Modélisation du transport d’eau et du changement de
volume dans les neurones et les astrocytes
Mémoire
Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu
Maîtrise en Mathématiques
Maître ès sciences (M.Sc.)
Québec, Canada
Modélisation du transport d’eau et du changement de
volume dans les neurones et les astrocytes
Mémoire
Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu
Sous la direction de:
Nicolas Doyon, directeur de recherche Alexandre Girouard, codirecteur de recherche
Résumé
La microscopie holographique utilise des techniques d’interférométrie pour mesurer les chan-gements de volume des neurones et des astrocytes avec une précision sans précédent. Un défi important serait de relier les changements de phase mesurés aux changements de volume du neurone et plus encore de relier l’étendue de ces changements de volumes à certaines pro-priétés des neurones comme le niveau d’activité des cotransporteurs cation-chlorure (CCC) et certaines propriétés biomécaniques des membranes. L’objectif à plus long terme est d’utiliser des changements de phase pour détecter des modifications dans la réponse volumique des neu-rones à un choc osmotique par exemple, modifications qui pourraient éventuellement permettre de détecter des pathologies. Pour comprendre l’information que l’on peut tirer des mesures expérimentales, il est important de comprendre le lien entre différentes variables : force de la pompe N a+− K+AT P ase, la perméabilité de la membrane à l’eau, les propriétés
biomé-caniques de la membrane et les changements de phase observés par l’expérimentateur. Pour y arriver, nous aborderons quelques notions sur les systèmes dynamiques, plus précisément nous utiliserons les Equations Différentielles Ordinaires (E.D.O.) afin d’éffectuer la modélisa-tion mathématique du phénomène illustrant la variamodélisa-tion du volume de la membrane cellulaire, ainsi que les variations des quantités de K+, N a+ et Cl−, qui constituent la principale com-position ionique des astrocytes, qui sont les cellules étudiées dans ce projet. Dans ce même régistre de rappel mathématique sur les systèmes dynamiques, nous parlerons des bifurcations, pour lesquelles nous décrirons quand et comment est ce qu’elles apparaîssent tout en les illus-trant par des exemples, ceci dans l’optique de se préparer à une meilleure compréhension des résultats à venir après l’étude de notre modèle, puisqu’on espère y observer des bifurcations. Nous serons ainsi amenés à étudier profondémént le système d’E.D.O obtenu, notamment la recherche des points d’équilibre et leurs comportements dans l’espace des phases, voir s’il ya lieu des points de bifurcation et leurs interprétations pour la cellule concernée. Le but visé étant d’obtenir des bifurcations, ce qui expliquerait le dysfonctionnement des astrocytes, et expliquerait certainement l’origine de certaines maladies maladies neurodégénératives ; nous verrons finalement après étude du modèle qu’il n’existe pas de bifurcation, néanmoins la sim-plicité du modèle utilisé ouvre des portes à de futurs projets plus complexes qui permettront peut-être d’atteindre les objectifs visés.
Abstract
The holographic microscopy uses interferometry techniques for measuring changes in volume of neurons with an unprecedented accuracy. A major challenge is to relate the measured phase changes with the neuron volume changes and more to relate the extent of these changes volumes to certain properties of neurons such as the activity level of Cation-Chloride Cotransporter (CCC) and some biomechanical properties membranes. The longer term objective is the use of phase changes for detecting changes in the density response of neurons to an osmotic shock which could possibly allow the detection of many kind of pathologies. To understand the information that can be derived from experimental measurements, it is important to understand the relationship between different variables: force pump N a+ − K+ ATPase,
membrane permeability of water, biomechanical properties of the membranes and the phase changes observed by the experimenter. To achieve this, we need some dynamical system skills, we will use the Ordinary Differential Equations (E.D.O) in order to perform the mathematical modeling of the phenomenon illustrating the variation of the membrane volume, as well as the variations in quantities of K+, N a+ and Cl−, which constitute the main ionic composition of astrocytes, which are the cells studied in this project. In this mathematical recall on dynamical systems, we will talk about the bifurcations for a better understanding of the incoming results since we are expecting bifurcations for our model. We will study deeply the E.D.O. system obtained including the search of equilibrium points and their behavior in the phase space, and we will see if there are bifurcations and what is their meaning. The aim being to obtain bifurcations, which would explain the dysfunction of the astrocytes, and would certainly explain the origin of certain neurodegenerative diseases; we will finally see, after studying the model, that there is no bifurcation, nevertheless the simplicity of the model used opens doors to more complex future projects that will perhaps achieve the desired objectives.
Table des matières
Résumé iii
Abstract iv
Table des matières v
Remerciements viii
Introduction 1
1 Microscopie holographique digitale 4
2 Théorie mathématique des systèmes dynamiques 9
2.1 Systèmes dynamiques continus . . . 9
2.2 Systèmes linéaires. . . 12
2.3 Systèmes non linéaires : théorie locale . . . 17
2.4 Théorie des bifurcations . . . 20
3 Modélisation et résolution numérique. 25 3.1 Équations du modèle . . . 25
3.2 Paramètres et constantes du modèle. . . 27
3.3 Conditions initiales. . . 31
3.4 Simulations numériques. . . 31
4 Continuation d’un point fixe et détermination de la stabilité de la so-lution. 35 4.1 Calcul d’un point fixe. . . 35
4.2 Stabilité des points fixes . . . 38
4.3 Étude de l’impact d’une baisse de l’activité de la pompe ATPase . . . 43
Conclusion 48
Souvenez-vous de moi, je vous promets de tout oublier.
Je tiens à remercier tous ceux qui de près ou de loin, ont fourni de leur temps, de leur énergie, de leur aide sur le plan physique, psychologique ou matériel, et de leurs encouragements pour la réalisation de ce mémoire.
Je remercie l’Institut Supérieur de Mathématique pour le soutien financier.
Je remercie le professeur Robert Guenette qui m’a apportée sa précieuse aide et son soutien dès mon admission au programme.
Je remercie mon directeur le professeur Nicolas Doyon, sans qui la rédaction de ce mémoire n’aurait pas eu lieu, je vous remercie du fond du coeur pour vos enseignements, votre patience à mon égard, votre tolérance et surtout pour votre bonté. Vous m’avez guidée, encouragée, et poussée à aller jusqu’au bout : merci !
Je remercie mon co-directeur le professeur Alexandre Girouard, pour l’aide matérielle apportée et pour les connaissances qu’il m’a apporté à travers son vif esprit mathématique, ses remarques et analyses qui n’ont apporté que du positif à ce mémoire.
Je remercie tous les professeurs qui m’ont enseignée tout au long de ce programme : j’ai beaucoup appris.
Je remercie les membres du personnel administratif qui m’ont assistée à chaque fois pour une quelconque procédure reliée à mon programme d’études.
Je remercie mes frères et soeurs pour leur soutien malgré la distance.
Je remercie tous les intervenants médicaux et sociaux qui m’ont assistée durant les rudes épreuves qui sont survenues tout au long de ce programme.
Introduction
La modélisation mathématique des neurones et des réseaux de neurones est aujourd’hui recon-nue comme un outil essentiel pour étudier le cerveau et le système nerveux central. En effet, le cerveau est un organe complexe dont le bon fonctionnement est le résultat des interactions entre plusieurs milliards de neurones et la biologie ne peut percer seule ses mystères. En com-prenant mieux le fonctionnement du cerveau, nous espérons déchiffrer les causes de plusieurs maladies parmi lesquelles l’Alzheimer, la schizophrénie, l’autisme etc... et ainsi éventuellement développer de nouvelles stratégies thérapeutiques [3].
Dans le cadre de ce travail, nous nous intéresserons particulièrement à la manière dont les astrocytes régulent leur volume. Les astrocytes sont les compagnons méconnus des neurones qui en plus de veiller au bien-être de ces derniers, jouent un rôle actif dans la transmission des signaux. Comme toutes les cellules, les neurones et les astrocytes doivent maintenir un volume à peu près constant afin d’éviter un déchirement de la membrane et la mort cellulaire. Étant donné que la majorité du volume des cellules nerveuses est due à l’eau qu’elles contiennent, comprendre la manière dont elles régulent leur volume nécessite d’étudier les différents méca-nismes (encore mal compris) de transport d’eau à travers la membrane. Un espoir que nous avons est qu’en détectant des anomalies dans la manière dont les astrocytes régulent leur volume, nous pourrons aider au diagnostic précoce de certaines maladies mentales telles que ********.
Jusqu’à récemment, les changements de volume des neurones et des astrocytes ont été re-lativement peu étudiés et à fortiori peu modélisés. Une raison de cet intérêt limité était la difficulté de mesurer ces changements de volume sauf dans des cas extrêmes menant à la mort cellulaire. Le développement récent de la microscopie digitale holographique permet toutefois de mesurer ces changements avec une précision de l’ordre du nanomètre ce qui motive notre étude des facteurs déterminants de la régulation volumique [20, 43]. La microscopie digitale holographique mesure la différence de phase entre un rayon laser traversant la cellule et un rayon traversant un milieu de référence. Cette différence de phase est due au fait que des protéines présentes dans la cellule augmentent l’indice de réfraction du milieu intracellulaire ce qui ralentit le rayon lumineux qui traverse la cellule. Il est ensuite possible de déduire les changements de volume à partir de la différence de phase mesurée.
