Chapitre 4 : Synthèse de ligands chiraux à symétrie C 2
4.7 Cristallisation des complexes de fer
À travers sa thèse, le Dr Baptiste Plancq a travaillé à l’obtention de cristaux pour caractériser le complexe fer-Bolm. Un jour, il a obtenu par hasard deux types de cristaux dans une même condition de cristallisation (cristallisation dans le THF à froid). Une analyse par diffraction des rayons X a confirmé que l’un des monocristaux présentait une géométrie bipyramidale à base pentagonale avec trois molécules d’eau (deux en position axiales et une en position équatoriale) (Schéma 66, complexe 49). Il pourrait être très intéressant d’utiliser le complexe de fer(II) tri-aqua pour faire des études mécanistiques par modélisation computationelle. Malheureusement, le Dr Plancq n’est pas parvenu à reproduire son résultat, ne permettant pas d’obtenir toutes les données nécessaires pour débuter la modélisation avec ce complexe.
Pour ma part, j’ai aussi travaillé à l’obtention de ces cristaux suivant les conditions décrites par Baptiste Plancq, sans succès. Nous avons poursuivi en faisant de nombreux essais en variant les conditions de cristallisation. Dans la totalité des cas, les conditions de cristallisation avec le THF comme solvant ont donné des complexes avec coordination du solvant organique. Même en ajoutant un peu d’eau aux solvants de cristallisation testés (THF, MeCN, DME, Et2O), nous n’avons pas
obtenu le complexe 49 désiré. Nous avons aussi tenté de faire la cristallisation dans des solvants non-coordinants légèrement mouillés tel que le dichlorométhane, le toluène ou l’hexane, afin de favoriser la coordination de l’eau sur le fer oxophile, mais également sans succès. Nous avons eu l’idée d’essayer en utilisant un solvant coordinant, mais légèrement plus encombré (donc plus labile) autour du fer. Par cristallisation du complexe (perchlorate de fer(II) et ligand Bolm) dans le cyclopentyl méthyl éther (CPME), nous sommes finalement parvenus à obtenir des cristaux du complexe fer-Bolm tri-aqua (Schéma 66).
Schéma 66. Représentation cristallographique du complexe de fer(II) tri-aqua
La cristallographie des complexes organométalliques est une technique très empirique. La plupart des résultats sont obtenus de manière inattendue et il est difficile de développer une méthode de cristallisation par simple raisonnement. Avec les nombreux essais que nous avons réalisés, nous
sommes parvenus à obtenir un nouveau complexe jamais caractérisé. Un complexe de fer µ-oxo- ponté a été obtenu par cristallisation dans l’acétonitrile aqueux à –18 °C (Schéma 67, complexe 50). Il est intéressant de constater ici que le fer présent dans le complexe est au degré d’oxydation +III, alors que le perchlorate de fer+II a été utilisé pour la cristallisation. Il semblerait donc que le
complexe puisse s’oxyder dans ces conditions et former un dimère avec un oxygène pontant. Peu d’exemples présentant des complexes de fer+III µ-oxo-pontés sont retrouvés dans la littérature.183-188
Dans la plupart des cas, ce type de complexe a été utilisé dans des réactions d’oxydation.
Schéma 67. Représentation cristallographique du complexe de fer(IIi) µ-oxo-ponté
Nous avons aussi procédé à plusieurs tentatives de cristallisation de complexes de fer(II) avec les ligands 39 et 45. Pour ces derniers, les conditions de cristallisation semblent beaucoup plus difficiles à déterminer. En effet, dans presque tous les cas, le fer et les ligands précipitent en solution. Seul les mélanges de solvants organiques très polaires (DMF, DMSO) semblent retarder la précipitation. Néanmoins l’apparition d’une coloration jaune, rouge ou orangée lors du mélange désigne qu’il y a probablement complexation et l’obtention de monocristaux est possible. Comme la quantité de ligands synthétisés n’était pas très importante, seulement quelques essais ont été réalisés. La poursuite de ce projet est recommandée.
