Réactions énantiosélectives catalysées par des
complexes de fer(II) chiraux
Mémoire
Mathieu Lafantaisie
Maîtrise en chimie
Maître ès sciences (M.Sc.)
Résumé
Nous avons eu comme objectif de développer de nouvelles méthodologies de synthèse en utilisant un système de fer et de ligand bipyridine chiral. D’abord, pour faire suite aux résultats déjà développés dans le groupe pour la réaction d’ouverture d’époxydes méso par des anilines, nous avons engagé de nouveaux nucléophiles dans les conditions réactionnelles avec le système catalytique précédemment étudié. Dans le cas d’ouverture d’époxydes aromatiques méso par les indoles, de très hautes énantiosélectivités ont été obtenues. Après un processus d’optimisation, les conditions réactionnelles idéales ont été établies. Avec l’ajout de tamis moléculaire au milieu réactionnel, d’excellentes énantiosélectivités (>99% ee) ont été obtenues pour la plupart des substrats engagés. Ces résultats nous ont permis de proposer un modèle d’induction asymétrique pour cette réaction avec le catalyseur organométallique. Le système a aussi pu être appliqué dans le dédoublement cinétique de l’époxyde du trans-stilbène avec l’indole comme nucléophile. Nous avons aussi concentré nos recherches sur le développement d’une méthodologie utilisant le système fer-bipyrine pour la réaction de Mukaiyama aldol dans l’eau pure. Nous avons synthétisé un nouveau sel de fer, le bis(dodécylsulfate) de fer(II), agissant à la fois comme acide de Lewis et tensioactif en catalyse asymétrique. Le système s’est montré efficace pour catalyser la réaction de manière hautement énantiosélective, sans produire l’hydrolyse de l’éther d’énol silylé en conditions aqueuses. Les aldéhydes aromatiques, conjugués, hétéroaromatiques et aliphatiques ont pu être condensées efficacement avec cette méthode. Un traitement post-réactionnel par centrifugation permet de séparer les produits organiques sans utilisation de solvant. La réaction peut aussi être réalisée sur plus grande échelle, sans érosion de la stéréosélectivité. Nous avons aussi brièvement travaillé sur le développement d’une méthodologie pour la cyclisation de Nazarov. Dans ce cas, le système fer-bipyridine a donné des résultats préliminaires intéressants. Une poursuite du projet est à envisager. Nous avons aussi travaillé sur la synthèse de ligands chiraux présentant de bons potentiels en catalyse asymétrique. Une nouvelle méthode de couplage pour brancher des amino-alcools en position 2 et 2’ sur des noyaux bipyridine a été utilisée, permettant de synthétiser deux nouveaux ligands prenants notamment le L-diphénylprolinol et le (1R,2S)-cis-aminoindanol comme unités chirales. Finalement, les ligands synthétisés ont été appliqués dans les réactions mentionnées précédemment
Abstract
We had the objective of developing new synthetic methodologies using a system of iron and a chiral bipyridine ligand. In order to continue with the results previously developed in the group for the
meso epoxide-opening reaction with anilines, we tested new nucleophiles using the system. For the
opening reaction of aromatic epoxides by indoles, very high enantioselectivities were obtained. After an optimization process, optimal reaction conditions were established. With the addition of molecular sieves to the reaction medium, excellent enantioselectivities ( > 99 % ee ) were obtained for most of the substrates involved . These results allowed us to propose a model for asymmetric induction of this reaction with the organometallic catalyst. The system has also been applied in the kinetic resolution of trans-stilbene oxide with indole. We also focused our research on the application of iron-bipyrine systems in the Mukaiyama aldol reaction in pure water. We have synthesized a new iron salt, i.e. iron(II) bis(dodecylsulfate), acting both as a Lewis acid and a surfactant in the reaction medium. The system was effective to catalyze the reaction in a highly enantioselective manner, without hydrolysis of the silyl enol ether in water. Aromatic, conjugated, heteroaromatic and aliphatic aldehydes could effectively be employed using the method. Centrifugation was used as post-reactional procedure, allowing to separate de products without using any solvent. The reaction may also be carried out on a larger scale, with no erosion on stereoselectivity. We also briefly worked on the development of a methodology for Nazarov cyclization. In this case, the iron-bipyridine system yielded interesting preliminary results. We also worked on the synthesis of chiral ligands with a good potential in asymmetric catalysis. A new method for coupling aminoalcohols in position 2 and 2 ' on bipyridine moieties was used to synthesize two new ligands using L-diphenylprolinol and (1R,2S)-cis-aminoindanol as chiral units. Finally, the ligands were applied in the above-mentionned reactions.
Table des matières
Résumé ... III
Abstract ... V
Table des matières ... VII
Liste des schémas ... IX
Liste des tableaux ... XIII
Liste des figures ... XV
Liste des abréviations ... XVII
Remerciements ... XXI
Introduction ... 1
0.1 Mise en contexte ... 1
0.1.1 Chimie verte ... 1
0.1.2 Catalyse asymétrique au fer ... 2
0.2 Acides de Lewis hydrocompatibles ... 6
0.3 Acides de Lewis combinés à des molécules tensioactives ... 8
Chapitre 1 : Ouvertures d’époxydes méso catalysées par un complexe de
fer/bipyridine chiral ... 11
1.1 Introduction ... 11
1.2 Ouverture d’époxydes méso par des indoles catalysée par un système de fer/bipyridine ... 18
1.3 Conclusions ... 26
Chapitre 2 : Réaction de Mukaiyama aldol énantiosélective catalysée par des sels de
fer(II) dans l’eau pure ... 27
2.1 Introduction ... 27
2.2 Réaction de Mukaiyama aldol asymétrique catalysée par le dodécylsulfate de fer(II) ... 34
2.3 Traitement post-réactionnel et réaction sur grande échelle ... 43
2.4 Conclusions ... 45
Chapitre 3 : Cyclisation de Nazarov énantiosélective catalysée par le fer ... 47
3.1 Introduction ... 47
3.2 Cyclisation de Nazarov énantiosélective catalysée par le fer ... 52
3.3 Conclusions ... 56
Chapitre 4 : Synthèse de ligands chiraux à symétrie C
2... 57
4.1 Synthèse du ligand (S,S)-1,1'-(2,2'-bipyridine-6,6'-diyl)bis(2,2-dimethylpropan-1-ol)
(Ligand Bolm) 2 ... 58
4.2 Synthèse du ligand (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine-6,6'-diyl)bis(2,2-dimethylpropan-1-ol) 31 ... 60
4.3 Synthèse du ligand (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-bipyridine-6,6'-diyl)bis(pyrrolidine-2,1-diyl)bis(diphenylmethanol) 39 ... 61
4.4 Synthèse du ligand (1S,1'S,2R,2'R)-1,1'-(2,2'-bipyridine-6,6'-diylbis(azanediyl))bis(2,3-dihydro-1H-inden-2-ol) 45 ... 64
4.5 Synthèse d’un sel d’imidazolinium chiral 48 ... 65
4.6 Applications des ligands chiraux synthétisés ... 65
4.7 Cristallisation des complexes de fer ... 68
4.8 Conclusions ... 69
CONCLUSIONS GÉNÉRALES ... 71
Partie expérimentale ... 75
Remarques générales ... 75
Procedure and characterization of all compounds ... 77
Bibliographie ... 111
Liste des schémas
Schéma 1. Cyclopropanation asymétrique catalysée par un complexe fer-porphyrine ... 3
Schéma 2. Hydrosilylation de cétones catalysée par un complexe de fer-diphosphine ... 4
Schéma 3. Cyclisation de Nazarov catalysée par un complexe de fer et de ligand pyridine bis-oxazoline ... 4
Schéma 4. Addition de Michael catalysée par un complexe de fer et de ligand diamine chiral ... 5
Schéma 5. Formes hydratées et hydrolysées d'un acide de Lewis MXn ... 6
Schéma 6. Échange d'une molécule d'eau par une molécule de réactif sur un métal ... 7
Schéma 7. Échelle de pKh et critères d'hydrocompatibilité de différents métaux pour la réaction de Mukaiyama aldol ... 8
Schéma 8. Molécules neutres et ioniques couramment utilisées comme tensioactifs ... 8
Schéma 9. Représentation d'une micelle et de ses différentes régions ... 9
Schéma 10. Désymétrisation d'un époxyde méso par un acide de Lewis chiral ... 11
Schéma 11. Ouverture d'époxyde méso par un thiol catalysée par un complexe chiral de zinc ... 12
Schéma 12. Ouverture d'époxyde méso par un sélénol catalysée par un complexe chiral de scandium ... 13
Schéma 13. Ouverture d'époxyde méso par un alcool catalysée par un complexe hétérobimétallique chiral de gallium et de lithium ... 13
Schéma 14. Ouverture d'époxyde méso intramoléculaire catalysée par un complexe chiral de cobalt ... 13
Schéma 15. Ouverture d'époxyde méso par un azoture catalysée par un complexe chiral de chrome ... 14
Schéma 16. Ouverture d'époxyde méso par des cyanures catalyséepar un complexe chiral d'ytterbium, conduisant à un nitrile ... 14
Schéma 17. Ouverture d'époxyde méso par un cyanure catalysée par un complexe chiral de gallium, conduisant à un isonitrile ... 15
Schéma 18. Ouverture d'époxyde méso par des halogénures catalysée par des complexes chiraux de bore ... 15
Schéma 19. Ouverture d'époxyde méso par l'indole catalysée par un complexe de chrome chiral ... 16
Schéma 20. Ouverture d'époxyde méso catalysée par des complexes de cuivre et de scandium chiraux ... 16