Notre objectif ici est de construire un modèle mathématique qui permettra de relier les chan-gements volumiques des cellules mésurés dans différentes conditions aux propriétés bioméca-niques de la membrane et aux niveaux d’expression et d’activité des différents canaux exprimés par la cellule. Il est connu que l’eau entre et sort passivement des cellules nerveuses par des ca-naux appelés aquaporines. De plus, les cotransporteurs cation-chlorure (CCC) et les pompes à glutamate sont responsables d’un transport actif de l’eau à travers la membrane. Finalement, la rigidité de la membrane, déterminée par ses propriétés biomécaniques encore mal com-prises, joue un rôle dans la régulation volumique en s’opposant aux grandes augmentations volumiques. Bien que d’un point de vue qualitatif, ces relations sont connues, une compré-hension quantitative de ces différents facteurs manque toujours. Notre modèle mathématique, ainsi que d’autres plus complets, permettront d’établir ces relations quantitatives.
Notre modèle reposera sur un système d’équations différentielles ordinaires avec pour variables dépendantes la quantité de différents ions à l’intérieur de la cellule et le volume de celle-ci. Bien que le potentiel de membrane soit considéré comme une variable dynamique dans plusieurs modèles neuronaux (comme dans les modèles d’Hodgkin Huxley), nous le considérerons ici comme une variable auxiliaire déterminée par les différentes concentrations ioniques. Le modèle ainsi obtenu permettra de décrire les changements de volume des cellules lorsque celles-ci sont soumises à différents stresseurs, comme un changement de l’osmolarité extracellulaire ou une augmentation de la concentration de potassium extracellulaire.
Du point de vue mathématique, nous obtiendrons ainsi un modèle non linéaire à quatre di-mensions. Les solutions de ce modèle dépendront de nombreux paramètres d’intéret reliés au niveau d’expression des différents canaux et transporteurs. Afin de comprendre la manière dont les solutions du modèles dépendent de ces paramètres, nous utiliserons différents outils mathématiques. Dans un premier temps, nous effectuerons la continuation des points fixes afin de déterminer comment ces point fixes dépendent des paramètres d’intéret. Ensuite, en linéarisant le système autour des points fixes obtenus et en calculant les valeurs propres du Jacobien, nous pourrons déterminer la stabilité de ces points fixes. Finalement nous établirons l’existence ou non de valeurs critiques des paramètres d’intérets qui correspondraient à des points de bifurcation dans le système dynamique. En pratique, étant donné le bruit présent dans tout système biologique, les points fixes instables ne seront pas observés expérimenta-lement. La perte de stabilité d’un point fixe correspondant à un état sain se traduira par conséquent par l’incapacité de la cellule à maintenir cet état.
Le mémoire sera divisé en trois parties. Dans la première partie, nous ferons une brève revue des propriétés de la microscopie digitale holographie ainsi que des propriétés des neurones et des astrocytes qui nous permettront plus loin de poser les équations de notre modèle. Dans la deuxième partie du mémoire, nous effectuerons un rappel de différents théorèmes mathé-matiques comme par exemple le théorème d’Hartman-Grobman qui permettront d’analyser les solutions du modèle. La troisième partie constitue le coeur de notre travail. Dans cette
partie, nous commencerons par poser les équations du modèle en les obtenant à partir de considérations biophysiques. Cette étape est importante car il existe peu de modèles dans la littérature permettant de relier les différentes propriétés d’un neurone ou d’un astrocyte à la dynamique des changements volumiques. Par la suite, nous résoudrons numériquement le modèle pour différentes conditions initiales et différentes valeurs des paramètres. Finalement, nous identifierons les points fixes du système, leur dépendance à la valeur des paramètres et leur stabilité, ce qui permettra de déterminer s’il existe des valeurs critiques de ces paramètres pour lesquelles des bifurcations ont lieu dans le système d’équations. Nous allons aussi men-tionner que nous n’obtiendrons pas finalement de bifurcations à la suite des calculs éffectués, ce qui est dommage pour les attentes que nous avions au début de ce projet, mais qui néan-moins ouvre d’autres ouvertures de recherches à travers d’autres méthodes plus complexes que d’aucuns pourraient utiliser, et qui laisseraient peut être entrevoir les bifurcations que nous n’avons pas pu avoir avec notre modèle.
Chapitre 1
Microscopie holographique digitale
La DHM (pour Digital Holographic Microscopy) est une technique de mesure qui se base sur les principes de l’holographie inventée en 1948 par Gabor (voir [13,14]). Elle se sert de l’in-terférométrie pour mesurer les changements de volume et d’indice de réfraction avec précision en temps réel [8]. Un objectif important pour les biologistes est d’utiliser cette technique pour mesurer indirectement la perméabilité de la membrane à l’eau ou obtenir des informations à propos des différents mécanismes impliqués dans le mouvement de l’eau transmembranaire [5]. Un des grands avantages de cette approche est qu’elle permet de détecter des petits change-ments dans l’épaisseur de la cellule d’environ 10 − 20 nm.
En ceci, la DHM se démarque des techniques précédentes comme le contraste de phase [43], le contraste différentiel de Nomanski [5], et bien d’autres encore qui ne fournissaient que de l’information qualitative. D’autres méthodes parvenaient à donner de l’information quantita-tive, mais il fallait colorer la cellule à l’aide de marqueurs fluorescents et cela modifiait ou endommageait ladite cellule ; c’est seulement la DHM qui parvient à dépasser ces limitations [22]. La DHM est un dispositif de retransmission de l’image qui génère des mesures basées sur des différences de phases. Ces mesures procurent de l’information à la fois sur le contenu de la cellule et sur son épaisseur. Il est remarquable que cette technique permette ainsi de visualiser les cellules transparentes sans avoir besoin de les marquer à l’aide de protéines fluorescentes. Le dispositif matériel est généralement constitué d’un microscope et d’un ordinateur, ce der-nier enregistre avec une très grande précision le retardement de phase des ondes retransmises à travers un échantillon transparent.
Figure 1.1 – Principe de fonctionnement de la DHM
Source :http://biomedicaloptics.spiedigitallibrary.org/article.aspx?articleid=1566966
Figure 1.2 – Exemple en 3D du neurone corticoïdal de la souris donné par la DHM Source :Pierre Marquet, review of quantitative phase-DHM
Afin d’être en mesure de comprendre le fonctionnement de la DHM, rappelons d’abord les définitions de la longueur d’onde et de la phase.
La longueur d’onde est une grandeur physique caractéristique d’une onde monochromatique dans un milieu homogène, définie comme la distance séparant deux maxima consécutifs de l’amplitude. La phase (d’une onde) indique la situation instantanée dans le cycle, d’une gran-deur qui varie périodiquement. Nous savons que la vitesse de la lumière dans un milieu autre que le vide est donnée par V = c
n; avec c la célérité de la lumière dans le vide et n l’indice de réfraction du milieu.
Un rayon laser est un faisceau de lumière cohérent et monochromatique. La DHM mesure la différence de phase entre deux rayons lasers qui ont parcouru la même distance et qui sont synchronisés à l’origine. L’un des rayons traverse un milieu de référence tandis que l’autre traverse la cellule dont on cherche à étudier les propriétés. La différence de phase est alors due à la différence entre l’indice de réfraction intracellulaire et celui du milieu de référence. Les
cel-lules contiennent des protéines qui augmentent l’indice de réfraction du milieu intracellulaire. On a
ni = neau+ K1[Prot] (1.1)
où ni est l’indice de réfraction intracellulaire, neau l’indice de réfraction de l’eau, [Prot] est la
concentration de protéines intracellulaires et K1 est une constante dépendant uniquement du type de protéines considérées.
On observe un retardement de phase lorsqu’on fait passer les rayons lumineux sur la même distance, l’un dans la cellule et l’autre dans un milieu de référence. On pose d comme l’épaisseur de la cellule, r1 comme le rayon lumineux qui traverse la cellule et r2 comme celui-ci parcourt la même distance dans le milieu de référence (l’eau). Le temps que prend r1 pour franchir une
distance d et ainsi traverser la cellule est donné par : t1 =
d vcell
= (neau+ K1[Prot])d c
où vcell est la vitesse de la lumière dans le milieu intracellulaire. Le temps que prend r2 pour
franchir la même distance d est donné par : t2=
d veau
= dneau c
où veau est la vitesse de la lumière dans l’eau (milieu de référence). Par (1.1), le délai qui sépare l’arrivée des deux rayons est donc :
∆t = t2− t1 =
dK1[Prot]
c . (1.2)
Ce délai se traduit en différence de phase, que l’on note aussi ∆Φ, donnée par la formule suivante
c∆t2π neauλ
= ∆Φ (1.3)
avec λ la longueur d’onde spécifiée par le laser. La différence de phase ainsi obtenue est exprimée en radians. La différence de phase fournit l’information sur la morphologie de la cellule et sur l’indice de réfraction intracellulaire [19].
