Étude LyTONEPAL : cohorte nationale de nouveau-nés à terme ou proche du terme présentant une encéphalopathie anoxo-ischémique : évaluation de la prévalence et description de la population d’étude

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Étude LyTONEPAL : cohorte nationale de nouveau-nés

à terme ou proche du terme présentant une

encéphalopathie anoxo-ischémique : évaluation de la

prévalence et description de la population d’étude

Blandine Rebeille-Borgella

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Blandine Rebeille-Borgella. Étude LyTONEPAL : cohorte nationale de nouveau-nés à terme ou proche du terme présentant une encéphalopathie anoxo-ischémique : évaluation de la prévalence et description de la population d’étude . Médecine humaine et pathologie. 2018. �dumas-01762544�

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1

UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES

UFR DE MÉDECINE DE GRENOBLE

Année : 2018

ETUDE LyTONEPAL : COHORTE NATIONALE DE NOUVEAU-NES A TERME OU PROCHE DU TERME PRESENTANT UNE ENCEPHALOPATHIE ANOXO-ISCHEMIQUE : EVALUATION DE LA PREVALENCE ET DESCRIPTION DE LA

POPULATION D’ETUDE THÈSE

PRÉSENTÉE POUR L’OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN MÉDECINE DIPLÔME D’ÉTAT

Par Blandine REBEILLE-BORGELLA

THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE GRENOBLE

Le 6 avril 2018

DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE

Président du jury : Mme le Professeur Pascale HOFFMANN Membres : Mme le Docteur Anne EGO

Mme le Docteur Amandine RUBIO Mr le Docteur Fabrice CNEUDE

Mr le Professeur Thierry DEBILLON (directeur de thèse)

L’UFR de Médecine de Grenoble n’entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.

7 Pour tous vos pieds trop petits

Avec les minuscules orteils comme des pointes d’allumettes Les talons écorchés d’être si vite sur la terre

Pour les petits pieds mal formés ou absents ; Pour ceux qui ont le cœur mal tuyauté Le cœur troué

Le cœur qui ralentit

Le cœur qui bat tout croche Ou le cœur qui s’éteint ;

Pour les petits poumons écrasés, éclatés Purulents, saignant

Rigides

Les épaules qui lèvent et les narines qui se dilatent Pour contrer la soif d’air ;

Pour les petites mains qui s’ouvrent

Les petits poings crispés, les jointures blanches Pour tous vos petits morceaux perdus, oubliés, coupés Qui n’ont pas poussé

Ou qui ont poussé à la mauvaise place ; Pour tous vos sourires réflexes

Vos petits corps qui rêvent avec les paupières qui papillonnent Paupières transparentes, paupières de papier de riz

Paupières fusionnées

Paupières écartelées pour examiner la rétine

Pour tous les petits corps tellement légers qu’ils s’envolent Et les petites vies qui restent

Les petites fleurs qui poussent, belles et fragiles Je vous dis merci.

Merci pour l’humilité que vous me donnez

La rage et l’impuissance d’être à vos côtés, parfois

L’horreur, l’injustice, la tristesse et le bonheur que vous pouvez m’apportez en une journée L’émerveillement devant la nature si faible et si puissante à la fois

On n’est qu’un point dans l’univers

Ou un géant rempli d’enzymes, de fibres et d’étoiles Et la vie passe souvent dans l’ingratitude générale. Merci de me rappeler parfois mon insignifiance Et de donner un sens à mon existence.

8 REMERCIEMENTS

Aux membres du Jury

Mme le Professeur Hoffmann, vous me faites l’honneur de présider ce jury, et je vous en remercie. Votre œil expert d’obstétricienne me parait indispensable pour juger ce travail qui concerne ces familles dont nous avons la charge, en tant que professionnels de la

périnatalité. J’espère pouvoir poursuivre cette collaboration durant mon clinicat.

Mr le Professeur Thierry Debillon, pour m’avoir proposé de travailler sur ce sujet et m’avoir partagé votre passion de la Néonatologie. Je vous remercie pour vos conseils bienveillants, votre disponibilité et votre sens de la pédagogie. Je vous remercie également de la confiance que vous m’accordez pour le poste de CCA. Je m’estime chanceuse de poursuivre ma

formation dans votre service.

Mme le Docteur Amandine Rubio. Ce n’est pas Nutriprema, mais je suis contente que tu fasses partie de mon jury de thèse ! Merci pour tout ce que tu m’as apporté durant mon internat. Merci pour ta douceur, ta disponibilité et ta présence auprès des étudiants. Merci pour ton soutien et ta relecture avisée de mon mémoire de DES, tes conseils précieux pour la soumission définitive, alors que Samuel venait d’arriver dans ma vie.

