IN T RO D U C T I O N
L’insuffisance cardiaque (IC) représente l’aboutissement de toutes les cardiopathies. Sa prévalence est sans cesse croissante en raison, d’une part, du vieillissement de la population et, d’autre part d’une meilleure prise en charge de l’ensemble des pathologies cardiaques et, en par-ticulier, de l’infarctus du myocarde. Le taux de mortalité de l’IC est important, évalué à 50 % 4 ans après le diagnostic et dépassant même cette valeur à un an dans les stades avancés (1). Le trai-tement de l’IC est multiple : médicamenteux, chi-rurgical, technologique. La recherche de nouvelles cibles thérapeutiques est essentielle et l’anémie qui accompagne fréquemment les pathologies chroniques, dont fait partie l’IC, en est une. L’OMS définit l’anémie par un taux d’hé-moglobine < 13 g/dl chez l’homme et <12 g/dl chez la femme. Anémie et IC ont en commun la symptomatologie qu’elles entraînent à savoir diminution de la capacité d’effort et fatigue. Par conséquent, l’association des deux ne fait qu’ag-graver ces symptômes (2). L’équation de Fick uti-lisée régulièrement en pratique clinique pour l’évaluation du débit cardiaque à partir de la consommation et des concentrations artério-vei-neuses en oxygène illustre très bien les consé-quences d’une anémie lorsqu’elle est associée à l’IC : on observe en effet que la consommation d’oxygène (VO2) et, donc, la capacité d’effort diminuent lorsque le taux d’hémoglobine chute.
PR É VA L E N C E D E L’A N É M I E DA N S L’I N S U F F I S A N C E C A R D I AQ U E
La prévalence de l’anémie dans l’IC est extrê-mement variable d’une étude à l’autre, de 4 à 55 % selon la population étudiée et la définition de l’anémie utilisée (3).
Elle augmente avec le degré d’insuffisance cardiaque comme en témoigne une étude de Sil-verberg et coll. (4) (fig. 1). Anand et coll. ont également montré que le taux d’hémoglobine évolue de manière inversement proportionnelle au degré de sévérité de l’insuffisance cardiaque (5) (fig. 2).
Le taux d’hémoglobine moyen chez les insuf-fisants cardiaques hospitalisés est de 12 g/dl (6). Les patients insuffisants cardiaques et ané-miques ont tendance à être plus âgés, plutôt du sexe féminin, avec une histoire d’insuffisance rénale ou d’hypertension artérielle (7).
PH Y S I O PAT H O L O G I E D E L’A N É M I E DA N S L’I N S U F F I S A N C E C A R D I AQ U E
L’anémie associée à l’IC est généralement normocytaire et normochrome avec des réserves
( 1 ) R é s i d e n t - S p é c i a l i s t e , ( 2 ) P r o f e s s e u r o r d i n a i r e , C h e f d e S e r v i c e , S e r v i c e d e C a r d i o l o g i e , C H U d e Liège
RÉSUMÉ : La prévalence de l’insuffisance cardiaque dans la population est sans cesse croissante. Un certain degré d’anémie lui est fréquemment associé, surtout dans les formes sévères. L’équation de Fick illustre très bien la relation entre anémie et insuffisance cardiaque. La physiopathologie fait intervenir les concepts de syndrome cardio-rénal et de résistance à l’érythro-poïétine. La présence d’une anémie est associée à un mauvais pronostic chez l’insuffisant cardiaque. Il est toutefois trop tôt pour savoir avec certitude si elle représente un simple mar-queur de sévérité ou si une prise en charge thérapeutique spécifique, notamment par injection sous-cutanée d’érythro-poïétine est susceptible d’apporter un bénéfice en termes de morbidité et de mortalité. Les recommandations actuelles prô-nent simplement la recherche et la correction des causes secon-daires lorsqu’une anémie est objectivée en présence d’insuffisance cardiaque.
MOTS-CLÉS: Anémie Erythropoïétine Insuffisance cardiaque -Syndrome cardio-rénal
ANEMIA AND HEART FAILURE
SUMMARY : The prevalence of heart failure is increasing. Anemia is often present, particularly in severe cases. The Fick equation illustrates the relationship between anemia and heart failure. The concepts of cardiorenal syndrome and erythropoie-tin resistance are parts of the physiopathology. Anemia is asso-ciated with a bad prognosis in heart failure. Nevertheless, it is too early to know precisely whether anemia represents a simple marker of severity or if specific treatment, especially with ery-thropoietin, is useful in terms of morbidity and mortality. Cur-rent guidelines recommend the correction of secondary causes when anemia is present in a heart failure patient.