Expliquons maintenant comment il est possible de relier la différence de phase au volume de la cellule. Par la définition de la concentration, on a que
[Prot] = Nprot Vol
où Vol est le volume de la cellule et Nprot la quantité de protéines dans la cellule. On suppose que la quantité de protéines dans la cellule Nprot est constante car la membrane est
générale-ment imperméable aux protéines. En supposant de plus que la cellule est de forme sphérique, la distance parcourue par le rayon à l’intérieur de la cellule est égale au diamètre de la cellule. Sous cette hypothèse, le volume de la cellule Vol est donné par
Vol = 4π(d/2)
3
Il est possible d’inverser cette relation pour obtenir
d = 6Vol π
1/3 .
En multipliant les deux membres de cette dernière équation par [Prot], on obtient :
d [Prot] = 6 π 1/3 Nprot (Vol)2/3. Ainsi, on obtient : ∆t = K1 c 6 π 1/3 Nprot Vol2/3 et par l’équation (1.3) ∆Φ = K12π neauλ 6 π 1/3 Nprot Vol2/3. On obtient finalement l’expression suivante pour le volume
Vol = 6 π 1/2 K12π neauλ Nprot ∆φ 3/2 (1.4)
que l’on notera Vol = K2(∆Φ)−3/2. La relation (1.4) ne peut être utilisée pour déterminer le volume absolu d’une cellule que si la quantité de protéines intracellulaires est connue ce qui n’est généralement pas le cas. En pratique, la DHM est plutôt utilisée pour mesurer les changements de volume d’une cellule lorsque celui-ci est perturbé. On pose ∆φrest comme la différence de phase mesurée lorsque la cellule est au repos et ∆φpert la différence de phase
mesurée lorsque la cellule est perturbée. On a ainsi Volpert− Volrest ≈
∂Vol
∂∆φ(∆φpert− ∆Φrest)
où Volrest est le volume de la cellule au repos et Volpert est le volume de la cellule perturbée.
Remarquons que dans l’équation précédente, nous avons utilisé le symbole ≈ car il s’agit d’un développement de Taylor d’ordre 1. En utilisant (1.4), on a
∂Vol ∂∆Φ = −3K2 2 (∆Φ) −5/2 = −3Vol 2∆Φ . On obtient ainsi
Volpert− Volrest
Volrest ≈ −3 2 ∆Φpert− ∆Φrest ∆Φrest . (1.5)
L’équation (1.5) est utilisée pour obtenir les changements relatifs du volume des cellules à partir des différences de phase mesurées par la DHM.
Remarque 1.0.1. Bien entendu, les neurones ou les astrocytes n’ont pas en général une géo-métrie parfaitement sphérique. Dans le cas de géogéo-métries quelconques, il n’est plus possible d’appliquer directement la méthode que nous venons de décrire. Une solution possible est
d’invoquer un facteur géométrique qui viendra décrire l’élongation de la cellule. Une autre ap-proche consiste à prendre plusieurs mesures à différents endroits dans la cellule et de combiner les différentes mesures afin de reconstruire le volume de la cellule. Nous ne nous attarderons toutefois pas sur cette question qui dépasse le cadre de ce mémoire.
Remarque 1.0.2. La relation entre la différence de phase mesurée et le volume étant mainte-nant établie par les équations (1.4) et (1.5), nous nous concentrerons à établir des liens entre les propriétés de la cellule et la régulation volumique directement plutôt qu’entre ses propriétés et la différence de phase mesurée.
En résumé, un microscope digital holographique [6] comprend à la fois un dispositif optique dévoué à la formation d’hologrammes et un logiciel spécialement développé pour générer nu-mériquement un hologramme digitalisé [20]. L’hologramme quant à lui est le résultat des interférences entre un faisceau traversant l’objet et une onde de référence [20]. Le signal de phase provient de la différence d’indice de réfraction causée par la présence des molécules organiques dans la cellule, incluant les protéines et autres composantes.
Une entrée d’eau dilue le contenu intracellulaire produisant ainsi une baisse du signal de phase. Au contraire, une sortie d’eau rend le contenu intracellulaire plus concentré, ce qui provoque une hausse du signal de phase [19]. Le signal de phase est donc sensible à tous les mécanismes modifiant la concentration des composantes intracellulaires ainsi qu’aux mécanismes respon-sables du transport d’eau à travers la membrane [19]. Une propriété intéressante de la DHM est qu’elle permet d’étudier les cellules sans avoir à les étiqueter (les colorier), ce qui évite de les endommager [43]. Finalement, la DHM permet d’obtenir des images en trois dimensions des cellules et de mesurer en temps réel l’évolution de leur volume lorsqu’elles sont soumises à une perturbation. Ce sont les données provenant de la DHM qui seront utilisées dans la simulation numérique du modèle utilisé afin de le rendre plus réaliste [20], [43].
Chapitre 2
Théorie mathématique des systèmes
dynamiques
Des éléments qui entrent en interaction au cours du temps forment ce qu’on appelle un système dynamique. On utilise les systèmes dynamiques pour effectuer de la modélisation dans plusieurs domaines tels que la mécanique (l’exemple du pendule), l’économie, l’électricité (l’exemple de l’oscillateur), l’écologie (modèles prédateurs-proies), et ailleurs [7] [12]. Dans le cadre de ce travail, nous utilisons un système dynamique décrit par des équations différentielles pour comprendre les changements de volume d’une cellule.
On aimerait prévoir le comportement des systèmes tout en sachant comment leurs états évo-luent lorsque le temps devient très grand [25]. En d’autres termes on voudrait donner l’état d’un système à l ’instant t ∈ R, t > t0 lorsque l’on connaît l’état à l’instant t = t0.
On distingue deux grandes familles de systèmes dynamiques : les systèmes dynamiques discrets et les systèmes dynamiques continus. Contrairement aux systèmes dynamiques continus, les systèmes discrets ne font pas intervenir d’équations différentielles. Puisque le modèle étudié dans notre travail est un système d’équations différentielles, cela justifie le fait que nous ne nous attarderons pas sur les systèmes discrets, mais seulement sur ceux continus. Nous rappellerons dans une première partie la théorie des systèmes linéaires, ensuite nous parlerons de ceux non linéaires et enfin nous ferons un bref rappel sur la théorie des bifurcations.
2.1
Systèmes dynamiques continus
Notre projet étant basé sur la modélisation mathématique du volume d’eau dans un astrocyte qui se fera à travers l’étude d’un système d’équations différentielles ordinaires (EDO) non linéaires, il est nécessaire d’effectuer un rappel mathématique sur les systèmes dynamiques continus. Commençons par quelques définitions :
x : R −→ Rn t 7−→ x(t) une fonction dérivable et
f : R1+n −→ Rn
(t, x) 7−→ f (t, x) une fonction,
un système d’EDO de n équations du premier ordre est défini par : ˙ x1 = f1(t, x1, ..., xn) ˙ x2 = f2(t, x1, ..., xn) . . . . . . ˙ xn= fn(t, x1, ..., xn)
Les variables xi, i = 1, ..., n sont les variables d’état du système. On peut écrire le système
d’EDO sous la forme suivante plus compacte : ˙ x = f (t, x) (2.1) où ˙x = ( ˙x1, ..., ˙xn) = dx1 dt , ..., dxn dt ∈ Rn, et f = (f 1, ..., fn) ∈ Rn.
Définition 2.1.2. L’équation 2.1est dite autonome si la fonction f ne dépend pas explicite-ment du temps ( ˙x = f (x)), sinon elle est dite non autonome.
Définition 2.1.3. On dit que l’équation 2.1 est linéaire si la fonction f (t, x) peut s’écrire comme f (t, x) = Ax + B(t) où A est une matrice réelle n × n et B une fonction de R dans Rn. Sinon, on dit qu’elle est non linéaire.
Définition 2.1.4. Pour une condition initiale x0 de 2.1, une solution x(t, x0) de l’équation différentielle est une fonction du temps qui vérifie l’équation différentielle 2.1 et qui satisfait x(t0, x0) = x0.
Définition 2.1.5. On appelle ici problème aux valeurs initiales (PVI), le problème constitué d’une équation différentielle qui vérifie une certaine condition initiale et dont on recherche la solution. En d’autres termes le PVI est le problème
( ˙
x = f (t, x(t)) x(t0) = x0
Définition 2.1.6. Un champ de vecteurs sur Rn est une application C1,
f : Rn −→ Rn
x 7−→ f (x)
Définition 2.1.7. On appelle flot de l’équation différentielle ˙x = f (x), l’application de classe C1, φt: U −→ Rn définie par φt(x0) = φ(t, x0), avec x0 ∈ U ,U étant un ouvert de Rn, pour
lequel φ(t, x0) est solution du PVI.
