Nous avons implémenté notre modèle dans l’environnement MATLAB. Les équations sont résolues à l’aide d’une méthode de type Euler explicite avec un pas de temps de 0, 02 ms. Dans cette simulation, nous modifions les paramètres correspondant aux concentrations io- niques dans l’espace extracellulaire. Durant les deux premières minutes, ces paramètres sont laissés à des valeurs physiologiques normales. Après deux minutes, ces concentrations sont changées de manière discontinue. On divise alors les concentrations extracellulaire par deux ce qui est équivalent à imposer un choc hypo-osmotique. Après un autre deux minutes de temps simulé, les concentrations extracellulaires sont ramenées de manière discontinue à leur valeur initiale. Une telle simulation permet de comprendre comment la cellule réagit lorsqu’elle est perturbée et la manière dont elle récupère lorsque la perturbation est terminée.
Time (s)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Cell Volume (um3)
4000 4500 5000 5500 6000 6500 7000 7500 8000 8500
Figure 3.1 – Variation du volume de la cellule lors d’un choc hypo-osmotique
Time(s) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Nion (10-18 mole) ×105 0 1 2 3 4 5 6 NNa NK NCl
Time (s) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Concentration (mM) 0 20 40 60 80 100 120 140 [Na] [K] [Cl]
Figure 3.3 – Variation des concentrations d’ions dans la cellule lors d’un choc hypo-osmotique
Time (ms) 0 50 100 150 200 250 300 350 Membrane potential (mV) -100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
Figure 3.4 – Variation du potentiel de membrane lors d’un choc hypo-osmotique
La figure 3.1montre la réponse du volume de la cellule à un choc hypo-osmotique. Sans sur- prise, le volume augmente considérablement lors du choc hypo-osmotique puis revient ensuite à son état initial après que les concentrations extracellulaires aient retrouvé leur valeur nor- male. Le fait que le volume double lors du choc s’explique intuitivement par le fait que les concentrations extracellulaires soient réduites de moitié. Un doublement de volume réduit les concentrations intracellulaires par la même proportion ce qui permet à la cellule d’atteindre un nouvel état d’équilibre.
La figure 3.2illustre les quantités d’ions, certaines diminuent (NK, NCl) tandis que d’autres
augmentent (NN a) lors du choc hypo-osmotique pour ensuite revenir à leur état initial. Nous avons inclus cette figure à cause du fait que les quantités ioniques apparaissent explicite- ment dans notre système d’équations. La signification de ces quantités est toutefois difficile à interpréter. En divisant la quantité d’ions par le volume, nous obtenons l’évolution des concentrations ioniques (3.3) plus facile à interpréter.
La figure 3.3, montre que les concentrations ioniques intracellulaires diminuent lors du choc hypo-osmotique. On remarque particulièrement que la concentration de potassium diminue 140 à 80 mM ce qui s’explique principalement par une augmentation du volume qui provoque une dilution du potassium.
La figure 3.4 montre l’évolution du potentiel de membrane en réponse à un choc hypo- osmotique. On observe une hyperpolarisation rapide au début du choc hypo-osmotique ainsi qu’une dépolarisation rapide lorsque les concentrations ioniques extracellulaires reprennent leur valeur initiale.
On constate ainsi que les résultats des simulations sont proches de la réalité , en ce sens que ces dernières essaient de reproduire ce qui se passe éffectivement dans les cellules. On peut y observer clairement les différentes étapes de variation du volume de la cellule dépendemment des variations des quantités d’ions. Nous pouvons de ce fait nous permettre de considérer ce modèle comme bon.
Chapitre 4
Continuation d’un point fixe et
détermination de la stabilité de la
solution.
De manière générale, les modèles de neurones, incluant le modèle d’Hodgkin-Huxley, le modèle de Morris-Lecar et le modèle de FitzHugh-Nagumo, possèdent un point fixe stable correspon- dant à l’état physiologique de la cellule au repos. Dans ce chapitre, nous nous intéressons aux questions suivantes : 1) Dans notre modèle, existe-t-il un point fixe stable correspondant à la situation d’équilibre physiologique ? 2) Si oui, ce point fixe varie-t-il continûment lorsque en fonction de ρ lorsque la force de la pompe N a+− K+ATPase est réduite ? 3) Le cas échéant,
ce point fixe demeure-t-il stable lorsque la force de la pompe N a+− K+ATPase est réduite ?
Répondre à ces questions est important car cela peut permettre de mieux comprendre de quelle manière une baisse de l’activité de la pompe N a+− K+ATPase met la cellule en péril.
Dans ce chapitre, nous allons d’abord obtenir un algorithme permettant de calculer la valeur d’un point fixe à partir d’une approximation initiale. Nous effectuerons ensuite les calculs détaillés permettant d’obtenir la matrice Jacobienne grâce à laquelle nous déterminerons la stabilité d’un point fixe. Finalement, nous étudierons ce qu’il arrive au point fixe correspondant à l’état physiologique lorsque la force de la pompe N a+− K+ATPase est réduite.