Schéma 21. Ouverture d'époxyde méso par des alkylamines catalysée par des complexes chiraux de titane ... 17
Schéma 22. Ouverture d'époxyde méso par l'aniline catalysée par des complexes chiraux d'indium 18 Schéma 23. Ouverture d'époxydes méso aromatiques par des anilines catalysée par un complexe de fer chiral ... 18
Schéma 24. Résultats préliminaires pour l'ouverture asymétrique de l'oxyde de trans-stilbène 1 par le pyrrole et l'indole ... 19
Schéma 25. Sous-produits observés issus de la réaction d'ouverture de l'époxyde 1 par l'indole 5a . 20 Schéma 26. Déshydratation du produit 4a en présence de traces d'acide de Brönsted ... 20
Schéma 27. Réarrangement pinacolique de l'oxyde de stilbène en présence d'un acide de Lewis fort ... 21
Schéma 28. Ouverture d'époxydes aromatiques par l'indole 5a utilisant le système catalytique
développé ... 24
Schéma 29. Dédoublement cinétique de l'oxyde de trans-stilbène 15 ... 25
Schéma 30. Présentation de l'aldolisation directe et de la réaction de Mukaiyama aldol ... 28
Schéma 31. Réaction de Mukaiyama aldol dans les conditions originales ... 28
Schéma 32. Réaction de Mukaiyama aldol catalysée par un complexe de rhodium en quantité catalytique ... 28
Schéma 33. Réaction de Mukaiyama aldol asymétrique catalysée par un sel d'étain et le cycle catalytique proposé ... 29
Schéma 34. Premier exemple de la réaction de Mukaiyama aldol catalysée par un acide de Lewis en milieu aqueux ... 29
Schéma 35. Réaction de Mukaiyama aldol asymétrique catalysée par un complexe de cuivre et de liganf bis-oxazoline chiral ... 30
Schéma 36. Travaux de Li sur la réaction de Mukaiyama aldol catalysée par un complexe chiral de gallium ... 30
Schéma 37. Travaux de Mlynarski sur la réaction de Mukaiyama aldol asymétrique catalysée par le fer et le zinc ... 31
Schéma 38. Réaction de Mukaiyama aldol asymétrique catalysée par un sel d'europium ... 31
Schéma 39. Réaction de Mukaiyama aldol asymétrique catalysée par des acides de Lewis combinés à des tensioactifs ... 32
Schéma 40. Réaction de Mukaiyama aldol asymétrique catalysée par le fer en milieu aqueux ... 33
Schéma 41. Réactions de Mukiayama aldol catalysées par le triflate de bismuth développées dans notre groupe ... 33
Schéma 42. Réaction de Mukaiyama aldol diastéréosélective catalysée par le triflate de gallium ... 34
Schéma 43. Synthèse de l'éther d'énol silylé dérivé de la propiophénone ... 34
Schéma 44. Synthèse du dodécylsulfate de fer(II) ... 35
Schéma 45. Sels de fer combinés à des molécules de tensioactifs ... 35
Schéma 46. Proposition de modèle pour le système catalytique micellaire avec le Fe(DS)2 ... 37
Schéma 47. Cycle catalytique proposé pour la réaction de Mukaiyama aldol catalysée par le fer en conditions aqueuses ... 38
Schéma 48. Mécanisme, régio- et stéréosélectivité pour la cyclisation de Nazarov ... 48
Schéma 49. Conformations possibles d'une cétone di-vinylique ... 48
Schéma 50. Cyclisation de Nazarov catalysée par un complexe de scandium ... 49
Schéma 51. Cyclisation de Nazarov en tandem avec la fluoration électrophile catalysée par un complexe de cuivre ... 50
Schéma 52. Cyclisation de Nazarov via un réarrangement de Wagner-Meerwein catalysée par un complexe de cuivre ... 50
Schéma 53. Cyclisation de Nazarov catalysée par un complexe de nickel chiral ... 51
Schéma 54. Cyclisation de Nazarov catalysée par un complexe de cuivre et de ligand tris(oxazoline) chiral ... 51
Schéma 55. Cyclisation de Nazarov catalysée par le fer et le cobalt ... 52
Schéma 56. Cyclisation de Nazarov catalysée par le scandium en milieu aqueux ... 52
Schéma 57. Ligands chiraux synthétisés ... 57
Schéma 59. Synthèse du complexe chiral au ruthénium de Noyori et cycle catalytique de la
réduction énantiosélective ... 59
Schéma 60. Synthèse du ligand 31 ... 61
Schéma 61. Synthèse du diphénylprolinol 40 ... 62
Schéma 62. Amines utilisées pour les tentatives de couplage ... 62
Schéma 63. Synthèse du ligand 39 ... 64
Schéma 64. Synthèse du ligand 45 ... 65
Schéma 65. Synthèse d'un sel d'imidazolium chiral 48 ... 65
Schéma 66. Représentation cristallographique du complexe de fer(II) tri-aqua ... 68
Liste des tableaux
Tableau 1. Optimisation préliminaire des conditions réactionnelles ... 19
Tableau 2. Optimisation des conditions réactionelles pour l'ouverture de l'époxyde 1 par l'indole 5aa ... 22
Tableau 3. Ouverture énantiosélective de l'époxyde 1 par différents indolesa ... 23
Tableau 4. Détermination du système catalytique optimal ... 36
Tableau 5. Optimisation des conditions réactionnelles – Additifs ... 38
Tableau 6. Optimisation des conditions réactionnelles – Concentration, charge catalytique et températurea ... 39
Tableau 7. Réaction de Mukaiyama aldol asymétrique dans l'eau pure – Aldéhydes ... 42
Tableau 8. Tableau récapitulatif des résultats obtenus pour les différentes méthodes d'extraction ... 44
Tableau 9. Optimisation des conditions réactionelles – Sels métalliques et additifs ... 53
Tableau 10. Optimisation des conditions réactionnelles – Solvants ... 54
Tableau 11. Cyclisation de Nazarov en conditions aqueuses ... 55
Tableau 12. Cyclisation de Nazarov – Substrats étudiés ... 56
Tableau 13. Couplage d'amines au départ de la 2-2'-dibromopyridine 43 ... 63
Tableau 14. Couplage d'amines au départ de la 2,6-dibromopyridine 27 ... 63
Tableau 15. Application des ligands pour la réaction d'ouverture de l'époxyde 1 par l'indole 5a ... 66
Tableau 16. Application des ligands pour la réaction de Mukaiyama aldol asymétrique ... 67
Tableau 17. Application des ligands pour la cyclisation de Nazarov ... 67
Tableau 18. Experimental details for table 1 ... 85
Tableau 19. Experimental details for table 2 ... 85
Tableau 20. Experimental details for table 3 ... 86
Tableau 21. Experimental details for table 4 ... 93
Tableau 22. Experimental details for table 5 ... 93
Tableau 23. Experimental details for table 6 ... 94
Tableau 24. Experimental details for table 7 ... 94
Tableau 25. Experimental details for table 8 ... 95
Tableau 26. Experimental details for table 9 ... 98
Tableau 27. Experimental details for table 10 ... 98
Tableau 28. Experimental details for table 11 ... 98
Tableau 29. Experimental details for table 12 ... 99
Tableau 30. Experimental details for table 15 ... 109
Tableau 31. Experimental details for table 16 ... 109
Liste des figures
Figure 1. Modèle d'état de transition proposé pour l'ouverture de l'époxyde 1 ... 25 Figure 2. Apparence du milieu réactionnel avant et après centrifugation ... 44
Liste des abréviations
[α]D rotation optique ; raie D du sodium
Ac acétyle Alk alkyle aq. aqueux Ar aryle Bn benzyle Box bis-oxazoline br large Bu butyle c concentration en g/100 mL °C degré Celcius
cat. catalytique ; catalyseur conc. concentration
m-CPBA acide méta-chloroperoxybenzoïque
δ déplacement chimique (en ppm)
d doublet DIPEA N,N-diisopropyléthylamine DME 1,2-diméthoxyéthane DMF diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde dr ratio diastéréoisomérique DRX diffraction des rayons X
DS dodécylsulfate
éq. équation équiv. équivalent
ESI ionisation par electrospray
Et éthyle er ratio énantiomérique g gramme h heure Hex hexyle HMPA hexaméthylphosphoramide
HPLC chromatographie en phase liquide à haute performance HRMS spectre de masse à haute résolution
Hz hertz i- iso- IR infrarouge j jour J constant de couplage (Hz) Ka constante d'acidité Kh constante d'hydrolyse LA acide de Lewis
LASC acide de Lewis et tensioactif combinés (Lewis acid-surfactant-combined) LDA diisopropylamidure de lithium
Ln lanthanide
m multiplet
M molaire
m- méta-
min. minoritaire ; minutes m/z ratio masse sur charge
µL microlitre mmHg millimetre de mercure Mp point de fusion MS tamis moléculaire Me méthyl N normal n- néo- Napht naphtyle Nu nucléophile o- ortho-p- para- Ph phényle
ppm partie par million
Pr propyle
Pybox pyridine bis-oxazoline
pyr pyridine
q quadruplet
quant. quantitatif
R rectus (droite)
rdt rendement
Rf mobilité relative sur CCM RMN résonance magnétique nucléaire
s singulet
SDS dodécylsulfate de sodium SN2 substitution nucléophile d'ordre 2
t triplet
T température
t- tert-
TBME tert-butyl méthyl ether
TBS tert-butyldiméthylsilyle TDAE tétrakis(diméthylamino)éthylene THF tétrahydrofurane TIPS triisopropylsilyle TMS triméthylsilyle ; tétraméthylsilane Tf trifluorométhanesulfonyle (triflyle) TR temps de retention Ts para-toluènesulfonyle (tosyle) UV ultra violet
WERC constante de taux d'échange de l'eau (water exchange rate constant)
Remerciements
En premier lieu, je désire remercier mon directeur de recherche, le Professeur Thierry Ollevier, de m’avoir donné l’opportunité d’intégrer son laboratoire en tant que stagiaire de premier cycle et de m’avoir permis d’y poursuivre mes études de deuxième cycle. Je le remercie pour le temps qu’il m’a accordé tout au long de mes études et pour ses nombreux conseils. Autrement que de la chimie, il m’a aussi inculqué de nombreuses valeurs essentielles à tout bon travaillant, soit la persévérance, le bon jugement, la rigueur et la patience.