4.8 Conclusions
En conclusion, cinq ligands ont été synthétisés. Le ligand 2 a été entièrement synthétisé suivant les modes opératoires de la littérature. Nous avons réalisé la synthèse sur grande échelle et avons synthétisé l’énantiomère (R,R) du ligand afin de pouvoir éventuellement réaliser l’induction asymétrique inverse dans les réactions étudiées. Le ligand 31 présente un meilleur potentiel de coordination avec le fer. En effet, les groupement méthoxy électrodonneurs placés en position 4 et
de Lewis déficient en électron pourrait être d’autant plus stabilisé par ce ligand. Bien sûr, il ne s’agit encore que d’hypothèses puisque le ligand n’a pas encore été testé dans les réactions étudiées. Le ligand 31 a été synthétisé au départ de la 2,2’-dibromopyridine via 8 étapes relativement simples.
Deux nouveaux ligands jamais décrits dans la littérature ont été synthétisés. Les ligands 39 et 45 ont la particularité de posséder un noyau bypiridine et des unités chirales (amino-alcools) facilement accessibles branchées en position 2 et 2’. La difficulté principale de leur synthèse a été le couplage entre la bromopyridine et l’amino-alcool. Le ligand 39 prend le diphénylprolinol comme unité chirale et le ligand 45 est synthétisé avec le cis-aminoindanol. Il a été possible de réaliser la réaction avec la 2,6-dibromopyridine dans des conditions sans solvant en présence d’un équivalent de base (DIPEA). Le ligand 39 a finalement pu être obtenu par homocouplage au nickel tandis que le ligand
45 n’a pas pu être obtenu par cette méthode. Pour ce dernier, un homocouplage au palladium est
nécessaire. Un dernier ligand de type précurseur de carbène N-hétérocyclique (48) a été synthétisé. Celui-ci prend comme unité chirale le (1R,2S)-2-amino-1,2-diphényléthanol 49 et peut être synthétisé en deux étapes simples. Cependant, la purification du sel d’imidazolinium est plus difficile.
Les ligands synthétisés ont été testés dans les réactions étudiées dans ma maîtrise, soit l’ouverture d’époxydes méso, la réaction de Mukaiyama aldol en milieu aqueux et la cyclisation de Nazarov. Parmi ceux-ci, il semble que le ligand 45 prenant comme unité chirale le cis-aminoindanol soit celui qui présente le meilleur potentiel en catalyse asymétrique. L’obtention d’une énantiosélectivité pour la réaction d’ouverture d’époxyde méso par l’indole (40% ee) et pour la réaction de Mukaiyama aldol en condition aqueuse (38% ee) prouve qu’il possède un potentiel d’induction asymétrique lorsque combiné au fer(II). Finalement, nous avons travaillé à l’obtention de cristaux des complexes de fer et de ligands étudiés. Aucun résultat n’a été obtenu avec les ligand 39 et 45. Toutefois, deux nouvelles structures ont été obtenues en complexation avec le ligand 2. Ces résultats pourraient permettre de proposer des modèles d’induction asymétrique pour les travaux futurs dans le groupe de recherche.
CONCLUSIONS GÉNÉRALES
En conclusion, nous avons appliqué au mieux les principes de la chimie verte à nos méthodologies de synthèse. Notre projet, qui s’est basé sur la préparation et l’utilisation de complexes de fer(II), a su répondre à plusieurs principes de chimie verte. Le fer est un métal abondant, peu coûteux et environnementalement bénin. Il est aussi hydrocompatible et possède un bon potentiel de coordination avec des ligands oxygénés, azotés et phosphorés. Dans notre cas, nous avons appliqué un système à base de fer(II) et de ligand bipyridine à plusieurs réactions intéressantes en chimie organique, soit, la réaction de Mukaiyama aldol, l’ouverture d’époxydes méso et la cyclisation de Nazarov. Nous avons aussi réalisé la synthèse de nouveaux ligands chiraux pour les mettre en application dans les réactions étudiées.