4.1
Calcul d’un point fixe.
Nous allons construire un algorithme permettant d’obtenir un point fixe du modèle décrit au chapitre précédent en fonction des différents paramètres du modèle. Cela revient à résoudre le
système d’équations non linéaires suivant : dVol dt = 0, dNN a+ i dt = 0, dNK+ i dt = 0, dNCl− i dt = 0.
Ce système est équivalent au système d’équations suivant
Osmi = Osme, (4.1)
IKi = 0, (4.2)
IN ai = 0, (4.3)
ICli = 0. (4.4)
Il semble impossible de résoudre analytiquement ce système dû à la nature non linéaire des équations. Les observations suivantes nous permettent de simplifier le système d’équations. En utilisant (4.2) et (4.3), nous obtenons que le potentiel de membrane à l’équilibre est donné par :
Vmeq = 2gN aEN a+ 3gKEK 3gK+ 2gN a
. (4.5)
D’autre part, l’équation (4.4) permet d’écrire la concentration d’ions chlorure intracellulaire en fonction du potentiel de membrane avec l’équation
Cl−eq i =Cl − oexp F Vm 1000RT . (4.6)
D’autre part, l’équation (4.1) implique que la concentration de protéines intracellulaires est donnée par
[Prot]i = Osme− [N a+]i− [K+]i− [Cl−]i
ce qui permet d’obtenir qu’à l’équilibre, la valeur du volume est donnée par Voleq= Osme− [N a
+]
i− [K+]i− [Cl−]i
Nprot
. (4.7)
L’équation (4.3) nous permet quant à elle d’obtenir 3gN a(EN a− Vm) = ρf N a+
i,K +
e . (4.8)
De l’équation (4.8), nous obtenons successivement 1
1 + exp(25−[N a+]
i)/3 1 + exp3.5−[K+]e =
3gN a(EN a− Vm)
et
exp(25−[N a+]i)/3= ρ
3gN a(EN a− Vm) 1 + exp3.5−[K
+] e − 1 ce qui nous permet de déduire la concentration de sodium à l’équilibre
N a+eq i = 25 − 3 log ρ 3gN a(EN a− Vm) 1 + exp3.5−[K +] e − 1 ! . (4.9)
Finalement, en utilisant l’équation Vm =
Vol · F ([N a+]i+ [K+]i− [Cl−]i− [prot]i)
S · Cap
nous pouvons obtenir la concentration de potassium intracellulaire à l’équilibre. [K+]eqi = S · Cap · Vm
F · Vol + [Cl
−
]i+ [prot]i− [N a+]i. (4.10)
Nous obtenons la valeur d’un point fixe en résolvant les équations (4.5), (4.6), (4.7), (4.9) et (4.10) de manière itérative. Cette manière de trouver un zéro d’un système d’équations non linéaires est appelée méthode du point fixe. Notre approche est décrite dans l’algorithme suivant.
INPUT : Une approximation initiale du point fixe [N a+]init
i , [K+]initi , [Cl−]initi , Volinit.
INPUT : Une tolérance tol > 0 qui servira de critére d’arrêt. INPUT : Les paramètres du modèle.
OUTPUT : La valeur du point fixe ([N a+]eqi , [K+]ieq, [Cl−]eqi , Voleq).
Initialiser une erreur err > tol WHILE err > tol
1. Mettre à jour les valeurs de EN a, EK et ECl en utilisant l’équation de Nernst.
2. Mettre à jour la valeur du potentiel de membrane en utilisant l’équation (4.5). 3. Mettre à jour la concentration de chlorure intracellulaire en utilisant l’équation (4.6). 4. Mettre à jour la concentration de sodium intracellulaire en utilisant l’équation (4.9). 5. Mettre à jour la valeur du volume à l’aide de l’éqation (4.7).
6. Mettre à jour la valeur de [K+]i en utilisant l’équation (4.10). 7. Mettre à jour la valeur de err en utilisant
err = max abs dVol dt , abs dNN a dt , abs dNK dt , abs dNCl dt
Trouver un point fixe du système d’équations différentielles ordinaires autonomes décrit par dx
dt = f (x)
où x est un vecteur de Rnet f une fonction de Rndans Rnest équivalent à résoudre le système d’équations f (x) = 0. Nous ne démontrerons pas la convergence de cet algorithme et a fortiori ne chercherons pas à identifier les conditions dans lesquelles il converge. Toutefois, pour tous les paramètres et valeurs testées dans ce chapitre, cet algorithme a convergé. Plusieurs autres méthodes auraient pu être utilisées pour identifier les points fixes ; nous aurions pu par exemple utiliser la méthode de Newton ou simplement utiliser la fonction f solve de MATLAB. Nous avons construit cet algorithme avec en tête l’idée de tirer profit du travail algébrique effectué dans les équations (4.5)-(4.10).