Je remercie des collègues de travail, avec qui j’ai pu partager de nombreuses discussions scientifiques et moments de plaisirs. Merci à Martin Pichette Drapeau, Baptiste Plancq, Hoda Keipour, Angela Jalba, Lyse-Carole Justafort, Anaïs Mirabaud, Julie Gervais, Alexandre Démolis, Thomas Boivin, Alice Le Berre, Marlène Branca, Rémi Plamont, Roberto Mascioni, Julie Meuwly et Céline Larivière-Loiselle d’avoir agrémenté chacune de mes journées au laboratoire. Je veux aussi remercier ma famille, mes amis et le personnel du Département de chimie de l’Université Laval. Merci à mes parents, Carole et Gilles, de m’avoir soutenu tout au long de mon cheminement académique. Merci à Émile Robert d’avoir été un ami toujours présent même dans les moments moins faciles. Merci à Pierre Audet pour les nombreux conseils et les heures passées à la résolution de problèmes de RMN. Je remercie aussi le reste du personnel du Département pour leur expertise et leur aide administrative.
Finalement, je souhaite remercier les nombreux organismes subventionnaires, le Conseil de recherche en sciences et génie du Canada, le Fonds québécois de recherche sur la nature et les technologies, le Centre en chimie verte et catalyse, l’Institut Hydro-Québec en environnement, développement et société et l’Université Laval pour leur soutien financier pendant mes études.
Introduction
0.1 Mise en contexte
0.1.1 Chimie verte
Nos travaux se sont concentrés sur le développement de nouvelles méthodologies de synthèse en chimie organique avec l’objectif d’améliorer des méthodes actuelles dans un contexte de chimie verte et de développement durable. Le concept de chimie verte a été proposé en 1991 par les chimistes Anastas et Warner.1 Il repose sur 12 principes qui, lorsque mis en application, permettent de diminuer les impacts négatifs au niveau environnemental et économique dans l’industrie chimique. Voici les principes énoncés :
1. Prévention
2. Économie d'atomes
3. Développement de méthodes de synthèses moins dangereuses 4. Conception de produits chimiques moins toxiques
5. Utilisation de solvants moins toxiques et plus sûrs 6. Réduction de la dépense énergétique
7. Utilisation de matières premières renouvelables 8. Réduction de l'utilisation de substances chimiques 9. Utilisation de procédés catalytiques
10. Conception de substances facilement dégradables après utilisation 11. Suivi et contrôle en temps réel des procédés afin d'éviter toute pollution 12. Minimisation des risques d'accidents
D’un point de vue de développement durable, il est nécessaire de modifier les techniques et méthodologies de synthèse actuelles afin de répondre aux besoins du présent, sans compromettre la capacité des générations futures de répondre aux leurs. La demande croissante en produits de
beaucoup en popularité. Cependant, devant la complexité de la recherche en milieu industriel, il est parfois difficile de conjuguer rendement économique élevé et impact environnemental moindre. Dans le cadre de ces travaux de maîtrise, nous avons tenté de développer de nouveaux catalyseurs à base de fer et d’y trouver des applications en méthodologie de synthèse en incorporant le plus grand nombre des principes de la chimie verte énumérés plus haut. En travaillant avec un métal tel que le fer pour développer nos catalyseurs, nous avons répondu aux principes #3, #4, #6, #9 de la chimie verte énumérés précédemment. Une partie de mon projet a été d’adapter un système catalytique à un milieu complètement aqueux afin de remplacer totalement l’utilisation de solvants organiques. Ainsi, nous avons participé aux principes #5 et #12. Finalement, nous avons tenté de diminuer au maximum la charge catalytique de nos systèmes sans compromettre le rendement réactionnel ou l’énantiosélectivité des réactions étudiées.
0.1.2 Catalyse asymétrique au fer
La plupart des travaux en catalyse asymétrique ont été réalisés avec des complexes de métaux nobles tels le rhodium, le palladium, le ruthénium et l’iridium. Bien qu’ils aient démontré une grande polyvalence dans de nombreux types de réactions, ces métaux présentent une grande toxicité et les ressources seront en voie d’épuisement dans un futur pas si lointain. Nous avons donc décidé de concentrer nos recherches en catalyse asymétrique avec un métal plus abondant, peu toxique, moins coûteux, plus accessible et bénin pour l’environnement. Le fer est le second métal le plus abondant dans la croûte terrestre, après l’aluminium.2 Il est non seulement peu toxique, mais il est aussi un oligoélément nécessaire à la vie de la plupart des espèces vivantes. Il est présent dans la plupart des plantes vertes, dans certaines enzymes comme les cytochromes P-450, la nitrogénase, la méthane monooxygénase, ainsi que dans l’hémoglobine des mammifères. D’un point de vue chimique, il présente un grand potentiel en tant que catalyseur. Il présente de nombreux états d’oxydation (de –II à +VI), un caractère d’acide de Lewis fort et une grande affinité pour les atomes d’oxygènes, d’azote et de phosphore.3 Il peut donc se complexer efficacement à des molécules azotées, oxygénées et phophorées pouvant agir en tant que ligand sur le fer.4
La catalyse au fer a d’abord été initiée par Reppe en 1949. Plusieurs travaux ont été faits dans les années subséquentes avec ce métal.5 En 1983, la première méthode catalytique d’époxydation asymétrique a été réalisée avec du fer et un ligand de type porphyrine.6 Plusieurs types de ligand ont démontré une activité catalytique asymétrique avec le fer. Ceux-ci peuvent être divisés en 4 classes et ont démontré de nombreuses applications en catalyse asymétrique. Voici quelques exemples de
travaux récents retrouvés dans la littérature avec différents types de complexes de fer en catalyse asymétrique.