L’ouverture d’époxydes méso par des anilines a été réalisée par le Dr. Baptiste Plancq lors de sa thèse de doctorat. Dans le cadre de ces travaux de maîtrise, notre objectif a été d’étendre le système à d’autres nucléophiles pour cette réaction. Dans le cas de l’ouverture par l’indole, nous avons obtenu un résultat préliminaire très intéressant offrant de très hautes énantiosélectivités. Toutefois, les résultats n’étaient pas reproductibles. Nous avons donc procédé à l’identification des sous- produits réactionnels et avons poursuivi le processus d’optimisation dans le but de réduire au maximum les réactions secondaires non souhaitées. Avec l’ajout de tamis moléculaire activé et en faisant une pré-complexation prolongée du catalyseur avant d’ajouter les réactifs, nous avons pu obtenir un rendement reproductible et une excellente énantiosélectivité (> 99% ee). Le système a pu être utilisé pour l’ouverture par différents dérivés d’indoles avec une très haute efficacité. Cependant, il est limité aux époxydes aromatiques. Les résultats nous ont permis de proposer un modèle d’induction asymétrique en se basant sur la géométrie du complexe observé en cristallographie par diffraction des rayons X. Le système a aussi été appliqué au dédoublement cinétique de l’époxyde du trans-stilbène, permettant un enrichissement énantiomérique du mélange racémique.
La réaction de Mukaiyama aldol a été un projet important de nos travaux de recherche. Ce projet a débuté sur la base des travaux du Dr. Baptiste Plancq sur la réaction de Mukaiyama aldol asymétrique dans un mélange de diméthoxyéthane et d’eau comme solvant. Afin de réaliser la réaction dans l’eau pure, nous avons développé un nouveau catalyseur agissant comme acide de Lewis combiné à un tensioactif. Le fer bis(dodécylsulfate) permet de créer des micelles
Coordiné à un ligand bipyridine chiral, la réaction de Mukaiyama aldol a pu être réalisée de manière efficace et hautement énantiosélective. L’acide benzoïque utilisé comme additif en quantité catalytique permet d’augmenter considérablement l’efficacité et la stéréosélectivité du système. Une fois les conditions réactionnelles optimisées, le système s’est avéré efficace pour la condensation de différentes benzaldéhydes aromatiques, conjuguées, aliphatiques et hétéroaromatiques. Le traitement post-réactionnel par centrifugation permet d’isoler les produits organiques de la phase aqueuse sans avoir à utiliser de solvant organique. Le ligand chiral est aussi facilement isolable et recyclable en fin de réaction. Cette nouvelle méthodologie s’inscrit très bien dans un contexte de chimie verte et de développement durable.
Pour la cyclisation de Nazarov asymétrique, nous ne sommes pas parvenus à développer une méthode suffisamment efficace pour être applicable. Avec les essais réalisés avec des sels de fer(II) et fer(III), nous n’avons obtenu que des faibles rendements (15%) et des faibles énantiosélectivités (34% ee) pour la cyclisation de 2-alkoxy-diénones. Par manque de temps, le projet n’a pas pu être poursuivi. Il serait intéressant de développer une méthode pour réaliser la réaction en condition aqueuse puisque très peu de résultats ont été publiés dans ce cas.
Finalement, nous avons travaillé à la synthèse de cinq ligands chiraux. Les ligands 2, 31 et 48 ont été synthétisés par les méthodes de la littérature, tandis que les 39 et 45 n’ont jamais été décrits auparavant. Ces deux derniers utilisent comme unité chirale le L-diphénylprolinol et le (1S,2R)-cis- aminoindanol, des amino-alcools facilement accessibles. Il a été nécessaire de développer une méthode pour le couplage de ces amino-alcools en position 2 et 2’ sur les noyaux bipyridines. Après de longues investigations, nous sommes parvenus à faire cette réaction par substitution nucléophile aromatique (SNAr) sur la 2,6-dibromopyridine dans des conditions sans solvant avec la
diisopropylamine comme base. Cette méthode a permet d’obtenir les produits de couplage correspondant de manière relativement efficace avec des temps de réaction prolongés. Les ligands
39 et 45 ont finalement pu être obtenus par homocouplage au nickel ou au palladium. Les cinq
ligands synthétisés ont été testés dans les réactions étudiées dans le cadre de cette maîtrise. Parmi ceux-ci le ligand 45 se démarque. Il a permis de catalyser la réaction d’ouverture d’époxyde méso par l’indole et la réaction de Mukaiyama aldol en conditions aqueuses avec des énantiosélectivités intéressantes (40% et 38% ee respectivement). L’application de ce ligand pour ces réactions est envisageable suivant un processus d’optimisation.