Mme le Docteur Anne Ego, merci de juger ce travail et pour vos conseils avisés durant la rédaction de ma thèse. J’espère pouvoir continuer à apprendre de votre expérience d’épidémiologiste durant mon clinicat.

Mr le Docteur Fabrice Cneude. Parce que derrière ce concept de « l’autonomie de

l’interne », il y a cette bienveillance et ce compagnonnage que j’apprécie. Merci pour toutes ces gardes où l’on a travaillé – un peu, rigolé – beaucoup, bu du café – trop ! Merci pour toutes tes anecdotes et tes histoires de chasses qui nous construisent aussi en tant que médecin. Qui ne redoute pas l’hypoglycémie ? Sache que je suis vraiment contente de réaliser mon clinicat à tes côtés.

9 Aux professionnels qui ont animé mon parcours

Aux médecins du service de Néonatologie de Grenoble, Leila pour tes conseils sur la nutrition, Fred pour nos discussions sur l’éthique et les voyages, Valérie pour ton éternelle bienveillance, Pierre Andrini pour votre sagesse et tout le savoir que vous m’avez transmis, Catherine pour tes conseils sur les PKT et les gâteaux, Marie pour ton côté solaire, Chloé, pour tout ! – Laili, parce que travailler avec toi est un réel plaisir ! Maya pour ta rigueur et ta pédagogie, Laure-Anne pour ta confiance, Sonia et Sophie pour votre bonne humeur, Elise d’être mon amie.

Aux puéricultrices du service de médecine et réanimation néonatale, parce que sans vous, on n’est rien, surtout quand on est jeune interne ! Merci pour l’équipe que nous formons, pour toutes ces joies et ces peines que l’on partage aux pieds des couveuses. Merci pour tout ce que vous m’avez transmis et enseigné, merci pour votre confiance.

Aux équipes médicales et paramédicales de Thonon, où j’ai fais mes premiers pas d’interne (une pensée particulière à Bérénice, avec qui j’ai passé 6 mois inoubliables) – des Urgences Pédiatriques de Grenoble (quelle ambiance !), de Pédiatrie Polyvalente (Maud, Eglantine, Cécile et Maeylis, par votre bienveillance et votre passion vous avez failli me faire douter de la néonat !), du service de Néonatologie de Chambéry (merci Vincent pour tout ce que tu m’as appris !) et de Réanimation Pédiatrique (Anne pour ton apprentissage patient de l’écho cœur, Mumu pour toutes ces rigolades).

A toutes les secrétaires, pour votre patience pour les compte-rendus d’hospit mais bien plus encore. Un merci tout particulier à Sabine, Nathalie et Laurie.

A l’équipe 5 du GIN, merci de m’avoir accueillie pour ce master 2. Merci pour cette

collaboration médecin-chercheur, merci de m’avoir poussée dans mes retranchements et de m’avoir soutenue dans la « gestion des rats ». Je garde un très bon souvenir de cette année. A Catherine De Launey, qui a répondu avec patience et bienveillance à toutes mes questions sur la base de données LyTONEPAL.

Aux Dr Perot, Morin, Guillon et Gilot, pour tout le savoir que vous m’avez transmis avec passion et bienveillance. Vos petits patients ont vraiment de la chance de vous avoir pour pédiatres !

10 A mes amis

A mes amis du Sacrek, parce que vous êtes ma force et mon équilibre en dehors de la médecine. A Maud et Urbain, pour tous ces moments partagés, autour d’une bonne bouteille et d’un bon repas, à Cordon, Beaufort ou ailleurs. Merci pour votre amitié précieuse et votre confiance pour Solal ! A Seb & Azadeh, Lou & Pierrot, Yannick & Leslie, Célia, pour tout ce que vous m’apporter.

A Marine & Joseph, pour ces dimanches tranquilles à Fontaine.

A Elsa-Line & Tim, pour les voyages passés et futurs, qui nous ont permis de construire cette si belle amitié. Parce qu’avec vous, on parle de tout, sauf de médecine (bon ok, un peu quand même !). Sam a de la chance d’avoir une si chouette marraine !