0.1.2.1 Les complexes de fer avec des ligands porphyrines
Les ligands de type porphyrine ont de très grandes masses molaires et sont souvent difficilement accessibles, faisant en sorte que leur utilisation a rapidement été limitée. Parmi les applications les plus intéressantes on retrouve les travaux de Simonneaux sur la cyclopropanation asymétrique (Schéma 1).7 Les complexes fer-porphyrines chiraux ont trouvé d’autres applications en oxydation de sulfures,8 en hydroxylation benzylique 9 et en époxydation d’alcènes.10
Schéma 1. Cyclopropanation asymétrique catalysée par un complexe fer-porphyrine
0.1.2.2 Les complexes de fer avec des ligands phosphorés
Il a été démontré que le fer présente une bonne affinité avec les centres phosphorés faisant en sorte qu’il peut se complexer fortement avec ce type de molécule. Les ligands phosphorés ne sont pas si facilement préparables et nécessitent des précautions particulières lors de leur manipulation (toxicité, instabilité). On retrouve quelques exemples de travaux faits en catalyse asymétrique avec ce type de ligand. Le groupe de Beller a fait de l’hydrosilylation de cétones avec des complexes de fer et de ligand di-phosphine (Schéma 2).11 Le ligand utilisé est commercialement disponible sous le nom de Me-DUPHOS, mais est relativement dispendieux, limitant son utilisation pour des réactions à grande échelle (le (R,R)-diMe-DUPHOS se vend à 220$/mmol chez Sigma-Aldrich). Des ligands phosphorés chiraux plus complexes, comprenant des régions oxygénées et
N2 CF3 H N N N N FeCl CF3 Ph Ph CF3 + (0,5 mol %) CH2Cl2, 22 °C, 2 h + 50% trans/cis = 99:1 ee (trans) = 61%
azotées ont aussi démontré des activités catalytiques élevées, notamment pour la réaction de Diels-Alder,12 la carbométallation d’oléfines,13 la réduction d’imines 14 et la réduction de cétones.15
Schéma 2. Hydrosilylation de cétones catalysée par un complexe de fer-diphosphine
0.1.2.3 Les complexes de fer avec des ligands de type pyridine et bipyridine
Il existe de nombreux exemples de complexes métalliques avec des ligands de type pyridine et bipyridine. En effet, ceux-ci ont un très bon caractère de base de Lewis et se complexent fortement aux métaux de transition qui agissent comme acide de Lewis. Le fer fait partie des métaux ayant une grande affinité pour les noyaux pyridine. En ce sens, de nombreux complexes de fer chiraux présentant des noyaux pyridiniques sont retrouvés dans la littérature. Les ligands de type pyridine-bisoxazoline (PyBox) ont démontré de bonnes applications catalytiques avec le fer. Pour les réactions de cyclisation de Nazarov (Schéma 3),16 d’addition de Michael 17 et de Diels-Alder,18 de bonnes énantiosélectivités ont été obtenues avec ce type de ligand.
Schéma 3. Cyclisation de Nazarov catalysée par un complexe de fer et de ligand pyridine bis-oxazoline
D’autres complexes de fer avec des groupements pyridines ont été étudiés. Notamment, le groupe de Que s’est intéressé à la mise en application de ce type de système pour la réaction de dihydroxylation cis d’alcènes et a obtenu de très hautes énantiosélectivités (jusqu’à 97% ee).19 L’époxydation asymétrique d’α,β-énones a aussi été étudiée avec un catalyseur de fer et de ligand pyridinique.20
O
P P
OH 1) Fe(OAc)2 (5 mol %)
(EtO)2SiMeH (2 équiv.)
2) NaOH aq. 99% 99% ee Ph CO2Et O Ph Ph Fe(ClO4)2#6H2O (5 mol%) N O N N O t-Bu t-Bu Ph CO2Et O Ph Ph (5 mol %) CH2Cl2-hexane (2:1), 60 °C, 15 h 69% 83% ee
Peu de travaux ont été faits sur des catalyseurs de fer-bipyridine chiraux. Néanmoins, les travaux précédents de notre groupe de recherche sur la réaction de Mukaiyama aldol et l’ouverture d’époxydes méso avec un ligand de type bipyridine-diol ont consisté en une contribution non négligeable et des avancements intéressants qui seront présentés plus loin dans cet ouvrage.21,22
0.1.2.4 Les complexes de fer avec des ligands comprenant des groupements amines et alcools
Tel que mentionné précédemment, le fer a beaucoup d’affinité avec les groupements amines et alcools.3 La plupart des molécules ayant des groupements amines, alcools ou phénols peuvent servir de ligand au fer. Plusieurs exemples de tels ligands chiraux sont retrouvés dans la littérature et ont démontré des activités intéressantes avec le fer. De relativement petites molécules diaminées chirales ont servi à faire de l’addition de Michael asymétrique de manière efficace (Schéma 4).23
Schéma 4. Addition de Michael catalysée par un complexe de fer et de ligand diamine chiral
Les ligands avec groupements amines sont très populaires. Ils ont été utilisés dans une panoplie de réaction en catalyse asymétrique : oxydation de sulfures,24,25 réduction de cétones,26 réaction de Diels-Alder,27 réaction de Mannich,28 fonctionnalisation d’indoles,29 etc.
Dans le cadre de mon projet de maîtrise, nous nous sommes concentrés principalement sur les ligands aminés et oxygénés. Les ligands de type bipyridine-diols ont pris beaucoup de place dans nos recherches.21,22 En effet, ces ligands ont de grandes affinités pour le fer et forment des complexes souvent très stables. En branchant différentes unités chirales sur des noyaux bipyridines, nous avons synthétisé quelques nouveaux ligands jamais décrits dans la littérature. Nous avons aussi fait brièvement l’étude de complexes fer-carbènes N-hétérocyclique-diols chiraux. À notre connaissance, ce dernier type de complexe n’a donné encore aucun résultat en catalyse asymétrique. Nous avons donc tenté de trouver des applications aux ligands synthétisés dans différents types de réactions telles que la cyclisation de Nazarov, l’ouverture d’époxydes méso et la réaction de Mukaiyama aldol. O O OH Ph O FeCl24H2O (10 mol %) Ph Ph H2N HN PO(Ph)2 (10 mol %) AcOH, THF, 22 °C, 24 h O O OH O Ph + 90% 90% ee
0.2 Acides de Lewis hydrocompatibles
La plupart des métaux ionisés présentent un caractère d’acide de Lewis. Ils peuvent donc s’associer avec des sites bases de Lewis pour faire des complexes plus ou moins stables. Un métal ionisé tel Fe+II cherchera à s’approprier les électrons d’une base de Lewis afin de stabiliser sa déficience électronique.30 Ainsi, plus un métal est coordiné, plus il sera stabilisé. Une des difficultés en catalyse organométallique est de trouver le parfait équilibre d’activité d’un acide de Lewis pour une réaction donnée, en fonction du milieu réactionnel dans lequel il est confiné. Si un complexe métallique est trop stable, il n’aura pas d’activité. À l’inverse, s’il est trop déstabilisé, il peut réagir fortement en contact avec les réactifs ou procéder à des réactions secondaires non souhaitées.31 Des exemples de telles observations seront présentés plus loin dans cet ouvrage.
La plupart des métaux utilisés en catalyse organométallique sont très sensibles à la présence d’eau et leur utilisation est souvent limitée à des conditions réactionnelles strictement anhydres. En effet, l’eau est une bonne base de Lewis et se coordine efficacement – voire trop efficacement – aux métaux. Les métaux peuvent réagir de différentes manières avec l’eau ; ils peuvent soit s’hydrater ou s’hydrolyser.32,33 Il est important de faire la différence entre la forme hydrolysée et hydratée d’un acide de Lewis.
Schéma 5. Formes hydratées et hydrolysées d'un acide de Lewis MXn
La forme hydratée d’un métal signifie qu’il est coordiné à m molécules d’eau, sans dissociation ionique d’aucune des espèces en jeux. Une fois hydrolysé, on dit que le métal s’est approprié littéralement une paire d’électrons de l’atome d’oxygène de l’eau, ionisant cette dernière (Schéma 5). Le problème est que, une fois hydrolysé, un acide de Lewis métallique MXn génère des protons
acides (sous forme HX) susceptibles de nuire à certains substrats lors de réactions chimiques ou à catalyser des réactions non souhaitées. L’acide de Brönsted formé pourrait aussi venir en compétition avec un acide de Lewis chiral et ainsi conduire à la perte d’énantiosélectivité d’une réaction. De plus, la forme hydrolysée est considérée comme très stable et souvent inactive vis-à-vis d’un substrat. Si l’eau est trop fortement coordinée avec le métal, cela empêchera la coordination avec la molécule de réactif et l’activité catalytique ne sera pas observée.
MXn + m H2O M(H2O)mXn M(H2O)m-1(OH)(n-1)+ + HX
Kobayashi s’est intéressé aux principaux critères d’un bon acide de Lewis hydrocompatible.34 Premièrement, le sel métallique ne doit pas se lier trop fortement avec l’eau. Les molécules d’eau doivent avoir une certaine labilité autour du centre métallique. Elles doivent pouvoir s’échanger avec une molécule de réactif pour qu’il y ait complexation avec celui-ci (Schéma 6).
Schéma 6. Échange d'une molécule d'eau par une molécule de réactif sur un métal
Cette propriété des métaux en conditions aqueuses est caractérisée par la constante de taux d’échange de l’eau (ou, en anglais, «water exchange rate constant WERC»). Elle correspond à la mesure du taux d’échange des molécules d’eau d’hydratation autour du cation métallique. Plus cette valeur est élevée, plus l’acide de Lewis est susceptible d’échanger rapidement les molécules d’eau avec les site actifs basiques des substrats mis en solution.