Les objectifs de la maîtrise ont été atteints en grande partie. Nous avons pu développer deux nouvelles méthodologies en catalyse asymétrique via des complexes de fer(II) et de ligand bipyridine chiral. De nombreux projets ont aussi été initiés. Des résultats préliminaires ont été obtenus pour la cyclisation de Nazarov et, par manque de temps, n’ont pu être poursuivis. Les nouveaux ligands synthétisés ont été engagés dans les réactions étudiées. Il serait intéressant de poursuivre l’optimisation des conditions réactionnelles pour obtenir des meilleurs résultats et d’appliquer les systèmes à d’autres réactions énantiosélectives utilisées en chimie organique. L’obtention de cristaux d’un nouveau complexe de fer µ-oxo-ponté ouvre la porte à de nouvelles méthodologies, notamment pour des réactions d’oxydation.
Partie expérimentale
Remarques générales
Les spectres infrarouges sont mesurés sur un spectromètre BOMEM et sont rapportés en centimètres inverses (cm–1). Les spectres de masse haute résolution (HRMS) sont enregistrés sur un
appareil Agilent 6210 MS-TOF par ionisation par électrospray (ESI). Les masses précises sont rapportées pour l'ion moléculaire (M+) ou pour un fragment approprié, tel qu’indiqué. Les résolutions de structure par diffraction des rayons X ont été réalisées à l'Université de Montréal par Mme Francine Bélanger. Les points de fusion sont mesurés sur un appareil MEL-TEMP.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés sur un
spectromètre VARIAN INOVA 400 MHz ou un spectrometer Agilent Technologies DD2 500 MHz. Le tétraméthylsilane (TMS) est utilisé comme référence interne (δ = 0 ppm) et les données sont transcrites comme suit : le déplacement chimique (en ppm), la multiplicité (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet, br = large), la constante de couplage (en Hertz), et l'intégration. Les spectres de résonance magnétique du carbone (RMN 13C) sont enregistrés sur le
même appareil en utilisant la résonance du solvant comme référence interne (δ = 77.23 ppm pour CDC13). Tous les spectres RMN 13C sont enregistrés avec découplage complet du proton.
Les chromatographies en phase liquide à haute performance (HPLC) sont effectuées à l'aide d'un appareil Agilent 1100 Series. Pour la séparation analytique des énantiomères, plusieurs colonnes chirales ont été utilisées : Daicel Chiralcel® OD-H, OJ-H et Daicel Chiralpak® AD-H, AS-H. Les pouvoirs rotatoires sont enregistrés sur un appareil JASCO DIP-360 à une longueur d'onde de 589 nm (raie D du sodium). Toutes les mesures ont été effectuées à température ambiante dans une cellule ayant un parcours optique de 1 dm. La concentration est exprimée en g/100 mL.
Les purifications par chromatographic sont effectuées sur gel de silice (Silicycle, 400 mesh) selon la méthode de W. C. Still.189 Les chromatographies sur couche mince (CCM) sont réalisées sur des
plaques de silice commerciales de 250 pm (Silicyle F254). La visualisation des chromatogrammes est faite par absorbance UV ou par trempage dans une solution aqueuse de permanganate de potassium ou de cérium ammonium molybdate (CAM).
Pour toutes les réactions nécessitant des conditions anhydres, la verrerie est au préalable séchée à l'étuve (120 °C) et/ou flambée. Les réactions sont réalisées sous atmosphère d'azote ou d'argon. L'acetonitrile, le dichlorométhane, la pyridine, la triethylamine, la diisopropylamine, le chlorure de triméthylsilyle et le nitrométhane sont distillés sur hydrure de calcium (CaH2). Le toluène est
distillé sur sodium. Le tétrahydrofurane (THF), l'éther (Et2O) et le 1,2-diméthoxyéthane (DME)
sont distillés sur sodium/benzophénone. Le methanol est distillé sur magnésium. L'éthanol est distillé sur Na/phthalate d'éthyle.
Procedure and characterization of all compounds
General procedure for the meso-epoxide opening reaction with various indoles
A mixture of Fe(ClO4)2·6H2O (18.1 mg, 0.05 mmol), Bolm’s ligand 2 (19.7 mg, 0.06 mmol) and 4Å
MS (50 mg) in distilled CH2Cl2 (0.5 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The indole
derivative 5 (0.6 mmol) and the epoxide 1 (0.5 mmol) were then subsequently added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature until the starting materials disappeared (monitored by TLC), and was then directly poured onto silica-gel column and eluted with CH2Cl2 to
give the desired product. The enantiomeric excess of the product was determined by chiral HPLC analysis.