KEYWORDS: Heart failure - Anemia - Erythropoietin - Cardiore-nal syndrome
E. N
ELLESSEN(1), L. P
IÉRARD(2)
Figure 1 : La prévalence de l’anémie augmente avec le degré d’in-suffisance cardiaque. D’après Silverberg et coll. (4)
martiales et vitaminiques normales (7). Diffé-rents facteurs comme l’hémodilution, l’ischémie rénale, le syndrome inflammatoire, un déficit relatif en érythropoïétine, le traitement médica-menteux de l’IC, la malnutrition et l’hypoperfu-sion médullaire peuvent y contribuer. La physiopathologie de cette anémie fait appel à deux théories qui sont complémentaires.
Le syndrome cardio-rénal (fig. 3) d’abord décrit par Silverberg (8) implique un lien étroit entre anémie, fonction cardiaque et fonction rénale. En effet, l’hypoxie tissulaire entraînée par l’anémie est responsable d’une réaction en chaîne aboutissant à l’accroissement de l’acti-vité orthosympathique et à l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone sus-ceptible d’aggraver l’IC. Cette aggravation est elle-même responsable d’une dégradation de la fonction rénale favorisant l’accroissement du degré de sévérité de l’anémie (fig. 3).
Le concept de résistance à l’érythropoïétine a d’abord été décrit chez les insuffisants rénaux
chroniques où il se rencontre chez 10 % des patients et est attribué, en général, à un déficit en fer, un syndrome inflammatoire ou une dialyse insuffisante (9).
Chez l’insuffisant cardiaque, le taux d’éry-thropoïétine est souvent normal, voire élevé car le rein hypoperfusé et hypoxique augmente sa production d’érythropoïétine.
Ce concept est comparable à celui décrit avec l’insuline chez certains patients diabétiques de type 2. Chez l’insuffisant cardiaque, la résistance à l’érythropoïétine est liée à la malnutrition et l’in-flammation qui accompagnent ce syndrome.
Enfin, la moëlle osseuse intervient également de manière prépondérante dans les mécanismes de l’anémie chez l’IC en diminuant la produc-tion de globules rouges en réponse à différents facteurs (fig. 4).
VA L E U R P RO N O S T I Q U E D E L’A N É M I E DA N S L’I N S U F F I S A N C E C A R D I AQ U E
C’est en 1987 que l’anémie est pour la pre-mière fois reconnue comme facteur de risque indépendant de décompensation cardiaque (10). Depuis lors, de nombreuses études ont montré le caractère péjoratif de l’anémie chez les insuffi-sants cardiaques.
En 1998, une analyse portant sur la popula-tion de Framingham montre qu’une diminupopula-tion du taux d’hématocrite entraîne un risque accru d’apparition d’une IC symptomatique (11). En 2000 et 2004, l’analyse de deux grandes études (12,13) suggère que l’hématocrite représente un facteur de risque indépendant de mortalité chez l’insuffisant cardiaque. En 2002, on montre chez Figure 2 : Le taux d’hémoglobine évolue de manière inversement
proportionnelle au degré de sévérité de l’IC. D’après Anand et coll. (5)
des patients en attente de transplantation car-diaque que l’anémie est associée à un mauvais pronostic, une diminution de la capacité fonc-tionnelle et une mauvaise hémodynamique (14). En 2003, une analyse de l’étude Optime-CHF confirme que l’anémie augmente la morbidité et la mortalité de l’IC avec 12 % de risque supplé-mentaire de décès ou de réhospitalisation à 60 jours pour chaque réduction de 1 g/dl du taux d’hémoglobine (15).
C’est sur base de ces données qu’est né l’in-térêt potentiel du traitement de l’anémie chez les insuffisants cardiaques.