Deuxièmement, pour être un bon acide de Lewis hydrocompatible, le sel métallique doit posséder une constante d’hydrolyse (Kh) de valeur intermédiaire. Une valeur de pKh trop faible indique que
les cations seront hydrolysés trop facilement en milieu aqueux. Une valeur trop élevée indique un faible caractère d’acidité de Lewis et de tels métaux sont souvent inefficaces en tant que catalyseurs. Il existe une corrélation entre le pKh d’un métal et sa capacité à s’associer à un substrat
pour l’activer et agir comme catalyseur. Le schéma 7 présente le pKh de différents métaux. Dans le
cas de la réaction de Mukaiyama aldol en milieu aqueux, on remarque que les métaux ayant des pKh
situés entre 4,0 et 10,0 sont de bons candidats pour cette réaction. La constante du taux d’échange de l’eau doit aussi être supérieure à 3,2 x 106 M-1s-1 pour qu’il y ait une activité catalytique efficace pour cette réaction.35
M+ OH H O H H O H H M+ OH H O H H O R R'
Constante de vitesse d'échange (M–1s–1)
Schéma 7. Échelle de pKh et critères d'hydrocompatibilité de différents métaux pour la réaction de Mukaiyama aldol
0.3 Acides de Lewis combinés à des molécules tensioactives
Les tensioactifs sont des molécules amphiphiles comprenant à la fois une région hydrophile et une région hydrophobe. De telles molécules, aussi appelés «savons», permettent de créer des particules colloïdales hydrophobes dans un solvant polaire tel que l’eau, ou à l’inverse, hydrophiles dans un solvant non polaire organique. On distingue 3 types de tensioactifs : les tensioactifs neutres, les tensioactifs anioniques et les tensioactifs cationiques.36 Quelques exemples de tensioactifs communs sont présentés au schéma 8.
Schéma 8. Molécules neutres et ioniques couramment utilisées comme tensioactifs
Dans le cas des tensioactifs neutres, la région hydrophile de la molécule est souvent composée d’un groupement riche en oxygène, en azote ou en groupements polarisés tels des esters, des amides, des éthers et des alcools. Les tensioactifs cationiques sont presqu’exclusivement composés d’ammoniums et de noyaux pyridiniums chargés positivement. Les contre-ions possibles sont variés. Les tensioactifs anioniques sont les plus couramment utilisés dans les produits commerciaux
AL hydrolysables et actifs AL non hydrolysables et actifs AL non hydrolysables et non actifs
4.0 10.0 Al3+ Bi3+ 1.1 Ga 3+ 2.6 Sc 3+ 4.3 7.6 8.5 Ln3+ Fe2+ 9.5 Mg 2+ 11.4 Na + 14.2 pKh M O H + HX OH H M+ X– M+ X– O H H + pKh = Forme hydratée Forme hydrolysée n n – log = n (M(H2O)mXn) n (M(H2O)m-1(OH)(n-1)+) O SO O O O O H n N Cl– Na+
Triton X-100 Dodécylsulfate de sodium Chlorure de n-dodécylpyridinium
COONa–+
N
O Na+
N,N-Cétylmethyl morphonium de sodium P
O OMe MeO
Ester diméthylique de l'acide tétradécylphosphonique
Acide abiétique
Tensioactifs neutres Tensioactifs anioniques Tensioactifs cationiques
et dans l’industrie. Le plus commun est le dodécylsulfate de sodium. Il est composé d’une chaîne d’alkyle linéaire agissant comme «queue» hydrophobe et d’une partie sulfate anionique, faisant office de «tête» hydrophile. Dans l’eau, les molécules de dodécylsulfate se placeront de manière à maximiser les interactions hydrophobes, faisant des micelles. Les têtes ioniques se placeront vers l’extérieur de la particule pour entrer en contact avec le solvant. Les micelles sont composés de trois régions représentées au schéma 9, Le cœur hydrophobe est composé des chaînes latérales d’hydrocarbures des molécules de surfactant. L’interface ionique où sont présentes les têtes polaires sulfate s’appelle la couche de Stern. Celle-ci étant très dynamique, on peut retrouver en équilibre les contre-ions métalliques positifs, quelques molécules de solvant, et si tel est le cas, des molécules organiques qui seraient présentes dans le milieu. La couche extérieure est appelée la couche de Gouy-Chapman. Il s’agit d’une couche où les molécules de solvant, l’eau dans ce cas-ci, possèdent un certain arrangement à cause de la proximité des ions dans la couche de Stern.37
Schéma 9. Représentation d'une micelle et de ses différentes régions
Il est intéressant de constater qu’il est possible de faire varier les contre-ions des tensioactifs cationiques. La substitution de l’ion sodium par des métaux qui présentent une meilleure acidité de Lewis tels le cuivre, le scandium ou le fer est possible. Ce type de sel est appelé
Lewis-Acid-Surfactant-Combined Catalyst (LASC catalyst) en anglais.35 Ils peuvent faire office de catalyseur et de molécule de tensioactif, permettant la formation de micelles dans le milieu réactionnel. Dans le cas de réactions organiques en milieu aqueux, les micelles permettent à la fois la solubilisation des substrats dans le milieu réactionnel, mais aussi une concentration des réactifs à l’intérieur des particules colloïdales. Les molécules de réactif se retrouvent en grande partie à l’intérieur de la cavité hydrophobe où un effet de concentration local a lieu. Il existe aussi une probabilité non
OS O O O Fe2+ OS O O O Couche de Gouy-Chapman Couche de Stern Région hydrophobe Région hydrophile H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O – – – – – – – – – – – – – + + + + + + + + + + + + + Fe(dodécylsulfate)2
ionique, se retrouve lui aussi en équilibre dans la couche de Stern et dans la couche de Gouy-Chapman. Il existe donc une probabilité que les molécules de réactif se retrouvent en contact avec l’acide de Lewis dans la couche de Stern et qu’il puisse y avoir une complexation efficace et une activité catalytique.38 Ce phénomène a été mis de l’avant dans mes travaux de maîtrise. L’application d’un sel de fer bis(dodécylsulfate) a été faite pour la réaction de Mukaiyama aldol asymétrique, permettant de réaliser la réaction dans l’eau pure, sans l’utilisation de co-solvants organiques.