Characterization data of the 2-(indol-3-yl)-2-ethanol derivatives
(1R,2R)-2-(3-Indolyl)-1,2-diphenylethanol67,190
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 70.3 mg indole 5a, the product was isolated as a white solid. Mp = 158–159 °C. Reaction time = 18 h.1H NMR (CDCl
3,
400 MHz): δ = 2.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 2.8, 7.9 Hz, 1H), 7.02-7.26 (m, 12H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H). 13C NMR
(CDCl3, 100 MHz): δ = 52.3, 77.9, 111.4, 115.5, 119.6, 119.9, 122.6, 122.7, 126.6, 127.0, 127.6,
127.8, 128.2, 128.4, 128.9, 136.6, 142.0, 142.6. IR (neat): 3535, 3306, 3058, 3025, 2880, 1598, 1455, 1422, 1338, 1224, 1032, 1018, 987, 740. HRMS (ESI-TOF) calcd for C22H20NO+ ([M+H]+):
314.1539, found: 314.1540. [a]D24 –77.5 (c = 1.0, CHCl3, > 99% ee). HPLC (Daicel Chiralcel® OD-
H, hexane/i-PrOH = 85/15, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) tR = 36.9 min (major), tR = 44.2
min (minor). N H Ph Ph OH 4a
(1R,2R)-2-(4-Chloro-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol191
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 72.2 mg 4-chloroindole
5b, the product was isolated as a white solid. Mp = 96–101 °C. Reaction time = 45 h. 1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ = 2.55 (brs, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.29
(m, 13H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). 13C NMR (CDCl
3, 100 MHz): δ = 51.0, 78.7,
110.2, 115.8, 121.3, 122.9, 123.7, 124.5, 126.5, 126.6, 127.0, 127.5, 128.2, 128.3, 129.3, 137.8, 142.2, 142.3.IR (neat): 3515, 3354, 3242, 3029, 2916, 1618, 1489, 1453, 1423, 1338, 1266, 1182, 1073, 1033, 979, 936, 867, 817, 777 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
22H19ClNO+ ([M+H]+):
348.1150, found: 348.1149. [a]D24 –137.3 (c = 0.7, MeOH, 97% ee).HPLC (Daicel Chiralcel® OD-
H, hexane/i-PrOH = 75/25, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) tR = 9.7 min (major), tR = 15.9 min
(minor).
(1R,2R)-2-(5-Methyl-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol67,190
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 78.7 mg 5-methylindole
5c, the product was isolated as a white solid Mp = 185–186 °C. Reaction time = 19 h. 1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ = 2.38 (s, 3H), 2.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J
= 2.7, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.25 (m, 12H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H). 13C NMR (CDCl
3, 100 MHz): δ = 21.8, 52.4, 111.0, 115.0, 119.2, 122.8, 124.3, 126.5,
127.1, 127.6, 128.8, 128.2, 128.4, 129.2, 134.9, 142.0, 142.6. IR (neat): 3523, 3280, 3024, 2881, 2852, 1600, 1485, 1428, 1309, 1226, 1111, 1022, 922, 796 cm-1. HRMS (ESI-TOF) calcd for
C23H22NO+ ([M+H]+): 328.1696, found: 328.1699. [a]D24 –39.8 (c = 1.0, CHCl3, > 99% ee). HPLC
(Daicel Chiralpak® AD-H, hexane/i-PrOH = 70/30, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) t
R = 18.4
min (minor), tR = 23.2 min (major).
N H Ph Ph OH Cl 4b N H Ph Ph OH 4c
(1R,2R)-2-(5-Methoxy-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol67,190
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene 1 oxide and 88.3 mg 5-methoxyindole
5d, the product was isolated as a white solid. Mp = 173–174 °C. Reaction time = 18 h. 1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ = 2.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 3.3, 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3, 1H), 6.83 (dd, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.25 (m, 11H), 7.29 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz): δ = 52.3, 56.5, 77.6, 101.5, 112.0, 112.8, 115.1, 123.5, 126.6, 126.9, 127.6, 128.2, 128.2, 128.4, 128.8, 131.7, 142.1, 142.8, 154.2. IR (neat): 3516, 3311, 3130, 3062, 3025, 2878, 2854, 1623, 1583, 1484, 1436, 1264, 1211, 1164, 1055, 1033, 1022, 925, 809, 691 cm-1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
23H22NO2+ ([M+H]+): 344.1645,
found: 344.1648. [a]D24 –22.8 (c = 0.9, CHCl3, > 99% ee). HPLC (Daicel Chiralpak® AD-H,
hexane/i-PrOH = 70/30, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) tR = 23.3 min (minor), tR = 29.7 min
(major).