TR A I T E M E N T D E L’A N É M I E A S S O C I É E À L’I N S U F F I S A N C E C A R D I AQ U E
L’ÉRYTHROPOÏÉTINE
Les différentes érythropoïétines utilisées en pratique médicale sont des formes humaines recombinantes (rHuEPO) dont la première syn-thèse remonte à 1985. La première application clinique date de 1986 pour traiter l’anémie des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (16). Il s’agit de glycoprotéines de 165 acides aminés qui ne diffèrent entre elles que par leur «pattern» de glycosylation. On distingue l’Epoïé-tine a (Eprex®), b (Neorecormon®) et W ainsi que
la Darbépoïétine a (Aranesp®) qui se distingue des
précédentes par une demi-vie prolongée en raison d’une hyperglycosylation. C’est la voie d’admi-nistration sous-cutanée qui est utilisée car son efficacité est supérieure à la voie intraveineuse pour des posologies identiques en dépit d’une biodisponibilité diminuée de moitié. L’érythro-poïétine agit par inhibition de l’apoptose des pré-curseurs médullaires, augmentation de leur prolifération et de leur différentiation en cellules érythroïdes. Des récepteurs à l’érythropoïétine ont été mis en évidence au niveau du cœur (effet direct sur la fonction du muscle cardiaque et sur la croissance des myocytes), de l’endothélium (amélioration de la fonction endothéliale), du cer-veau et de la rétine (17).
ERYTHROPOÏÉTINE VERSUS TRANSFUSIONS DANS L’INSUFFISANCE CARDIAQUE
L’impact des transfusions est controversé dans l’anémie de l’IC pour diverses raisons : l’admi-nistration de poches de sang représente un apport en volume liquidien non souhaité chez les insuffisants cardiaques et comporte un risque infectieux et immunosuppresseur (18, 19). On considère toutefois qu’un hématocrite de 30 % est souhaitable selon un consensus d’experts et les transfusions sanguines sont donc parfois
requises en situation aiguë ou en cas d’anémie sévère. L’utilisation d’érythropoïétine est consi-dérée comme plus avantageuse dans les autres cas. Les globules rouges produits sont aussi plus jeunes et, donc, plus efficaces en termes de libé-ration d’oxygène.
SUPPLÉMENTS EN FER
Une carence martiale est souvent présente chez les insuffisants cardiaques en raison de la cachexie associée, de la malabsorption, de l’in-suffisance rénale et de pertes occultes liées à l’utilisation d’anti-aggrégants plaquettaires ou d’anticoagulants. Les suppléments en fer ont tendance à potentier les effets de l’érythropoïé-tine et permettent, dès lors, d’en réduire la poso-logie nécessaire. La forme intraveineuse comme le fer sucrose (Venofer®) est généralement très
bien tolérée et semble plus efficace que les formes à administration orale (20, 21).
BÉNÉFICES POTENTIELS DU TRAITEMENT DE L’ANÉMIE CHEZ L’INSUFFISANT CARDIAQUE
Chez les patients dialysés, le traitement de l’anémie par rHuEPO entraîne une diminution de l’hypertrophie du ventricule gauche et de son volume télédiastolique avec un effet bénéfique sur le remodelage, la fraction d’éjection et le débit cardiaque (22). Par ailleurs, les pathologies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité chez les patients souffrant d’insuf-fisance rénale chronique. Si l’on considère en outre les résultats des différentes études concer-nant la valeur pronostique de l’anémie associée à l’insuffisance cardiaque, il devient logique de tester l’effet d’un traitement.
La première étude publiée par Silverberg et coll. en 2000 porte sur 26 patients en insuffi-sance cardiaque de stade III et IV (4). L’anémie y est définie par un taux d’hémoglobine < 12 g/dl indépendamment du sexe et le suivi est de 1 an. Un traitement par érythropoïétine à raison de 2000 U en administration sous-cutanée une fois par semaine est associé à du fer par voie intra-veineuse (200 mg/semaine). Un effet bénéfique est retrouvé sur le taux d’hémoglobine, la classe NYHA, le nombre d’hospitalisations, les besoins en diurétiques et la fraction d’éjection du ventricule gauche. Il s’agit toutefois d’inter-préter ces résultats avec prudence dans la mesure où cette étude est monocentrique, non randomisée, sans groupe contrôle et porte sur un petit effectif. En outre, l’interprétation de para-mètres comme la classe NYHA et les besoins en diurétiques est subjective.
Une deuxième étude publiée par le même auteur porte cette fois sur 32 patients en classe III
et IV de la NYHA, avec un taux d’hémoglobine compris entre 10 et 11,5 g/dl. Ils ont été randomi-sés en un groupe contrôle (16 patients) et un groupe traité par érythropoïétine sous-cutanée associée à du fer par voie intraveineuse pour atteindre un taux d’hémoglobine minimum de 12,5 g/dl (23). Les résultats sont à nouveau en faveur du groupe traité mais il s’agit encore d’une étude à petit effectif, ouverte, comportant des paramètres dont l’interprétation est subjective.