A Chloé & Thomas, pour nos repas annuels à la Croix-Rousse et vos inspirations de voyage. A Flore, pour ces 2 belles années rue Chevreul. Quelle chance de t’avoir eue pour coloc’ ! A Juliette et Pauline, pour ces moments en chansons, cette légèreté et cette douceur de vivre. Merci de m’avoir fait rencontrer Sylvain et Jérémy.

A mes amis de la Fanfare LMS, et notamment ceux du début : Manu, Audrey, Thibault, Maël, Senan, Georges, Vince, Thomas, Punkash, Pierre, Rieke, Camille, Marie-Anne et tous les autres ! Merci de m’avoir embarquée dans ces tournées endiablées, à Dublin ou ailleurs, et de m’avoir forcée à abandonnée la clarinette pour le sax !

A ceux et celles que j’ai rencontrés durant mon internat et qui sont devenus des vrais amis. Clara pour ton soutien constant en GHR quand tu déjeunais avec moi, pour les soirées GOT, mais surtout pour ta confiance ! Elise, si notre amitié est à l’image de ton démarrage

matinal, je me réjouis de la suite ! Chloé, pour tous tes conseils, de maman à médecin, pour toutes nos discussions de commères ou plus sérieuses, pour tout ce que tu apportes au service, c’est une joie de continuer de travailler avec toi ! Ambre, pour le DU Nutrition -Mariage. Claire-So, parce que ces quelques semaines passées ensemble à la maternité étaient bien trop courtes. Gaëlle, pour ton indéfectible présence.

Marie, pour ta bonne humeur sans égal, tu respires le soleil du sud-ouest ! Line, pour ta présence même à distance. Jenny, pour toutes nos discussions et ton sourire. A toute la famille Thonon, Amandine, Christine, Mélo, Adrien, Laurens, Damien, Nico, Amélie, Lucile. Astrid, ces moments autour d’un café sont toujours un réel plaisir pour moi.

A mes co-internes, avec qui j’ai eu le plaisir de travailler : Christine, Laureline, la team de folie des urgences ped, l’équipe de l’Agrinp, ceux de réa ped et de PP, Jérémie mon co-master 2, et puis Aurélie (on s’est bien marrées !), Sarah, Sophie, Eglantine (vive Nutriprema !) & Audrey.

11 A ma famille

A ma Maman, pour ta présence et ta confiance aimante et indéfectible. Pour ton accueil sans pareil, revenir à la maison est toujours un doux moment. Pour tout ce que tu m’as transmis et qui fait de moi la femme que je suis aujourd’hui. Je ne le dis probablement pas assez, mais nulle ne pourrait rêver de meilleure mère au monde !

A mon Papa, pour ton soutien de tous les instants et ton amour paternel bienveillant. Te voir exercer la médecine avec passion a toujours été une inspiration pour moi. Je ne serais probablement pas le médecin que je suis sans toi ! Partager nos joies, nos peines et nos questionnements sur notre vie professionnelle sont toujours des moments privilégiés et appréciés !

A mes sœurs, pour tout ce que vous m’apportez au quotidien depuis 28 ans ! Marie, merci de m’avoir fait rencontrer Cyrille, et de toujours nous embarquer pour des conversations inattendues mais passionnantes. Mathilde, complice de toujours, jumelle congelée, le trimedi ou au pays de la terre brûlée, avec toi, on ne s’ennuie jamais, on rigole toujours et l’on pleure parfois. Merci. Pour tout. Et pour Etienne et Léonie ! Elisabeth, que je suis fière d’être la grande sœur de la femme que tu deviens ! Tous les jours, tu m’impressionnes un peu plus et je me réjouis de ce lien qui se renforce. Je te souhaite de tout cœur de pouvoir réaliser ton projet écossais.

A mes beaux-parents, Anne & Jean-Maurice. Quelle chance d’être rentrée dans votre famille accueillante et aimante ! C’est toujours un plaisir de partager ces temps familiaux à Lyon ou à Perreux. Le sens de la famille chez les Thomas est unique, et je suis fière d’y prendre part. Et surtout, merci pour Antoine !

A mes belles-sœurs et mes beaux-frères, toujours partant pour un brunch, un escape-game, une soirée jeux, ou juste pour profiter de ces moments tous ensemble !

A mes neveux et nièces, Jonathan, Jérémie, Louise, Yaëlle, Hugo et Léonie, et ceux à venir ! Une pensée particulière pour Louise, héroïne du quotidien, petite guerrière de tous les jours, te voir est à chaque fois une sacrée leçon de vie et ta présence dans nos vie n’est sans doute pas sans avoir influencé mon choix de faire de la néonatologie.