Remarque 2.1.8. Pour un champ de vecteur f , φt représente la valeur au temps t de la
trajectoire qui est en un point x de f par rapport au temps initial t0.
Remarque 2.1.9. Soit f : Rn −→ Rn x 7−→ f (x) un champ de vecteurs et x : R −→ Rn t 7−→ x(t)
soit x une solution au problème ˙x = f (t, x(t)), x(t0) = x0. Alors φ(t, x0) := x(t) est encore
appelé le flot du champ de vecteurs f .
Une notion importante dans l’étude des systèmes dynamiques est la notion de point fixe. Définition 2.1.10. Un point d’équilibre ou point fixe est un point x∗∈ Rntel que f (x∗) = 0.
En dimension 2, il est facile de voir que dans le cas du système ˙x = Ax, si pour la matrice A, le noyau de A noté Ker(A) vérifie Ker(A) = 0, le seul point fixe est x = (0, 0) car étant l’unique élément de Ker(A) = {(x, y) ∈ R2, f (x, y) = 0} = 0.
La notion de stabilité est cruciale pour comprendre le comportement des solutions au voisinage des points fixes.
Définition 2.1.11. Un point fixe x∗ pour un système ˙x = f (x) est dit stable si pour tout ( petit), il existe δ > 0 tel que chaque solution x(t) dont les conditions initiales sont à une
distance δ>k x(t0) − x∗ k reste à une distance >k x(t) − x∗ k, pour tout t ≥ t0.
Un point fixe x∗ pour un système ˙x = f (x) est dit asymptotiquement stable s’il est stable, de plus il existe δ0 > 0 tel que δ0 >k x(t0) − x∗ k⇒ x(t0) → x∗ quand t → ∞.
2.2
Systèmes linéaires
Étant donné que l’étude d’un système d’EDO non linéaire s’avère très souvent difficile, on utilise fréquemment la linéarisation afin d’obtenir un système d’EDO linéaire qui sera plus facile à étudier. L’étude de la stabilité des points fixes du système linéarisé nous donnera de l’information sur le comportement qualitatif (local) du système non linéaire. Commençons donc par rappeler comment se fait l’étude d’un système linéaire, nous le ferons ici en dimension 2 par souci de simplicité bien que les résultats se généralisent directement en dimensions supérieures. Nous nous intéressons aux systèmes d’EDO linéaires de la forme :
˙
X = AX = f (X) (2.2)
avec X = (x, y), X0 = (x0, y0) comme valeur initiale, f : R2→ R2 où la matrice A ∈ M2(R).
La solution est donnée par X(t) = eAtX0où l’exponentielle matricielle est définie comme suit :
Définition 2.2.1. Soit A ∈ M2(R), une matrice. Soit t ∈ R, l’exponentielle de la matrice A
se défini comme suit : eA=
∞
X
k=0
Ak
k!.
Remarque 2.2.2. On définit ainsi eAt par eAt =
∞
X
k=0
Aktk
k! . On voit que e
At est bien défini
car pour tous réels t0, t1 avec t0 < t1, la série ∞
X
k=0
Aktk
k! est uniformément convergente pour t dans [t0, t1].
La diagonalisation de la matrice carrée A sera utilisée pour réduire le système linéaire 2.2en un système linéaire non couplé. La matrice A étant supposée réelle, le théorème suivant nous permet d’effectuer cette réduction.
Théorème 2.2.3. Soit A une matrice n × n, soit λ1, λ2, ..., λn les valeurs propres de A et
v1, v2, ..., vnles vecteurs propres correspondants. Si les valeurs propres sont réelles et distinctes,
alors l’ensemble formé des vecteurs propres V ect = {v1, v2, ..., vn} forme une base de Rn, la
matrice P = [v1, v2, ..., vn] est inversible et D := P−1AP = diag [λ1, λ2, ..., λn] [33].
Ce théorème nous permet de calculer eAt à l’aide de l’identité
eAt = P−1eDtP.
Les sous-espaces stables, instables et centre sont des sous-espaces de Rn laissés invariant par le flot du système linéaire ˙x = Ax. On les définit comme suit.
Définition 2.2.4. Supposons que la matrice A de dimension n × n possède k valeurs propres distinctes à partie réelle négative λ1, ..., λk et j valeurs propres distinctes à partie réelle
positive λk+1, ..., λj et n − k − j valeurs propres à partie réelle nulle. Soit {v1, ..., vn}
l’en-semble des vecteurs propres correspondants, alors les sous-espaces stable, instable et centre du système linéaire 2.2, notés respectivement Es, Eu et Ec sont des sous-espaces linéaires engendrés par {v1, ..., vk} et {vk+1, ..., vk+j} et {vk+j+1, ..., vk+j+n} respectivement. On note
Es =L
Re(λi<0)Ei pour le sous-espace stable, E
u =L
Re(λi>0)Eipour le sous-espace instable et Ec=L
Re(λi=0)Ei pour le sous-espace centre.
Voyons maintenant un exemple à titre illustratif. Considérons le système suivant Exemple 2.2.5. Dans R3 : ˙ x1= 3x1 ˙ x2 = −6x2 ˙ x3= 4x3
La solution générale de ce système est donnée par : x1 = c1e3t x2 = c2e−6t x3 = c3e4t
avec c1, c2, c3 des constantes. La solution satisfaisant la condition initiale (x1,0, x2,0, x3,0) est
obtenue en posant c1 = x1,0, c2 = x2,0, c3 = x3,0. Dans ce système, (0, 0, 0) est le seul point
fixe. Dans cet exemple, Es est le sous espace engendré par (0, 1, 0) et Eu est le sous espace
engendré par les vecteurs (1, 0, 0) et (0, 1, 1) et il n’y a pas de sous-espace centre.
En dimension 2, le plan de phase désigne le plan dont les axes sont les variables d’état x − y. Il constitue un outil très utile pour visualiser et comprendre les solutions d’un système. Le portrait de phase de 2.1 désigne l’ensemble de toutes les trajectoires solutions ou encore l’ensemble des orbites dans le plan de phase.
À titre illustratif, nous allons étudier différents portraits de phase possibles pour le système linéaire ˙x = Ax. Soit x ∈ R2 et A une matrice 2 × 2. Pour commencer, nous décrirons le portrait de phase du système linéaire ˙x = Bx ; où la matrice B est donnée par B = P−1AP et a l’une des trois formes suivantes :
(i) B = λ 0 0 ν (ii) B = λ 1 0 λ
(iii) B = a −b b a .
avec λ, ν, a, b ∈ R, alors le portrait de phase de ˙x = Ax sera obtenu de celui de ˙x = Bx par transformation linéaire des coordonnées x = P y.
Cas 1 Si λ < 0 < ν et B = λ 0 0 ν
alors le système linéaire admet un point selle à l’origine comme on peut le voir sur la figure 2.1[33].
Figure 2.1 – Point selle
Cas 2 Si λ < ν < 0 et B = λ 0 0 ν ou si λ < 0 et B = λ 1 0 λ
alors le système admet un noeud stable à l’origine, qu ’on peut observer sur la figure 2.2 [33].
Figure 2.2 – Noeud stable Cas 3 Si B = a −b b a
avec a < 0, alors le système admet un foyer stable à l’origine.
Figure 2.3 – Foyer stable
Figure 2.4 – Foyer instable Cas 4 Si B = 0 −b b 0
alors le système admet un centre à l’origine dont le sens dépend du signe de b : pour b < 0, nous pouvons l’observer sur la figure 2.5[33].
Figure 2.5 – Centre pour b < 0
Définition 2.2.6. Le système linéaire ˙x = Ax possède un point selle, un noeud, un foyer ou un centre à l’origine si la matrice A est semblable à l’une des matrices B citées plus haut, c’est-à-dire si ses portraits de phase sont linéairement équivalents à ceux de ˙x = Bx.
(a) Si δ < 0, alors il admet un point selle à l’origine.
(b) Si δ > 0 et ν2− 4δ ≥ 0, alors il admet un noeud à l’origine, qui est stable lorsque ν < 0 et instable lorsque ν > 0.
(c) Si δ > 0, ν2− 4δ < 0, et ν 6= 0, alors il admet un foyer à l’origine, et ce dernier est stable si ν < 0 et instable si ν > 0.
(d) Si δ > 0 et ν = 0 alors le système admet un centre à l’origine [33].
Définition 2.2.8. Un noeud stable ou foyer stable du système2.2est appelé puit et un noeud non stable ou foyer instable est appelé source.
2.3
Systèmes non linéaires : théorie locale
On considère ici les systèmes autonomes définis par des équations différentielles ordinaires de la forme ˙x = f (x) où f est une fonction non linéaire.