(1R,2R)-2-(5-Bromo-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol190
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 117.6 mg 5-bromoindole
5e, the product was isolated as a white solid. Mp = 129–131 °C. Reaction time = 19 h. 1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ = 2.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 3.2, 7.2 Hz,
1H), 7.10-7.25 (m, 12H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.16 (brs, 1H). 13C NMR (CDCl 3,
100 MHz): δ = 51.8, 112.8, 113.2, 115.2, 122.2, 124.0, 125.4, 126.8, 126.9, 127.8, 128.3, 128.5, 128.8, 129.6, 135.0, 141.6, 142.5.IR (neat): 3514, 3329, 3130, 3025, 2872, 1459, 1419, 1268, 1224, 1101, 1044, 1032, 887, 794, 695 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
22H19BrNO+ ([M+H]+):
392.0645, found: 392.0648. [a]D24 –17.5 (c = 1.0, CHCl3, > 99% ee). HPLC (Daicel Chiralcel® OD-
H, hexane/i-PrOH = 70/30, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) tR = 14.7 min (minor), tR = 22.6
min (major). N H Ph Ph OH MeO 4d N H Ph Ph OH Br 4e
(1R,2R)-2-(5-Nitro-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol191
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 97.3 mg 5-nitroindole 5g, the product was isolated as a yellow solid. Mp = 68–73 °C. Reaction time = 45 h.1H NMR (CDCl
3, 400 MHz): δ = 3.25 (dd, J = 7.1, 8.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-7.26 (m, 7H), 7.10- 7.42 (m, 3H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz):δ = 55.3, 61.7, 86.7, 94.4, 107.4, 120.9, 126.3, 126.8, 127.8, 128.2, 128.3, 128.6, 129.4, 130.7, 139.0, 140.3, 153.8.IR (neat): 3364, 3030, 2917, 1612, 1492, 1452, 1314, 1263, 1167, 1127, 1072, 1033, 1010, 937, 908, 844, 751 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
22H19N2O3+ ([M+H]+): 359.1390,
found: 359.1391. [a]D24 –168.8 (c = 0.5, CHCl3, 99% ee). HPLC (Daicel Chiralcel® OD-H,
hexane/i-PrOH = 80/20, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) tR = 27.6 min (minor), tR = 33.1 min
(major).
(1R,2R)-2-(6-Fluoro-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol191
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 81.1 mg 6-fluoroindole
5h, the product was isolated as a white solid Mp. = 160–162 °C. Reaction time = 20 h.1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ = 2.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 2.9, 7.7 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 2.3, 7.7, 9.3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.08-7.24 (m, 10H), 7.28 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H).13C NMR (CDCl 3 + 1 drop DMSO-d6, 100 MHz): δ = 52.1, 77.7, 97.6 (d, J = 25.5 Hz), 107.9 (d, J = 24.5 Hz), 115.3, 120.1 (d, J = 10.0 Hz), 123.3, 124.5, 126.4, 127.0, 127.4, 128.0, 128.2, 128.9, 136.5 (d, J = 12.3 Hz), 142.2, 143.1, 160.0 (d, J = 237.0 Hz).IR (neat): 3598, 3424, 3345, 3026, 2869, 1625, 1493, 1452, 1345, 1304, 1241, 1218, 1119, 1033, 1022, 947, 760, 695 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
22H19FNO+ ([M+H]+): 332.1445, found: 332.1441. [a] D24 –70.8 (c = 1.1, CHCl3, 98% ee). HPLC (Daicel N H Ph Ph OH O2N 4g N H Ph Ph OH F 4h
Chiralcel® OD-H, hexane/i-PrOH = 80/20, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) t
R = 14.5 min
(major), tR = 19.3 min (minor).