Chapitre 1 : Ouvertures d’époxydes méso catalysées par
un complexe de fer/bipyridine chiral
1.1 Introduction
Les époxydes méso sont des molécules achirales présentant un plan de symétrie. Aussi appelés oxiranes, ils se synthétisent facilement au départ d’alcènes. Les carbones énantiotopiques placés au pied de l’oxygène sont électrophiles et peuvent subir l’attaque de différents nucléophiles. Par un mécanisme de type SN2, ils peuvent s’ouvrir pour former deux carbones stéréogéniques voisins en une seule étape. Afin de réaliser la réaction de façon énantiosélective, il est nécessaire de faire une désymétrisation des carbones énantiotopiques.39 La réactivité des époxydes est principalement due à la tension de cycle. La complexation d’un acide de Lewis chiral sur l’oxygène de l’époxyde permet à la fois d’activer celui-ci et de différencier les centres électrophiles. L’encombrement stérique d’un complexe organométallique chiral, par exemple, peut bloquer partiellement l’un des carbones au pied de l’oxygène et favoriser l’attaque d’un nucléophile d’un côté sélectivement (schéma 10). C’est cette stratégie qui est le plus souvent utilisée dans les réactions de désymétrisation d’époxydes méso dans la littérature. Il existe aussi des méthodes de désymétrisation par déprotonation en α ou en β de l’oxirane avec des bases chirales, mais celles-ci ne seront pas traitées dans cet ouvrage.40
Schéma 10. Désymétrisation d'un époxyde méso par un acide de Lewis chiral O R R Nu– AL * * O R R Nu– Nu OH R R
La réaction d’ouverture d’époxyde est intéressante d’un point de vue de chimie verte, puisqu’elle implique une économie d’atome totale. En effet, elle permet d’accéder à des β-alcools chiraux en une seule étape où tous les atomes des réactifs se retrouvent dans le produit final.41-44 Les époxydes méso peuvent se faire ouvrir par différents nucléophiles. Dans la plupart des précédents de la littérature, les auteurs ont utilisés des complexes d’acide de Lewis chiraux pour faire l’ouverture énantiosélective par différents nucléophiles. Le premier exemple d’ouverture asymétrique d’un époxyde méso aliphatique a été réalisé en 1985 par Mukaiyama à l’aide du benzylmercaptan et du tartrate de zinc (schéma 11).45
Schéma 11. Ouverture d'époxyde méso par un thiol catalysée par un complexe chiral de zinc
D’autres auteurs se sont intéressés à l’ouverture asymétrique par des thiols. Kobayashi a mit au point un système à base de Sc(OTf)3 et de ligand bipyridine chiral et a obtenu de très bonnes énantiosélectivités (95% ee).46 Schneider a utilisé un catalyseur d’indium pour l’ouverture par des thiophénols.47 Shibasaki a découvert un système bimétallique de Ga/Li pour l’ouverture sélective d’époxydes aliphatiques cycliques. Bien qu’elle soit très performante (elle offre des énantiosélectivités jusqu’à 97% ee), cette dernière méthode est très limitée puisqu’elle n’est sélective qu’au tert-butanethiol.48
De la même manière, des sélénols ont été utilisés pour faire de la désymétrisation d’époxydes méso. Zhu a démontré qu’un système hétérobimétallique chiral de gallium et de titane pouvait être utilisé comme catalyseur pour cette réaction. L’effet synergique des deux métaux a conduit à un très bon rendement et à une très haute stéréosélectivité pour l’ouverture avec le benzènesélénol (94% rendement, 97% ee).49 Schneider a réutilisé un système Sc(OTf)
3-bipyridine avec les sélénols et a obtenu de très bons résultats (schéma 12).50
O BnSH O O O O OH HO Zn (10 mol %) CH2Cl2, 25 °C + S OH Ph 88% ee = 77%
Schéma 12. Ouverture d'époxyde méso par un sélénol catalysée par un complexe chiral de scandium
L’ouverture asymétrique par des alcools a été effectuée par trois groupes de recherche. Le système Sc(OTf)3-bipyridine de Schneider a de nouveau pu être appliqué à ce type de nucléophile et a donné d’excellents résultats avec l’éthanol comme nucléophile (96% ee pour l’ouverture d’époxydes aromatiques).51 Shibasaki a utilisé un complexe hétérobimétallique de gallium et de lithium pour l’ouverture de différents époxydes avec le 4-méthoxyphénol (Schéma 13).52,53 Le groupe de Jacobsen a développé un système à base de cobalt et de ligand de type Salen efficace pour effectuer de la désymétrisation de manière intramoléculaire (Schéma 14).54
Schéma 13. Ouverture d'époxyde méso par un alcool catalysée par un complexe hétérobimétallique chiral de gallium et de lithium
Schéma 14. Ouverture d'époxyde méso intramoléculaire catalysée par un complexe chiral de cobalt
Jacobsen a obtenu d’excellentes énantiosélectivités (jusqu’à 98% ee) pour la réaction d’addition de Me3SiN3 sur des époxydes méso (Schéma 15).55 Le catalyseur de chrome-Salen utilisé est stable à l’air et peut être recyclé et réutilisé dans la réaction sans perte de l’efficacité. Son système permet
O Ph Ph PhSeH N N HO OH Sc(OTf)3 (10 mol %) (10 mol %) CH2Cl2, 22 °C PhSe OH Ph Ph + 77% ee = 93% O HO OMe O Ga O OO Li (20 mol %) PhMe, 4Å MS, 50 °C OH O OMe 48% ee = 93% + O HO N N t-Bu t-Bu O O t-Bu t-Bu Co (2 mol %) O OH TBME, 22 °C 96% ee = 98%
nombreux synthons chiraux, notamment pour la synthèse du Balanol,56 du Carbovir 57 et pour la préparation de squelettes de prostaglandines.58 Nugent a pour sa part travaillé avec un complexe de zirconium pour l’ouverture asymétrique d’époxydes aliphatiques.59
Schéma 15. Ouverture d'époxyde méso par un azoture catalysée par un complexe chiral de chrome
Les cyanures sont des bons nucléophiles pour l’ouverture d’époxydes. En fonction des catalyseurs utilisés il est possible de faire l’ouverture par la partie carbonée ou par la partie azotée des cyanures. Snapper et Hoveyda ont été les premiers à développer un système énantiosélectif pour ce type de nucléophile à l’aide d’un catalyseur de titane et d’un ligand base de Schiff greffable sur un support solide.60 Le système a induit l’ouverture asymétrique par la partie carbonée de cyanures avec des rendements moyens et des excès énantiomériques allant jusqu’à 89%. Ensuite, Jacobsen a utilisé l’ytterbium et des ligands de type pyridine-bisoxazolines chiraux pour la même réaction, offrant de bonnes énantiosélectivités pour une multitude d’époxydes aliphatiques méso fonctionnalisées (Schéma 16).61
Schéma 16. Ouverture d'époxyde méso par des cyanures catalyséepar un complexe chiral d'ytterbium, conduisant à un nitrile
L’isocyanosilylation asymétrique a été réalisée avec du titane et un ligand binaphtol chiral par Belokon et Kagan.62 Zhu et Pan ont pris un complexe de gallium agissant comme acide de Lewis doux et induisant une grande asymétrie dans l’ouverture par la partie azotée du cyanure (Schéma 17).63 O O Me3SiN3 Et2O, 22 °C, 18 h 2) CSA/MeOH N N t-Bu t-Bu O O t-Bu t-Bu Cr (2 mol %) 1) O N3 OH 80% ee = 98% + Me3SiCN + N O N N O
t-Bu (12 mol %) t-Bu
YbCl3 (10 mol %) CHCl3, 0 °C OSiMe3 NC CO2Et O CO2Et 86% ee = 83%
Schéma 17. Ouverture d'époxyde méso par un cyanure catalysée par un complexe chiral de gallium, conduisant à un isonitrile
L’eau peut aussi être utilisée comme nucléophile pour l’ouverture des époxydes méso. Jacobsen a mis au point un système oligomérique chiral de cobalt-Salen permettant d’obtenir des diols vicinaux hautement énantioenrichis. Bien que hautement efficace, le système n’est sélectif qu’à l’oxyde de cyclohexène (offrant 98% de rendement et 94% ee en cyclohexane-1,2-diol).64 Actuellement, la meilleure méthode pour hydrolyser asymétriquement les époxydes méso consiste à utiliser une enzyme. L’époxyde hydrolase permet d’obtenir d’excellentes énantiosélectivités (jusqu’à 99% ee) pour différents époxydes aliphatiques, aromatiques et fonctionnalisés.65
En 1988, Brown a utilisé des complexes de boranes halodiisopinocamphényles pour faire la synthèse d’halohydrines énantioenrichies.66 Le complexe de bore utilisé offre de hautes sélectivités pour l’ouverture avec des iodures et des bromures. Par contre, les chlorures sont beaucoup moins efficaces selon cette méthode (Schéma 18). La plupart des méthodes plus récentes d’ouvertures par des halogénures retrouvées dans la littérature font intervenir de la catalyse par des bases de Lewis chirales.
Schéma 18. Ouverture d'époxyde méso par des halogénures catalysée par des complexes chiraux de bore
L’ouverture par des noyaux d’indoles a été décrite par Umani-Ronchi et Kobayashi. Ce premier a utilisé un complexe chrome-Salen pour l’ouverture de dérivés d’indoles avec un grand contrôle énantiosélectif (Schéma 19).67 Kobayashi a utilisé des acides de Lewis combinés à des molécules de tensioactif, le Cu(DS)2 et le Sc(DS)3 pour faire l’ouverture d’époxydes aromatiques avec des indoles.68,69 Les catalyseurs sont utilisables dans l’eau pure, mais sont sélectifs seulement qu’aux
O Me3SiCN O O GaMe2 Bn 1) 2) KF, MeOH CH2Cl2, 4Å MS, 0 °C, 10 h OH CN + 70% ee = 95% O B I 2 OH I pentane, –78 °C OH Br Cl OH 70% ee = 22% 82% ee = 84% 89% ee = 91%
Schéma 19. Ouverture d'époxyde méso par l'indole catalysée par un complexe de chrome chiral
Schéma 20. Ouverture d'époxyde méso catalysée par des complexes de cuivre et de scandium chiraux
L’ouverture par des amines a beaucoup été étudiée par plusieurs auteurs. Collin a utilisé un catalyseur à base de samarium pour l’ouverture d’époxydes aliphatique par des amines. Les énantiosélectivités sont élevées avec les amines aromatiques (91% ee pour l’aniline), mais toutefois très mauvaises pour les amines aliphatiques (6% ee pour la benzylamine).70 Les travaux de Kobayashi sont connus pour un système dans l’eau pure utilisant le Sc(DS)2, un acide de Lewis combiné à une molécule de tensioactif. Il a obtenu de très bonnes stéréosélectivités pour l’ouverture par des anilines différemment substituées (91% ee pour l’ouverture par l’aniline).71 Il a aussi développé des systèmes efficaces à base de Bi(OTf)3 etdu même ligand chiral.72 L’ouverture asymétrique par des amines aliphatiques a rarement été décrite puisque ces dernières sont de très bonnes bases de Lewis et se coordinent souvent trop fortement aux complexes métalliques. Inaba est toutefois parvenu à faire l’ouverture de 3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octanes de manière très efficace et stéréocontrôlée avec des alkylamines telles la benzylamine en utilisant un complexe de titane stabilisé (Schéma 21).