On considère le problème aux valeurs initiales suivant : (
˙
x = f (x) x(t0) = x0
(2.3)
L’existence d’une solution du système 2.3 et son unicité sont garanties sous certaines condi-tions. Afin de pouvoir les énumérer, nous allons rappeler quelques conditions indispensables telles que la condition de Lipschitz que nous définissons ici.
Définition 2.3.1. Soit U un ouvert de Rn. Une fonction f : U −→ Rnsatisfait une condition de Lipschitz sur U s’il existe une constante positive K telle que ∀x, y ∈ U [33],
| f (x) − f (y) |≤ K | x − y |.
Une fonction f est dite localement lipschitzienne sur U si pour chaque point x0 ∈ U il existe
un voisinage de x0, V(x0) ⊆ U et une constante K0 > 0 telle que ∀x, y ∈ V(x0) [33] :
| f (x) − f (y) |≤ K0 | x − y |.
Le lemme suivant nous permet de relier la condition de dérivabilité à la condition de Lipschitz. Lemme 2.3.2. Soit U un ouvert de Rnet f : U −→ Rn. Alors si f est continûment dérivable sur U , f est localement lipschitzienne sur U [33].
Cela nous permet d’obtenir une condition d’existence et d’unicité pour les solutions des sys-tèmes dynamiques autonomes non linéaires à travers le théorème suivant :
Théorème 2.3.3 (Théorème fondamental d’existence et d’unicité). Soit U un ouvert de Rn tel que x0 ∈ U , supposons que f est localement lipschitizienne sur U . Alors il existe a > 0 tel
que le problème 2.3possède une solution unique sur l’intervalle [−a, a] [33].
Remarquons que ce théorème s’applique en vertu du lemme précédent également aux fonctions différentiables.
Il n’existe pas de théorie générale permettant de résoudre analytiquement les équations diffé-rentielles non linéaires, et pourtant la plupart des phénomènes sont modélisés par des EDO non linéaires. À défaut de les résoudre de manière exacte, nous chercherons des points d’équilibre des systèmes non linéaires et déterminerons la nature (stabilité) de ces points fixes.
Théorème de Hartman-Grobman
Le théorème de Hartman-Grobman permet d’utiliser l’étude des systèmes linéaires afin de comprendre le comportement des systèmes non linéaires au voisinage des points fixes. Défi-nissons d’abord la notion de linéarisation d’un système dynamique non linéaire. Considérons un système dynamique autonome ˙x = f (x). La linéarisation du système au point fixe x = x∗ est le système linéaire ˙x = Ax où les entrées Ai,j de la matrice A (matrice jacobienne) sont
définies par
Ai,j =
∂fi
∂xj
(x∗).
On dit qu’un point fixe x∗ est hyperbolique si la matrice du système linéarisé autour de x∗ ne possède pas de valeur propre dont la partie réelle est nulle. On utilise la notation A = Df (x0).
Le théorème de Hartman-Grobman montre qu’au voisinage d’un point d’équilibre hyperbolique x∗, le système non linéaire
˙
x = f (x) (2.4)
a la même structure qualitative que le système linéaire ˙
x = Ax (2.5)
avec A = Df (x0) [33].
L’énoncé du théorème est le suivant :
Théorème 2.3.4 (Théorème de Hartman-Grobman). Soit U un ouvert de Rn, 0 ∈ U . Soit f ∈ C1(U ) une fonction continûment dérivable, et φt un flot du système non linéaire2.4. On
suppose que f (0) = 0 et que la matrice A = Df (0) n’a aucune valeur propre ayant la partie réelle nulle (i.e. 0 est un équilibre hyperbolique). Alors, il existe un homéomorphisme H d’un ouvert W contenant l’origine, vers un ouvert V contenant l’origine tel que pour chaque x0∈ W ,
on peut trouver un intervalle ouvert I0 ⊆ R qui contient l’origine, et vérifiant pour tous x0∈ W et t ∈ I0 : Hoφt(x0) = eAtH(x0). C’est-à-dire que H projette les trajectoires de 2.4autour de
l’origine vers les trajectoires de 2.5autour de l’origine et conserve la paramétrisation [33]. Remarque 2.3.5. Il est nécessaire d’avoir un point fixe hyperbolique afin d’appliquer le théo-rème d’Hartman-Grobman ; car sinon le système linéarisé et le système non linéaire pourraient exhiber de différents portraits de phase locaux.
Remarque 2.3.6. Trouver l’homéomorphisme H qui vérifie Hoφt(x0) = eAtH(x0) s’avère très
souvent difficile ; le théorème d’Hartman-Grobman intervient donc pour assurer son existence sans pour autant indiquer comment le trouver.
Définition 2.3.7. Soit U un ouvert de Rn. Un champ de vecteurs f ∈ C1(U ) est dit struc-turellement stable s’il existe un > 0 tel que ∀g ∈ C1(U ) avec k f − g k< . f et g sont topologiquement équivalents sur U (c’est–dire qu’il existe un homomorphisme H : E → E qui associe les trajectoires de ˙x = f (x) aux trajectoires de ˙x = g(x) tout en préservant leurs orientations au cours du temps).
Dans ce cas, le système dynamique ˙x = f (x) est dit structurellement stable. Remarque 2.3.8. La norme utilisée ici est la norme sup définie par :
k f k= supx∈U | fi(x) | (2.6)
Exemple d’application du théorème d’Hartman-Grobman
Exemple 2.3.9. Considérons le système suivant ( ˙ x = kx − y + x(x2+ y2) =: f1(x, y) ˙ y = x + ky + y(x2+ y2) =: f2(x, y) avec k ∈ R. En résolvant ( ˙ x = 0 ˙ y = 0 on trouve (x, y) = (0, 0) comme point d’équilibre. On a
Df (x) = k + 3x2+ y2 −1xy + 2 1 + 2xy k + x2+ 3y2 ainsi A = Df (0) = k −1 1 k
det | A − λI2 |= 0 =⇒ (k − λ)2+ 1 = 0 ce qui équivaut à λ2− 2λ + (1 + k2). Le discriminant
un équilibre hyperbolique et on pourra appliquer le théorème d’Hartman-Grobman. La nature du point d’équilibre dépend des valeurs de k Si k > 0, on a un foyer instable, si k < 0, on a un foyer stable, mais si k = 0, le théorème d’Hartman-Grobman ne nous permet pas de statuer.
2.4
Théorie des bifurcations
Dans un système dynamique ˙x = f (x), il est souvent utile de faire dépendre la fonction f d’un paramètre µ, auquel cas on écrit f (x, µ), où µ sera une constante réelle. Dans cette partie, nous étudierons comment le comportement qualitatif des solutions de l’équation différentielle
˙
x = f (x, µ) d’un système dynamique peut changer soudainement lorsque l’on modifie un paramètre. Si une perturbation de µ n’affecte pas le comportement qualitatif du système, alors ce système est dit structurellement stable ; sinon alors on parlera de bifurcation.
Définition 2.4.1. On parle de bifurcation lorsque le changement d’un paramètre du système d’équations différentielles modifie qualitativement le comportement dudit système. En des termes plus mathématiques cela signifie qu’il n’existe pas d’homéomorphisme H qui projette les trajectoires de 2.4 autour de l’origine vers les trajectoires de 2.5 autour de l’origine en conservant la paramétrisation
Théorème 2.4.2 (Théorème des fonctions implicites à deux variables). Soit f une fonction Ck (k ∈ N définie sur un ouvert U de R2 vers R. Soit (a, b) ∈ U tel que f (a, b) = 0. On suppose que ∂f
∂y(a, b) 6= 0. Alors il existe V, voisinage ouvert de (a, b) dans R
2, un intervalle I
ouvert de R contenant a et une fonction g : I =⇒ R, Ck aussi telle que, pour tout (x, y) ∈ V , f (x, y) = 0 ⇔ y = g(x)
Remarque 2.4.3. Supposons qu’on ait un système ˙x = f (x, µ), avec f de classe C1, avec pour point d’équilibre x0 pour µ = 0. Si 0 n’est pas valeur propre du jacobien, alors par le
théorème des fonctions implicites, le système a un point d’équilibre x0(µ) dans un voisinage de l’origine pour µ petit.
Les point fixes peuvent ainsi être considérés comme des fonctions implicites de µ dans ce voisinage.
En pratique, étant donnée une valeur de paramètre µ0, on résout le système f (x, µ0) en
considérant x comme l’inconnu. On trouve ainsi un point fixe (x0, µ0). Par la suite, on fait
varier le paramètre µ dans un intervalle [µ1, µ2] avec µ1≤ µ0≤ µ2. S’il est possible d’exprimer
la valeur du point fixe x0 en fonction de µ dans cet intervalle, le calcul des valeurs propres du
jacobien au point (x0(µ), µ) nous permettra de détecter un point de bifurcation dans le cas
où la partie réelle d’une valeur propre change de signe. S’il est impossible d’écrire la valeur du point fixe x0 comme une fonction continue de µ dans l’intervalle d’intérêt [µ1, µ2], alors la
Nous nous intéressons donc aux bifurcations qui surviennent au voisinage du point d’équilibre ou de l’orbite périodique. Ces dernières sont appelées bifurcations locales.