(1R,2R)-2-(7-Methoxy-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol191
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 78.4 mg 7-methoxyindole
5i, the product was isolated as a white solid. Mp= 125–128 °C. Reaction time = 41 h. 1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ = 2.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.25 (m, 11H), 7.33 (dd, J = 0.7, 2.9 Hz, 1H), 8.39 (brs, 1H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz): δ = 52.5, 55.6, 77.9, 102.3, 112.4, 115.9, 120.3, 122.3, 126.5, 127.1, 127.2, 127.6, 128.2, 128.3, 128.9, 129.1, 142.0, 142.7, 146.3. IR (neat): 3491, 3266, 3059, 3025, 3001, 2887, 2836, 1625, 1577, 1499, 1451, 1421, 1371, 1260, 1235, 1109, 1052, 1039, 1025, 775, 694 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
23H22NO2+
([M+H]+): 344.1645, found: 344.1649. [a]
D24 –70.7 (c = 1.0, CHCl3, 98% ee). HPLC (Daicel
Chiralcel® OD-H, hexane/i-PrOH = 60/40, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) t
R = 26.1 min
(major), tR = 36.2 min (minor).
(1R,2R)-2-(1-Methyl-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol67
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 74.5 mg N-methylindole
5j, the product was isolated as a white solid. Mp = 50–53 °C. Reaction time = 19 h. 1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ = 2.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J =2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.02-7.26 (m, 13H), 7.30 (dt, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz): δ = 33.1, 52.5, 77.9, 109.5, 114.0, 119.4, 119.8, 122.2, 126.5, 127.1, 127.4, 127.6, 128.2, 128.3, 128.4, 128.8, 137.4, 142.2, 142.7. IR (neat): 3541, 3408, 3058, 3027, N H Ph Ph OH OMe 4i N Ph Ph OH 4j
800 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
23H22NO+ ([M+H]+): 328.1696, found: 328.1696. [a]D24 –
66.5 (c = 1.0, CHCl3, 96% ee). HPLC (Daicel Chiralcel® OD-H, hexane/i-PrOH = 80/20, flow rate
= 0.8 mL/min, l = 254 nm) tR = 19.7 min (minor), tR = 34.4 min (major).
(1R,2R)-2-(3-Benzo[g]indolyl)-1,2-diphenylethanol191
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 100.3 mg benzo[g]indole
5k, the product was isolated as a white solid.Mp = 235–238 °C. Reaction time = 1 h. 1H NMR
(CDCl3 + 1 drop DMSO-d6, 400 MHz): δ =2.25 (s, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 2.9, 8.0 Hz, 1H), 6.99-7.20 (m, 10H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H). 13C NMR (CDCl 3 + 1 drop DMSO-d6, 100 MHz): δ = 52.1, 77.7, 116.7, 119.5, 119.7, 120.7, 121.3, 122.4, 123.5, 123.7, 125.2, 126.1, 127.0, 127.1, 127.9, 128.1, 128.5, 128.9, 130.3, 131.3, 142.7, 143.6. IR (neat): 3535, 3310, 3062, 3028, 2872, 1600, 1524, 1489, 1477, 1391, 1293, 1271, 1217, 1105, 1072, 1038, 1027, 953, 804, 749 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for
C26H22NO+ ([M+H]+): 364.1696, found: 364.1699.[a]D24 –152.4 (c = 0.5, MeOH, > 99% ee).HPLC
(Daicel Chiralpak® AD-H, hexane/i-PrOH = 60/40, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) t
R = 41.9
min (minor), tR = 53.8 min (major).
(1R,2R)-2-(5-Bromo-7-iodo-3-indolyl)-1,2-diphenylethanol191
According to the general procedure with 98.1 mg cis-stilbene oxide 1 and 193.2 mg 5-bromo-7- iodoindole 5l, the product was isolated as a white solid. Mp = 151–153 °C. Reaction time = 20 h.1H
NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 2.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 3.0, 6.9 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 10H), 7.41 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz): δ = 51.8, 77.7, 113.1, 116.7, 122.4, 124.6, 126.7, 127.8, 128.3, 128.6, 128.7, 129. 0, 132.7, 137.1, 141.4, 142.5. IR (neat):3547, 3440, N H Ph Ph OH 4k N H Br I Ph OH Ph 4l
3061, 3027, 1552, 1538, 1489, 1460, 1454, 1413, 1320, 1286, 1189, 1105, 1071, 1037, 985, 873, 866cm–1.HRMS (ESI-TOF) calcd for C
22H18BrINO+ ([M+H]+): 517.9611, found: 517.9615. [a]D24
–70.2 (c = 1.0, MeOH, > 99% ee).HPLC (Daicel Chiralcel® OD-H, hexane/i-PrOH = 80/20, flow
rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) tR = 16.8 min (major), tR = 35.5 min (minor).