Une troisième étude publiée par l’équipe de Donna Mancini en 2003 porte sur 23 patients en classe III et IV de la NYHA avec un hématocrite inférieur à 35 %, une créatinine sérique infé-rieure à 2,5 mg/dl et un taux d’érythropoïétine inférieur à 100 mU/ml (24). Ils ont été randomi-sés en un groupe contrôle (8 patients) et un groupe traité par érythropoïétine sous-cutanée, fer per os et acide folique pour une durée de trois mois ou avec l’objectif d’atteindre un taux d’hé-matocrite supérieur ou égal à 45 %. Cette fois, c’est l’effet sur la capacité d’effort qui a été essentiellement évalué. A nouveau, il s’agit d’une étude à petit effectif. Notons en outre une définition différente de l’anémie et la prise orale de fer associé à de l’acide folique.
RISQUES POTENTIELS DE LA CORRECTION DE L’ANÉMIE PAR ÉRYTHROPOÏÉTINE CHEZ LES INSUFFISANTS CARDIAQUES
Plusieurs mécanismes peuvent être respon-sables d’effets délétères lors du traitement de l’anémie par érythropoïétine chez l’insuffisant cardiaque.
Une étude canadienne publiée en 1995 a mon-tré un besoin accru en antihypertenseurs avec aggravation de l’hypertension artérielle chez 20 à 30 % des patients dialysés traités par érythro-poïétine (25).
L’administration d’érythropoïétine est respon-sable d’une augmentation de l’activation pla-quettaire et de la viscosité sanguine, du taux de protéine C et S et de la libération endothéliale d’endothéline potentiellement responsable d’un risque accru de thromboses (26).
QU E S T I O N S N O N R É S O L U E S
Le pronostic des patients souffrant d’IC est plus sombre lorsqu’une anémie est présente. Toutefois, l’intérêt d’un traitement spécifique reste à prouver, car les études dont nous dispo-sons sont souvent rétrospectives ou à effectif insuffisant. En effet, l’anémie pourrait n’être qu’un marqueur de sévérité ou d’association à une plus grande comorbidité.
Par ailleurs, le taux d’hémoglobine optimal à atteindre chez l’insuffisant cardiaque, l’augmen-tation appropriée du taux d’hémoglobine, le meilleur choix thérapeutique concernant les éry-thropoïétines et le meilleur schéma thérapeu-tique restent à déterminer.
RE C O M M A N DAT I O N S AC T U E L L E S E T AV E N I R
Lorsqu’une anémie est mise en évidence chez un patient souffrant d’IC, il est actuellement recommandé d’en rechercher la cause et de trai-ter celle-ci. L’érythropoïétine semble évidem-ment prometteuse dans cette indication, mais ne peut encore être recommandée de manière for-melle. En effet, il faut se souvenir que certaines options thérapeutiques envisagées dans l’IC (traitement inotrope positif chronique, anti-TNFα) semblaient également favorables jusqu’à ce que des études à large échelle créent la désillusion (27, 28).
Plusieurs analyses prospectives sont donc en cours notamment pour montrer la prévalence et l’incidence de l’anémie associée à l’IC (29), une étude de phase 2 utilisant la Darbépoïétine a également été initiée pour évaluer l’intérêt de cette molécule dans cette indication. L’effet direct de l’érythropoïétine sur le cardiomyocyte (récepteurs à l’érythropoïétine, propriétés anti-inflammatoires et anti-apoptotiques) est en cours d’évaluation (30). L’érythropoïétine semble également bénéfique sur les phénomènes d’ischémie-reperfusion chez la souris mais l’in-térêt chez l’homme n’a pas été étudié (31).
CO N C L U S I O N S
Les patients souffrant d’IC présentent fré-quemment un certain degré d’anémie. Sa préva-lence et sa sévérité augmentent avec la classe fonctionnelle NYHA. Des analyses rétrospectives de grandes études portant sur l’IC révèlent que la présence d’anémie est associée à une plus grande morbi-mortalité. Simple marqueur de sévérité ou véritable facteur de mauvais pronostic, l’anémie mérite d’être corrigée lorsqu’une cause secon-daire en est responsable. Quelques petites études prospectives se sont penchées sur l’intérêt du trai-tement de l’anémie des insuffisants cardiaques par injection sous-cutanée d’érythropoïétine et, bien que prometteuse, il est trop tôt pour recom-mander cette approche thérapeutique. Il faudra attendre les résultats d’études à plus large échelle pour connaître la véritable importance que l’on peut attribuer à la correction systématique de l’anémie des insuffisants cardiaques.
BI B L I O G R A P H I E
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