2.4.4 Bifurcations au points d’équilibres non hyperboliques
Dans cette section nous allons donner des exemples simples de bifurcation, que nous allons illustrer à l’aide d’un diagramme de bifurcation, ce dernier représente la portion de l’espace des paramètres(valeurs de bifurcation)sur laquelle sont représentés tous les points de bifurcation. Les espèces les plus simples de bifurcations apparaissant dans les systèmes dynamiques sont appelées bifurcations au points d’équilibres non hyperboliques.
Les principaux types de bifurcation locales en dimension 2 sont : la bifurcation col-noeud, la bifurcation fourche et la bifurcation de Hopf.
La bifurcation col-noeud apparaît lorsque 2 points d’équilibres de stabilités différentes apparaissent au même moment (exemple : un point selle qui est instable et un noeud qui lui est stable). Elle est associée à l’équation ˙x = kx2(t) + µ, avec comme paramètres de contrôle k et µ avec k, µ ∈ R.
-Si k < 0, on a une bifurcation trans-critique.
-Si k > 0, on a une bifurcation super-critique (qui est symétrique à celle trans-critique) Illustrons le cas trans-critique (k < 0) : on a pour µ < 0, l’équation kx2(t) − µ = 0 admet 2 équilibres (x = − q −µ −k et x = q −µ
−k) et on peut démontrer que l’un est stable et l’autre
est instable et pour µ > 0, l’équation n’admet aucun équilibre, de ce fait en faisant varier le paramètre µ de la valeur négative à la valeur strictement positive, on obtient le diagramme de bifurcation suivant [9] :
Figure 2.6 – La bifurcation col noeud
On voit sur la figure2.6que lorsque µ < 0, on a l’équilibre stable représenté en traits continus et l’équilibre instable en traits interrompus ; puis lorsque µ varie et tend vers 0, ces équilibres deviennent de plus en plus proches pour finalement se confondre en µ = 0 et ne former qu’un équilibre dit semi-stable, ensuite lorsque µ > 0, l’équilibre disparaît totalement [9].
La bifurcation fourche est quant à elle associée à l’équation du type ˙x = kx3(t) + µx(t), µ, k, µ ∈ R. Comme précedemment, nous allons illustrer le cas trans-critique (k < 0) sachant que le cas super-critique s’obtient par symétrie. L’équation kx3(t) + µx(t) = 0 admet 1 équilibre (x = 0) lorsque µ < 0 et 2 équilibres lorsque µ ≥ 0 ; le diagramme est donné par la figure suivante [9] :
Figure 2.7 – La bifurcation fourche Source : [9]
On observe bien sur la figure 2.7 que lorsque µ < 0, on a un équilibre stable représenté en traits continus ; puis lorsque µ varie en se rapprochant de 0 et prend finalement la valeur 0, cet équilibre perd sa stabilité et survient alors la bifurcation en µ = 0, puis lorsque µ > 0, apparaissent deux nouveaux équilibres stables [9].
La bifurcation de Hopf. Lorsque deux valeurs propres complexes conjuguées traversent l’axe imaginaire (de manière temporelle), alors apparaît une bifurcation de Hopf dans le sous espace des ces valeurs propres. Elle est associée à l’équation complexe
(µ + iω)z(t)− | z | z(t), µ ∈ R [9]. L’étude d’une telle équation se fait après passage en coordonnées polaires, on pose donc z(t) = r(t)eiθ(t), on obtient ainsi le nouveau système
˙r = µr − r3 ˙
θ = ω.
Cette étude qu’on ne fera pas ici permet d’obtenir le diagramme suivant dans l’espace (Re(z), Im(z), µ) [9] :
Figure 2.8 – La bifurcation de Hopf Source : [9]
On observe sur le diagramme de la figure 2.8que lorsqu’on passe en coordonnées polaires, la première équation est encore celle d’un bifurcation fourche avec comme paramètre µ. Faisons varier le paramètre µ ; lorsque µ < 0, le système admet un point d’équilibre stable, puis ce dernier perd sa stabilité à µ = 0, ensuite apparaît un cycle limite pour µ > 0 [9].
Chapitre 3
Modélisation et résolution numérique.
Après avoir discuté de la biologie et des théories mathématiques qui soutiennent notre modèle, nous sommes maintenant prêts à poser les équations de ce modèle.
3.1
Équations du modèle
Le modèle que nous utilisons pour décrire la régulation volumique est déduit de considéra-tions biophysiques et repose sur l’équation de Nernst. Il y aurait plusieurs modèles plausibles à considérer, selon que nous supposions ou non que la membrane oppose une résistance aux chan-gements volumiques ou que nous tenions compte ou non des cotransporteurs cation-chlorure (CCCs) exprimés par le neurone. Dans le cadre de ce travail, nous nous limiterons au cas le plus simple, celui où l’on considère une membrane passive en absence de CCC [38,21]. Remarque 3.1.1. Les CCCs sont fortement impliqués dans la régulation volumique des neu-rones. Plus particulièrement, le NKCC1(cotransporteur Na-K-Cl encodé par gêne SLC12A2) fait entrer des ions chlorure et de l’eau dans la cellule, ce qui provoque une augmentation du volume tandis que les KCC font sortir des ions chlorure et de l’eau de la cellule impliquant plutôt une diminution du volume.
Dans notre modèle, nous décrivons les courants associés aux ions K+, N a+ et Cl−. Nous tenons également compte des protéines chargées négativement dans le milieu intracellulaire auxquelles la membrane est imperméable. Le système d’ÉDOs que nous étudierons est le
suivant :
dVol
dt = Sgeau(Osmi− Osme), (3.1)
dNK+ i dt = IK+ i F , (3.2) dNN a+ i dt = IN a+ i F , (3.3) dNCl− i dt = − ICl− i F . (3.4)
Dans ce système, S est la surface de la cellule exprimée en µm2 et geau est la perméabilité
de la membrane à l’eau exprimée en µm/(mOsm · ms). La constante F est la constante de Faraday exprimée en C/mole. L’expression Nx correspond à la quantité d’ions de l’espèce x
dans la cellule exprimée en 10−18mole et Ix est le courant transmembranaire relié aux ions
de l’espèce x exprimé en 10−15C. Nous aurons besoin des équations auxiliaires suivantes afin de déterminer l’osmolarité intracellulaire et extracellulaire :
Osmi = [K+]i+ [N a+]i+ [Cl−]i+ [Prot−]i, (3.5)
Osme = [K+]e+ [N a+]e+ [Cl−]e. (3.6)
Les concentrations extracellulaires sont traitées comme des constantes ou des paramètres tan-dis que les concentrations intracellulaires sont obtenues en divisant la quantité de matière par le volume intracellulaire. Explicitement, nous avons
[K+]i = NK+ i Vol , (3.7) [N a+]i = NN a+ i Vol , (3.8) [Cl−]i = NCl− i Vol , (3.9) [Prot−]i = NProt Vol (3.10)
où Vol est le volume de la cellule exprimé en µm3. Les concentrations sont exprimées en mM
avec 1mM = 1 mole/m3. Les différents courants ioniques IK, IN a et ICl sont quant à eux
donnés par les équations suivantes :
IK = 10SgK(EK− Vm) + 2Ipump, (3.11)
IN a = 10SgN a(EN a− Vm) − 3IAT P, (3.12)
ICl = 10SgCl(ECl− Vm) (3.13)
où Vm est le potentiel de membrane exprimé en mV et gx les conductances par rapport aux différents ions exprimées en mS/cm2. La surface S est exprimée en µm2. Le facteur 10 apparaissant dans les membres de droite est nécessaire pour rendre les unités des membres
de droite compatibles avec celles des membres de gauche. Le courant Ipump est le courant net causé par l’activité de la pompe N a+− K+ ATpase. Ce courant dépend des concentrations
ioniques [N a+]i et [K+]e, mais les détails quantitatifs de cette dépendance sont mal compris.
Dans ce travail, nous utiliserons l’équation suivante
Ipump = 10Sρf ([N a+]i, [K+]e) (3.14) avec f ([N a+]i, [K+]e) = 1 1 + e(25−[N a+] i) · 1 1 + e(3.5−[K+] e). (3.15)
Les potentiels d’équilibre des différents ions (en mV ) sont quant à eux donnés par l’équation de Nernst EN a = 1000RT F log [N a+] e [N a+] i , (3.16) EK = 1000RT F log [N a+] e [N a+] i , (3.17) ECl = 1000RT F log [Cl−] i [Cl−]e (3.18) où R est la constante des gaz parfaits exprimée en J/(mole · K) et T la température absolue en K ; ρ est une constante représentant la force de la pompe K+-N a+ATPase et elle sera discutée plus bas. Couramment, l’équation de Nernst est écrite sans le facteur 1000 apparaissant dans les membres de droite, mais celui-ci est nécessaire pour obtenir des potentiels d’équilibre en mV et non en V . La surface de la cellule est liée à son volume à travers la formule
S = Cte · Vol2/3 (3.19)
avec la valeur de la constante Cte déterminée par la géométrie de la cellule. Comme l’astrocyte est vu ici comme une sphère, si r est le rayon de la sphère, alors S = 4πr2 et Vol = 4πr3/3. On trouve S = (36π)1/3Vol2/3 ce qui nous permet d’obtenir Cte = (36π)1/3.