(1R,2R)-2-(1H-Indol-3-yl)-1,2-di(naphthalen-2-yl)ethanol191
According to the general procedure with 55.0 mg cis-2,3-di(naphthalen-2-yl)oxirane 11 and 25.7 mg indole 5a, the product was isolated as a white solid. Mp = 198–201 °C. Reaction time = 24 h.1H
NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 2.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 2.8, 7.5 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 9H), 7.61-7.76 (m, 8H), 8.16 (s, 1H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz): δ = 51.7, 77.5, 111.1, 115.0, 119.4, 119.7, 122.4, 122.8, 124.7, 125.4, 125.6, 125.7, 125.8, 125.8, 127.1, 127.2, 127.5, 127.5, 127.6, 127.8, 128.0, 128.0, 132.2, 132.8, 133.1, 133.3, 136.3, 136.6, 139.3, 139.9. IR (neat): 3540, 3415, 3051, 3029, 2887, 1679, 1618, 1455, 1395, 1242, 1222, 1069, 1034, 929, 812, 740, 689 cm–1.HRMS (ESI-TOF) calcd for
C30H24NO+ ([M+H]+): 414.1852, found: 414.1835. [a]D24 –159.7 (c = 1.0, MeOH, 96% ee). HPLC
(Daicel Chiralpak® AD-H, hexane/i-PrOH = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, l = 220 nm) t
R = 35.2
min (minor), tR = 46.8 min (major).
(1R,2R)-1,2-bis(4-Chlorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethanol191
According to the general procedure with 60.0 mg cis-2,3-bis(4-chlorophenyl)oxirane 12 and 31.8 mg indole 5a, the product was isolated as a white solid. Mp = 149–150 °C. Reaction time = 30 h.1H
NMR (CDCl , 400 MHz): δ = 2.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 2.7, N H OH 13 N H OH Cl Cl 14
J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dq, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H). 13C NMR (CDCl
3, 100 MHz): δ =
51.6, 111.3, 114.6, 119.2, 119.9, 122.2, 122.6, 127.2, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 129.9, 132.2, 133.2, 136.3, 139.8, 140.5. IR (neat):3413, 3051, 2889, 1899, 1618, 1488, 1410, 1246, 1168, 1088, 1034, 1012, 855, 821, 741 cm–1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C
22H17Cl2NO+ ([M*]+): 382.0715,
found: 382.0711. [a]D24 –144.2 (c = 0.5, MeOH, 99% ee). HPLC (Daicel Chiralpak® AD-H,
hexane/i-PrOH = 80/20, flow rate = 0.8 mL/min, l = 220 nm) tR = 22.6 min (minor), tR = 26.7 min
(major).
Procedure for the Kinetic Resolution of trans-Stilbene Oxide with Indole
A mixture of Fe(ClO4)2·6H2O (18.1 mg, 0.05 mmol), Bolm’s ligand 2 (19.7 mg, 0.06 mmol) and 4Å
MS (50 mg) in distilled CH2Cl2 (0.5 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h and then placed
at the desired temperature (–20 °C). The indole (0.3 mmol) 5a and the epoxide (0.6 mmol) 15 were then subsequently added to the mixture. The reaction mixture was stirred at –20 °C for 42 hours and was then directly poured onto silica-gel column and eluted with CH2Cl2 to give the desired products.
The unreacted trans-stilbene oxide was purified on silica-gel column and eluted with a mixture of hexanes and AcOEt (99:1). 85% of the unreacted epoxide was isolated and the enantiomeric ratio was determined by chiral HPLC analysis.
(1R,2S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1,2-diphenylethanol192
According to the procedure for the kinetic resolution with 35.1 mg racemic trans-stilbene oxide 15