de Neumann, ∆t= (5ρ)⁻¹,α= 10, δ= 0.5; donnée initialeu0=umaxsur un disque centré de rayon 2, nul sur le reste du domaine.

Tracer (à l’aide de gnuplot par exemple) la vitesse de croissance de la tumeur en fonction du temps. Après une période transitoire et avant que la tumeur n’atteigne le bord du domaine, quelle est la vitesse de croissance de la tumeur ?

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