Finalement, le potentiel de membrane s’exprime en fonction de la charge nette intracellulaire qui dépend elle-même des concentrations des différents ions. Nous avons ainsi
Vm=
Vol · F ([K+]i+ [N a+]i− [Cl−]i− [Prot−]i)
S · Cap . (3.20)
où Cap est la capacité électrique de la membrane par unité de surface exprimée en 10−15F/µm2. Les équations (3.1)-(3.20) définissent notre modèle. Avant de résoudre numériquement ce mo-dèle, nous devons choisir ses paramètres et ses conditions initiales.
3.2
Paramètres et constantes du modèle.
Notre modèle contient un grand nombre de paramètres dont les valeurs varient grandement d’une cellule à l’autre ou selon que la cellule soit dans un état physiologique normal ou dans
un état pathologique. Nous donnerons ici les valeurs normales des paramètres et nous men-tionnerons plus loin lorsque d’autres valeurs seront utilisées.
3.2.1 Constantes universelles et température.
Pour la température, nous considérons des expériences effectuées dans une pièce à 20 degrés celsius. Nous avons ainsi
R = 8.3133 J/(mole · K),
F = 96854 C/mole,
T = 293 K.
3.2.2 Concentrations ioniques.
Les concentrations extracellulaires sont traitées comme des paramètres du modèle. Nous uti-liserons les valeurs physiologiques suivantes
N a+rest e = 140 mM, K+rest e = 3 mM, Cl−rest e = 143 mM.
Remarquons que ces valeurs nous donnent une charge électrique nette de zéro dans le milieu extracellulaire et une osmolarité extracellulaire de 283 mOsm.
3.2.3 Conductances ioniques.
Nous utiliserons les conductances ioniques suivantes
gK = 0.1 mS/cm2, (3.21)
gN a = 0.02 mS/cm2, (3.22)
gCl = 0.01 mS/cm2. (3.23)
Le rapport entre la conductance potassique gK et la conductance sodique gN a (gk/gN a) est
une valeur typique de plusieurs modèles neuronaux. La valeur de la conductance aux ions chlorure gCl est quant à elle beaucoup moins connue dans la littérature et celle utilisée dans notre modèle est donc inévitablement hypothétique.
3.2.4 Force de la pompe ATPase
La valeur de la constante ρ dans l’équation (3.14) détermine la force de la pompe K+-N a+ ATPase. Cette valeur est difficile à mesurer expérimentalement et ne fait pas l’unanimité dans la littérature. Nous obtiendrons cette valeur en supposant les conditions d’équilibre IK =
IN a = 0 et en supposant des valeurs physiologiques standard pour [K+]i et [N a+]i,
c’est-à-dire [N a+]i = 10 mM, [K+]i = 133 mM . Ces valeurs de concentration nous permettent
d’obtenir EK = 1000 RT F log [K+] e [K+] i ≈ −100 mV, EN a = 1000 RT F log [N a+] e [N a+] e ≈ 45 mV.
En supposant IK = IN a = 0, nous avons
0 = 10SgK(EK− Vm) + 2Ipump, (3.24)
0 = 10SgN a(EN a− Vm) − 3IAT P. (3.25)
De l’équation (3.24), nous obtenons
Ipump = 5SgK(Vm− EK) (3.26)
tandis que l’équation (3.25), nous obtenons Ipump=
10
3 SgK(EN a− Vm). (3.27)
En combinant les égalités (3.26) et (3.27), on peut déduire la valeur du potentiel de membrane au repos
Vmeq = 2gN aEN a+ 3gKEN a 2gN a+ 3gK
ce qui nous permet permet finalement d’obtenir la force de la pompe ρ ρ = gN a(Vm− EN a) 3 f −1 N a+ i,K + e .
3.2.5 La quantité de protéines intracellulaires (Nprot)
Étant donné que la membrane est considérée comme imperméable aux protéines intracellu-laires, la quantité de protéines dans le milieu intracellulaire (Nprot) est traitée comme un
paramètre du modèle. Comme la valeur de ce paramètre est mal documentée dans la litté-rature scientifique, nous utiliserons la même approche que pour la détermination de la force de la pompe ATPase. Nous déterminerons Nprot en utilisant des conditions d’équilibre. Nous
supposerons encore que le potentiel de membrane est à l’équilibre, c’est-à-dire Vmeq= 2gN aEN a+ 3gKEN a
2gN a+ 3gK
.
En supposant que la quantité d’ions chlorure intracellulaire est constante, nous avons 0 = ICl= gCl(ECl− V ).
On en déduit ECl= V et en inversant l’équation de Nernst, on obtient la valeur de [Cl−]i Cl− i=Cl − eexp F Vm 1000RT ≈ 10mM. (3.28)
La prochaine étape consiste à déduire la valeur de [Prot]i, la concentration de protéines
in-tracellulaire, en supposant que le milieu intracellulaire est électroneutre et qu’il n’y a pas de gradient d’osmolarité. Ces conditions se traduisent par
[N a+]i+ [K+]i+ [Cl−]i+ [prot]i = Osme [N a+]i+ [K+]i− [Cl−]i− [Prot]i = 0. On en déduit [Prot]i = Osme 2 − [Cl − ]i.
Pour obtenir la quantité Nprot, nous allons considérer une valeur standard pour le rayon de la cellule soit r = 6 µm. Le volume de la cellule est alors donné par
Vol = 4 3πr
3≈ 1000 µm3.
La quantité de protéines intracellulaires exprimée en 10−18mole est donc Nprot= Vol · [Prot]i ≈ 1.3 × 105.
3.2.6 Autres paramètres
La capacité électrique de la membrane est bien documentée dans la littérature. Nous utilisons la valeur suivante
Cap = 1 µF/cm2. (3.29)
Pour pouvoir utiliser cette valeur dans l’équation (3.20) nous devons d’abord la convertir en 10−15F/µm2. On obtient Cap = 10 × 10−15F/µm2.
Finalement, il faut choisir la perméabilité de la membrane à l’eau (Pf). Cette valeur est
mal connue dans la littérature scientifique car il est impossible de mesurer directement les courants d’eau. Un intérêt de modèles tels que celui décrit ici pourrait justement être d’aider à déterminer ce paramètre. Le valeur de Pf que nous utilisons est basée sur l’hypothèse qu’un
choc osmotique donnant un gradient osmotique de 100 mOsm provoque un changement de volume de 300 pourcents en une minute. On a donc :
(100 mOsm)Sgeau =
0.5 · Vol
60000 ms. (3.30)
En nous basant sur une géométrie sphérique et en considérant un rayon r = 6 µm, l’équation (3.30) nous permet d’obtenir
Pf = Pf =
3 µm
1.8 · 107ms · mOsm ≈ 1.67 · 10 −7
3.3
Conditions initiales.
Nous utiliserons les conditions initiales suivantes pour les concentrations intracellulaires de sodium et de potassium
[N a+]i(0) = 10 mM,
[K+]i(0) = 133 mM.
Ces conditions correspondent à des conditions physiologiques standard pour une cellule au repos.
La concentration initiale d’ions chlorure dans le milieu extracellulaire est obtenue à partir de la condition d’équilibre suivante
[Cl−]i(0) = 1000[Cl−]eexp F RTV eq m
avec la valeur du potentiel de membrane à l’équilibre (Vmeq) donnée par l’équation
Vmeq= 3gKEK(0) + 2gN aEN a(0) 3gK+ 2gN a
où les valeurs de EK(0) et EN a(0) sont respectivement
EK(0) = 1000 RT F log [K+]e [K+] i(0) , EN a(0) = 1000 RT F log [N a+] e [N a+] i(0) . Finalement, la condition initiale pour le volume est donnée par
Vol(0) = 4πr
3
3 avec r = 6 µm.
3.4
Simulations numériques.
Nous avons implémenté notre modèle dans l’environnement MATLAB. Les équations sont résolues à l’aide d’une méthode de type Euler explicite avec un pas de temps de 0, 02 ms. Dans cette simulation, nous modifions les paramètres correspondant aux concentrations io-niques dans l’espace extracellulaire. Durant les deux premières minutes, ces paramètres sont laissés à des valeurs physiologiques normales. Après deux minutes, ces concentrations sont changées de manière discontinue. On divise alors les concentrations extracellulaire par deux ce qui est équivalent à imposer un choc hypo-osmotique. Après un autre deux minutes de temps simulé, les concentrations extracellulaires sont ramenées de manière discontinue à leur valeur initiale. Une telle simulation permet de comprendre comment la cellule réagit lorsqu’elle est perturbée et la manière dont elle récupère lorsque la perturbation est terminée.