N N t-Bu t-Bu O O t-Bu t-Bu Cr (5 mol %) TBME, 22 °C N H O Ph Ph + N H Ph Ph OH 98% ee = 93% N H O Ph Ph MX (10 mol %) N N HO OH H2O, 22 °C (12 mol %) + N H Ph Ph OH N H Ph Ph OH 58% ee = 92% 80% ee = 96% Sc(OSO3C11H23)3 Cu(OSO3C11H23)2
Schéma 21. Ouverture d'époxyde méso par des alkylamines catalysée par des complexes chiraux de titane
Le groupe de Feng a réalisé l’ouverture d’époxydes aromatiques avec un complexe d’indium et de ligand chiral dérivé de la proline. Son système est sélectif aux amines aromatiques, offrant des amino-alcools hautement énantioenrichis (schéma 22).73 En 2013, Bhanage a développé un système à base de Sc(OTf)3 et d’un ligand binaphtol avec la N-méthylmorpholine comme additif pour l’ouverture du diphényloxirane cis avec des amines aromatiques. Le système offre des bons rendements (de 78% à 92%) et des énantiosélectivités modérés (de 64% à 94% ee) pour une variété d’anilines.74 La même année, Jacobsen a utilisé un complexe macrocyclique à base de cobalt pour la préparation de trans-1,2-amino-alcools énantiopurs. Le système est efficace avec des charges catalytiques très faibles (0,5 mol %) et fonctionne même sur grande échelle sur une grande variété d’époxydes méso.75
Récemment, notre groupe de recherche s’est démarqué en publiant une nouvelle méthode d’ouverture d’époxydes aromatiques avec des anilines. Le Dr Baptiste Plancq a mis au point un système à base de perchlorate de fer(II) et de ligand de type bipyridine chiral. La réaction a donné accès à des amino-alcools hautement énantioenrichis (ee jusqu’à 96%) avec de très bons rendements (jusqu’à 95%).22 Cette méthode s’annonce générale pour une grande variété d’amines aromatiques différemment substituées. Seuls les époxydes aromatiques réagissent bien avec le système (Schéma 23). O O O BnNH2 OH OH Ti(Oi-Pr)4 (1 mol %) H2O (10 mol %) + PhMe, 40 °C 40% ee = 93% BnHN OH O O (1 mol %)
Schéma 22. Ouverture d'époxyde méso par l'aniline catalysée par des complexes chiraux d'indium
Schéma 23. Ouverture d'époxydes méso aromatiques par des anilines catalysée par un complexe de fer chiral
Sur base de ces résultats obtenus par mon ancien collègue, j’ai travaillé à la mise en application de ce système à base de fer(II) et de ligand bipyridine chiral pour l’ouverture d’époxydes méso par d’autres nucléophiles.
1.2 Ouverture d’époxydes méso par des indoles catalysée par un système
de fer/bipyridine
Nous avons d’abord testé différents nucléophiles pour l’ouverture de l’époxyde du trans-stilbène 1 avec les conditions développées par Baptiste Plancq avec le perchlorate de fer(II) et le ligand bipyridine chiral 2 comme catalyseur. Avec l’aide de deux anciens stagiaires, Simon Companys et Cendrella Maroun, nous avons engagé une large gamme de nucléophiles dans la réaction dans le but de vérifier la généralité du système. Différentes sources d’halogénures, d’azotures, de thiols, de cyanures, d’alcools, d’acide carboxyliques, de furanes, de pyrroles et d’indoles ont été testées suivant les conditions décrites pour l’ouverture par les anilines ou pour la réaction de Mukaiyama aldol dans le dichlorométhane ou le diméthoxyéthane (DME) aqueux (développées au même moment, les conditions seront présentées au chapitre 2 de cet ouvrage). Dans la grande majorité des cas, nous n’avons obtenu aucune trace du produit d’ouverture avec les
NH HN O O N N O O In(OTf)3 (3 mol %) (3,3 mol %) THF, 4Å MS, 0 °C O Ph Ph + PhNH2 OH Ph Ph PhHN 99% ee = 91% O Ar Ar HN Fe(ClO4)2(6 H2O (5 mol %) CH2Cl2, 25 °C, 16-72 h N N OH(6 mol %)HO R1 R2 + Rendements jusqu'à 95% ee jusqu'à 96% OH N Ar Ar R2 R1
nucléophiles utilisés. Toutefois, avec le pyrrole et l’indole, nous avons obtenu des résultats prometteurs. Les produits d’ouverture 3 et 4a avec le pyrrole en position 2 et l’indole en position 3 ont été obtenus avec de très hautes énantiosélectivités (98% et 99% ee) en résultats préliminaires (schéma 24). Suivant le grand intérêt pour l’ouverture d’époxyde par les indoles,76,77 nous avons priorisé le développement d’une méthodologie efficace avec ce nucléophile.
Schéma 24. Résultats préliminaires pour l'ouverture asymétrique de l'oxyde de trans-stilbène 1 par le pyrrole et l'indole
L’énantiosélectivité étant très haute, nous avons tenté d’augmenter l’efficacité du système en jouant sur la concentration et la charge catalytique dans le milieu. Une charge catalytique de 10 mol % avec un ratio de 1:1,2 fer/ligand 2 a conduit à la meilleure énantiosélectivité (Tableau 1, Entrées 1 à 3). Le système offrant un rendement légèrement augmenté en milieu plus concentré (à 1 mol/L), nous avons poursuivi le processus d’optimisation avec cette concentration (Tableau 1, Entrée 4). La réaction avec d’autres solvants que le dichlorométhane (toluène, tert-butyl méthyl ether, tétrahydrofurane, diméthoxyéthane et acétonitrile) n’a pas donné de bons résultats (Tableau 1, Entrées 5 à 9).
Tableau 1. Optimisation préliminaire des conditions réactionnelles
Entréea Charge catalytique Solvant Conc. (M) Rendement (%) ee (%)
1 5 mol % CH2Cl2 0,5 50 98 2 10 mol % CH2Cl2 0,5 50 99 3 12 mol % CH2Cl2 0,5 39 98 4 10 mol % CH2Cl2 1 60 99 5 10 mol % PhMe 1 <10 n.d. 6 10 mol % TBME 1 27 n.d. O Ph Ph Fe(ClO4)2 6 H2O (5 mol %) CH2Cl2 ou DME/H2O N N OH(6 mol %)HO Nu– + Ph Ph Nu OH N H Ph Ph OH NH OH Ph Ph CH2Cl2 31% 99% ee CH2Cl2 50% 98% ee 1 2 3 4a N H O Ph Fe(ClO4)2 6 H2O (X mol %) Solvant, 25 °C, 24 h N N OH HO + Ph N H Ph Ph OH 1 5a 2 4a
8 10 mol % DME/H2O (7:3) 1 – n.d.
9 10 mol % MeCN 1 – n.d.
a Ratio Fe/Ligand = 1:1,2; 1,2 équiv. d’indole
À cette étape du processus d’optimisation des conditions réactionnelles, nous avons fait face à un problème important. En tentant de jouer sur les différents paramètres de la réaction (température, temps, sels de fer, etc.), nous avons remarqué une non-reproductibilité des résultats. Ceci a fait en sorte que les résultats obtenus en fonction de la variation des paramètres n’étaient pas linéaires, mais plutôt aléatoires. En effet, en reproduisant plusieurs fois la même réaction en parallèle, nous obtenions des rendements différents. Nous nous sommes penchés sur ce problème en analysant les sous-produits de la réaction. Nous avons effectué l’identification des trois molécules présentées au schéma 25.
Schéma 25. Sous-produits observés issus de la réaction d'ouverture de l'époxyde 1 par l'indole 5a
Nous avons tenté d’identifier les réactions secondaires pouvant avoir lieu dans nos conditions réactionnelles et menant aux produits identifiés. Le produit 6, issu de la déshydratation du produit final, a été observé comme sous-produit de la réaction. En effet, l’alcool formé est relativement fragile, puisque placé en position benzylique. En présence d’un acide de Brönsted, le produit peut se déshydrater facilement pour former l’alcène 6 correspondant (schéma 26). Nous avons émis l’hypothèse que le sel de perchlorate de fer(II) utilisé, puisque hexahydraté, pourrait subir une hydrolyse partielle, engendrant la libération de petites quantités d’acide perchlorique (acide fort) dans le milieu.32 Nous avons eu l’idée d’ajouter du tamis molécule activé de type 4Å à notre milieu réactionnel dans le but de capter les traces d’eau. Quoi qu’il en soit, les rendements ont été grandement augmentés avec cet additif. De plus, cela a permis d’obtenir une répétabilité parfaite de nos résultats.