Time (s)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Cell Volume (um3)
4000 4500 5000 5500 6000 6500 7000 7500 8000 8500
Figure 3.1 – Variation du volume de la cellule lors d’un choc hypo-osmotique
Time(s) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Nion (10-18 mole) ×105 0 1 2 3 4 5 6 NNa NK NCl
Time (s) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Concentration (mM) 0 20 40 60 80 100 120 140 [Na] [K] [Cl]
Figure 3.3 – Variation des concentrations d’ions dans la cellule lors d’un choc hypo-osmotique
Time (ms) 0 50 100 150 200 250 300 350 Membrane potential (mV) -100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
Figure 3.4 – Variation du potentiel de membrane lors d’un choc hypo-osmotique
La figure 3.1montre la réponse du volume de la cellule à un choc hypo-osmotique. Sans sur-prise, le volume augmente considérablement lors du choc hypo-osmotique puis revient ensuite à son état initial après que les concentrations extracellulaires aient retrouvé leur valeur nor-male. Le fait que le volume double lors du choc s’explique intuitivement par le fait que les concentrations extracellulaires soient réduites de moitié. Un doublement de volume réduit les concentrations intracellulaires par la même proportion ce qui permet à la cellule d’atteindre un nouvel état d’équilibre.
La figure 3.2illustre les quantités d’ions, certaines diminuent (NK, NCl) tandis que d’autres
augmentent (NN a) lors du choc hypo-osmotique pour ensuite revenir à leur état initial. Nous avons inclus cette figure à cause du fait que les quantités ioniques apparaissent explicite-ment dans notre système d’équations. La signification de ces quantités est toutefois difficile à interpréter. En divisant la quantité d’ions par le volume, nous obtenons l’évolution des concentrations ioniques (3.3) plus facile à interpréter.
La figure 3.3, montre que les concentrations ioniques intracellulaires diminuent lors du choc hypo-osmotique. On remarque particulièrement que la concentration de potassium diminue 140 à 80 mM ce qui s’explique principalement par une augmentation du volume qui provoque une dilution du potassium.
La figure 3.4 montre l’évolution du potentiel de membrane en réponse à un choc hypo-osmotique. On observe une hyperpolarisation rapide au début du choc hypo-osmotique ainsi qu’une dépolarisation rapide lorsque les concentrations ioniques extracellulaires reprennent leur valeur initiale.
On constate ainsi que les résultats des simulations sont proches de la réalité , en ce sens que ces dernières essaient de reproduire ce qui se passe éffectivement dans les cellules. On peut y observer clairement les différentes étapes de variation du volume de la cellule dépendemment des variations des quantités d’ions. Nous pouvons de ce fait nous permettre de considérer ce modèle comme bon.
Chapitre 4
Continuation d’un point fixe et
détermination de la stabilité de la
solution.
De manière générale, les modèles de neurones, incluant le modèle d’Hodgkin-Huxley, le modèle de Morris-Lecar et le modèle de FitzHugh-Nagumo, possèdent un point fixe stable correspon-dant à l’état physiologique de la cellule au repos. Dans ce chapitre, nous nous intéressons aux questions suivantes : 1) Dans notre modèle, existe-t-il un point fixe stable correspondant à la situation d’équilibre physiologique ? 2) Si oui, ce point fixe varie-t-il continûment lorsque en fonction de ρ lorsque la force de la pompe N a+− K+ATPase est réduite ? 3) Le cas échéant,
ce point fixe demeure-t-il stable lorsque la force de la pompe N a+− K+ATPase est réduite ?
Répondre à ces questions est important car cela peut permettre de mieux comprendre de quelle manière une baisse de l’activité de la pompe N a+− K+ATPase met la cellule en péril.
Dans ce chapitre, nous allons d’abord obtenir un algorithme permettant de calculer la valeur d’un point fixe à partir d’une approximation initiale. Nous effectuerons ensuite les calculs détaillés permettant d’obtenir la matrice Jacobienne grâce à laquelle nous déterminerons la stabilité d’un point fixe. Finalement, nous étudierons ce qu’il arrive au point fixe correspondant à l’état physiologique lorsque la force de la pompe N a+− K+ATPase est réduite.
4.1
Calcul d’un point fixe.
Nous allons construire un algorithme permettant d’obtenir un point fixe du modèle décrit au chapitre précédent en fonction des différents paramètres du modèle. Cela revient à résoudre le
système d’équations non linéaires suivant : dVol dt = 0, dNN a+ i dt = 0, dNK+ i dt = 0, dNCl− i dt = 0.
Ce système est équivalent au système d’équations suivant
Osmi = Osme, (4.1)
IKi = 0, (4.2)
IN ai = 0, (4.3)
ICli = 0. (4.4)
Il semble impossible de résoudre analytiquement ce système dû à la nature non linéaire des équations. Les observations suivantes nous permettent de simplifier le système d’équations. En utilisant (4.2) et (4.3), nous obtenons que le potentiel de membrane à l’équilibre est donné par :
Vmeq = 2gN aEN a+ 3gKEK 3gK+ 2gN a
. (4.5)
D’autre part, l’équation (4.4) permet d’écrire la concentration d’ions chlorure intracellulaire en fonction du potentiel de membrane avec l’équation
Cl−eq i =Cl − oexp F Vm 1000RT . (4.6)
D’autre part, l’équation (4.1) implique que la concentration de protéines intracellulaires est donnée par
[Prot]i = Osme− [N a+]i− [K+]i− [Cl−]i
ce qui permet d’obtenir qu’à l’équilibre, la valeur du volume est donnée par Voleq= Osme− [N a
+]
i− [K+]i− [Cl−]i
Nprot
. (4.7)
L’équation (4.3) nous permet quant à elle d’obtenir 3gN a(EN a− Vm) = ρf N a+
i,K +
e . (4.8)
De l’équation (4.8), nous obtenons successivement 1
1 + exp(25−[N a+]
i)/3 1 + exp3.5−[K+]e =
3gN a(EN a− Vm)
et
exp(25−[N a+]i)/3= ρ
3gN a(EN a− Vm) 1 + exp3.5−[K
+] e − 1 ce qui nous permet de déduire la concentration de sodium à l’équilibre
N a+eq i = 25 − 3 log ρ 3gN a(EN a− Vm) 1 + exp3.5−[K +] e − 1 ! . (4.9)
Finalement, en utilisant l’équation Vm =
Vol · F ([N a+]i+ [K+]i− [Cl−]i− [prot]i)
S · Cap
nous pouvons obtenir la concentration de potassium intracellulaire à l’équilibre. [K+]eqi = S · Cap · Vm
F · Vol + [Cl
−
]i+ [prot]i− [N a+]i. (4.10)
Nous obtenons la valeur d’un point fixe en résolvant les équations (4.5), (4.6), (4.7), (4.9) et (4.10) de manière itérative. Cette manière de trouver un zéro d’un système d’équations non linéaires est appelée méthode du point fixe. Notre approche est décrite dans l’algorithme suivant.
INPUT : Une approximation initiale du point fixe [N a+]init
i , [K+]initi , [Cl−]initi , Volinit.
INPUT : Une tolérance tol > 0 qui servira de critére d’arrêt. INPUT : Les paramètres du modèle.
OUTPUT : La valeur du point fixe ([N a+]eqi , [K+]ieq, [Cl−]eqi , Voleq).
Initialiser une erreur err > tol WHILE err > tol
1. Mettre à jour les valeurs de EN a, EK et ECl en utilisant l’équation de Nernst.
2. Mettre à jour la valeur du potentiel de membrane en utilisant l’équation (4.5). 3. Mettre à jour la concentration de chlorure intracellulaire en utilisant l’équation (4.6). 4. Mettre à jour la concentration de sodium intracellulaire en utilisant l’équation (4.9). 5. Mettre à jour la valeur du volume à l’aide de l’éqation (4.7).
6. Mettre à jour la valeur de [K+]i en utilisant l’équation (4.10). 7. Mettre à jour la valeur de err en utilisant
err = max abs dVol dt , abs dNN a dt , abs dNK dt , abs dNCl dt
![Figure 2.7 – La bifurcation fourche Source : [9]](https://thumb-eu.123doks.com/thumbv2/123doknet/5541467.132540/31.918.171.747.103.516/figure-bifurcation-fourche-source.webp)
![Figure 2.8 – La bifurcation de Hopf Source : [9]](https://thumb-eu.123doks.com/thumbv2/123doknet/5541467.132540/32.918.213.708.120.374/figure-bifurcation-hopf-source.webp)