Schéma 26. Déshydratation du produit 4a en présence de traces d'acide de Brönsted
Ph O H O Ph Ph Ph N H Ph Ph 6 7 8 Fe(ClO4)2 + 2 H2O Fe(OH)2 + 2 HClO4 N H Ph Ph OH N H Ph Ph H+ N H Ph Ph 6 4a
Le diphényloxirane 1 est un époxyde aromatique relativement instable et devant être conservé à basse température. Il est connu que l’oxyde de stilbène, lorsque complexé à des acides de Lewis trop forts, peut se réarranger via un mécanisme pinacolique pour donner la cétone ou l’aldéhyde correspondant (Schéma 27).78 Effectivement, les produits 7 et 8 issus de la migration de l’hydrure (voie a) ou du phényle (voie b) ont été observés comme sous-produits de la réaction.79 La présence de fer(II) non complexé au ligand pourrait être une cause de cette réaction non souhaitée. En effet, le fer, une fois complexé au ligand bipyridine chiral 2, est stabilisé et ainsi son acidité de Lewis est diminuée. Un fer(II) cationique non coordiné en solution dans un solvant non coordinant comme le dichlorométhane est un acide de Lewis relativement fort et peut mener au réarrangement de l’époxyde. Afin de s’assurer que le fer est stabilisé au maximum, nous avons procédé à une pré-complexation prolongée (1 heure) du fer et du ligand dans le milieu réactionnel avant d’ajouter les réactifs. Ainsi, les chances de retrouver du fer(II) non complexé sont diminuées.
Schéma 27. Réarrangement pinacolique de l'oxyde de stilbène en présence d'un acide de Lewis fort
Ces modifications apportées aux conditions réactionnelles ont permis d’obtenir une efficacité grandement améliorée. Avec l’ajout de tamis moléculaire 4Å activé, nous sommes parvenus à augmenter le rendement de la réaction jusqu’à 90% avec un contrôle énantiomérique quasi parfait (> 99% ee) (Tableau 2, Entrée 1). Suite à ce résultat, nous avons poursuivi les tentatives d’optimisation du système catalytique en variant quelques paramètres de la réaction. L’utilisation de perchlorate de fer(III) a engendré une perte de rendement et de stéréosélectivité (Tableau 2, Entrée 2). Le Fe(OTf)2 n’a pas donné d’aussi bon résultats que son analogue perchlorate (Tableau 2, Entrée 3). La réaction à 0 °C donne aussi naturellement une excellente énantiosélectivité, mais demande deux fois plus de temps (48 heures) pour que la réaction soit complète (Tableau 2, Entrée 4). Chauffer le milieu réactionnel n’offre pas de meilleur rendement et cause principalement la dégradation de l’époxyde (Tableau 2, Entrée 5). Pour le souci environnemental,80 nous avons testé la réaction avec le tert-butyl-méthyl éther (TBME), un solvant vert. La réaction peut procéder de manière hautement énantiosélective (99% ee), mais le rendement est grandement diminué (27%) (Tableau 2, Entrée 6). O Ph Ph [M] Ph Ph O H a) b) b) a) Ph O H O Ph Ph Ph [M] 7 8
Tableau 2. Optimisation des conditions réactionelles pour l'ouverture de l'époxyde 1 par l'indole 5aa
Entréea Métal Température Rendement (%) ee (%)
1 Fe(ClO4)2_6H2O 25 °C 90 >99 2 Fe(ClO4)3_6H2O 25 °C 53 97 3b Fe(OTf) 2_H2O 25 °C 76 92 4 Fe(ClO4)2_6H2O 0 °C 88 >99 5 Fe(ClO4)2_6H2O 40 °C 39 – 6c Fe(ClO 4)2_6H2O 25 °C 27 99
a Ratio Fe/Ligand = 1:1,2; 1,2 équiv. d’indole b Sans tamis moléculaire 4Å
c Avec TBME comme solvant
Une fois les conditions réactionnelles optimisées, nous avons vérifié la généralité du système catalytique en testant différents noyaux d’indoles. Dans le cas d’indoles mono-substituées en position 4, 5, 6 ou 7, nous avons obtenu dans presque tous les cas de très hautes énantiosélectivités entre 97% et >99% ee (Tableau 3, Entrées 1 à 5 et 7 à 9). Le système fonctionne aussi bien avec des groupements électro-attracteurs (Cl, Br, NO2, F) que électro-donneurs (Me, OMe). Cependant, le 5-hydroxyindole 5f n’a pas réagi dans nos conditions. On pourrait supposer que l’alcool non protégé pourrait interrompre la réaction en se complexant au centre métallique du catalyseur. Le N-méthylindole 5j réagit très bien dans nos conditions, conduisant à un excès énantiomérique de 96% (Tableau 3, Entrée 10). Les indoles di-substitués 5k et 5l (Tableau 3, Entrées 11 et 12) ont donné les produits avec de bons rendements et des sélectivités complètes (> 99%). La réaction avec le 5-bromo-7-iodoindole 5l est intéressante, puisque le produit obtenu pourrait éventuellement être fonctionnalisé régiosélectivement. La pyrrolo-pyridine 5m ne réagit pas dans les conditions utilisées. Encore une fois, il pourrait s’agir d’une complexation du noyau pyridine avec le catalyseur, inhibant l’activité catalytique de celui-ci. Notre méthode a l’avantage d’offrir les meilleurs rendements et les meilleures énantiosélectivités pour la plus grand variétés d’indoles si on la compare avec les méthodes précédentes décrites par Umani-Ronchi avec du chrome 67 et par Kobayashi avec du cuivre et du scandium.68,69
N H O Ph FeXn, (10 mol %) CH2Cl2, 4Å MS, T °C, 24 h N N OH HO + Ph N H Ph Ph OH (12 mol %) 2 1 5a 4a
Tableau 3. Ouverture énantiosélective de l'époxyde 1 par différents indolesa
Entrée Indole R Rendement (%) ee (%)
1 H 5a 90 > 99 2 4-Cl 5b 63 97 3 5-Me 5c 99 > 99 4 5-MeO 5d 80 > 99 5 5-Br 5e 87 > 99 6 5-OH 5f – – 7 5-NO2 5g 64 99 8 6-F 5h 86 98 9 7-MeO 5i 89 98 10 82 96 11 79 > 99 12 76 > 99 13 – – a 1,2 équiv. indole
Nous avons ensuite tenté d’étendre notre méthodologie à d’autres époxydes méso facilement accessibles. Les époxydes 9, 10, 11 et 12 présentés au schéma 28 ont été engagés dans nos conditions réactionnelles avec l’indole comme nucléophile. Les époxydes 10, 11 et 12 ont été synthétisés suivant les modes opératoires retrouvés dans la littérature.81-85 Les époxydes aliphatiques
9 et 10 n’ont pas donné de résultats avec notre système catalytique. En effet, aucune trace du
produit d’ouverture n’a été observée avec ceux-ci. Par contre, lorsque les époxydes aromatiques 11 et 12 sont utilisés, les produits d’ouvertures sont obtenus avec de très bons rendements et d’excellentes énantiosélectivités (96% et 99% ee) (Schéma 28). Nous avons donc observé que notre système était général à une grande variété d’indoles, mais sélectif aux époxydes aromatiques.
N H O Ph CH2Cl2, 4Å MS, 25 °C, 1–45 h N N OH HO + Ph N H Ph Ph OH (12 mol %)
R Fe(ClO4)26 H2O (10 mol %)
1 5a–m 4a–m 2 R N H R N Me 5j N H 5k N H Br I 5l N NH 5m
Schéma 28. Ouverture d'époxydes aromatiques par l'indole 5a utilisant le système catalytique développé
Ces résultats nous ont permis de proposer un modèle d’état de transition pour l’ouverture de l’oxyde de cis-stilbène par les indoles. L’obtention de cristaux du complexe de fer dans différentes conditions (voir chapitre 4) a démontré qu’il se retrouvait en coordination 7 avec une géométrie bipyramidale à base pentagonale. Le ligand se positionnant de manière équatoriale autour du fer, 3 positions sont labiles et peuvent coordiner des bases de Lewis (deux positions axiales et une équatoriale libres) (Figure 1). En supposant que l’oxyde de cis-stilbène vient se coordiner par l’oxygène en position axiale au dessus du fer, les groupements phényles viendraient se placer de manière à minimiser les interactions stériques. Les deux protons au pied de l’oxygène de l’oxirane, benzyliques et relativement acides, pourraient former des interactions stabilisantes avec les noyaux azotés du ligand bipyridine (Figure 1). Ainsi, la conformation de l’époxyde serait bien fixée. L’encombrement stérique d’un des groupements tert-butyl du ligand chiral bloquant l’une des faces énantiotopiques, l’attaque du nucléophile se ferait du côté le plus accessible et génèrerait un seul énantiomère. O O O CO2t-Bu t-BuO2C O Cl Cl N H OH N H OH Cl Cl 82% ee = 99% 80% ee = 96% 9 10 11 12 13 14