A mes oncles et tantes, soutien sans relâche dans toutes les étapes de ma vie.

A mes filleuls, Yaëlle et Solal, je suis fière d’être votre marraine et je mesure la chance que j’ai de vous accompagner dans votre vie.

12 A mon Samuel, parce que sur ces 1 039 586 petits français, il y a toi, et que tu es le seul à me faire ainsi gonfler le cœur de bonheur. Je suis chanceuse et fière d’être ta maman.

A Antoine, parce que les mots ne suffisent pas pour dire tout le bonheur que c’est de partager ta vie depuis 9 ans…

13 SOMMAIRE

I. INTRODUCTION………p.20 II. PRESENTATION DE L’ETUDE LyTONEPAL………..……….p.22 1. Objectifs de l’étude………..……….p.22 a. Objectif principal………p.22 b. Objectifs secondaires……….……….p.23 c. Impact de l’étude sur la pratique clinique……….…………..p.24 2. Matériels et méthodes………...p.25 a. Organisation générale de l’étude………p.25 b. Population étudiée………p.26 c. Evaluation néonatale précoce……….……….p.27 d. Evaluation néonatale tardive des survivants……….……….p.29 e. Prise en charge initiale hospitalière………..p.30 f. Recueil des données……….………..p.30 g. Justification du nombre de sujets………..………p.30 h. Aspects éthiques……….………..p.31 III. METHODOLOGIE……….………p.32 1. Principales études permettant la comparaison des résultats…………..………p.32 2. Méthodes d’évaluation de la prévalence………p.33 a. Définition du PMSI………..……….p.34 b. Requête auprès du PMSI……….……….p.35 c. Comparaisons des fichiers……….……….p.36 IV. PREMIERS RESULTATS……….………p.39 1. Caractéristiques de la cohorte……….……….p.39 a. Nombre d’inclus………..………..p.39

14 b. Mortalité………..………p.39 c. Caractéristiques maternelles……….p.40 d. Caractéristiques néonatales………p.43 2. Prévalence……….………..p.45 V. DISCUSSION……….………p.48 VI. CONCLUSION……….……….p.54

15 LISTE DES ABREVIATIONS

AG : Age Gestationnel

ASQ : Ages and States Questionnaires

ATIH : Agence Technique de l’Information sur l’Hospitalisation BMDI : Bayley Mental Development Index

CCTIRS : Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé

CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés CPP : Comité de Protection des Personnes

DIM : Département d’Information Médicale

DREES : Direction de la Recherche des Etudes de l’Evaluation et des Statistiques DRG : Diagnosis Related Group

DS : Déviation Standard

EAI : Encéphalopathie Anoxo-Ischémique EEG : Electroencéphalogramme

aEEG : Electroencéphalogramme d’Amplitude ENP : Enquête Nationale Périnatale

EPOPé : Equipe de recherche en Epidémiologie Obstétricale, Périnatale et Pédiatrique GMFCS : Gross Motor Function Classification System

IFDC : Inventaire Français du Développement Communicatif

INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Economique INSERM : Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale IRM : Imagerie par Résonance Magnétique

K-ABC : Kaufman Assessment Battery for Children NGC : Noyaux Gris Centraux

NICHD : National Institute of Child Health and Human Development PMSI : Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information PN : Poids de naissance

16 RCF : Rythme Cardiaque Fœtal

RSA : Résumé de Sortie Anonyme RSS : Résumé de Sortie Standardisé RUM : Résumé d’Unité Médicale SA : Semaines d’Aménorrhée SB : Substance Blanche

SCPE : Surveillance of Cerebral Palsy in Europe SNF : Société Française de Néonatologie

17 RESUME

Objectifs : L’objectif de l’étude était de présenter les premiers résultats de l’étude de cohorte nationale prospective LyTONEPAL - Long Term Outcome of Neonatal EncePhALopathy - d’enfants à terme ou proche du terme atteints d’encéphalopathie anoxo-ischémique (EAI) : prévalence de la maladie et description de la population d’étude.

Méthodes : Les données étaient issues de la base de données LyTONEPAL. Les caractéristiques maternelles ont été comparées aux données de l’Enquête Nationale Périnatale de 2016 et les caractéristiques néonatales à 3 cohortes étrangères évaluant les EAI. Pour évaluer l’exhaustivité de la cohorte LyTONEPAL, la base de données a été appariée à la base de données nationale PMSI. Le nombre total d’EAI identifiées a été rapporté au nombre de naissances vivantes en France durant la même période.

Résultats : Entre septembre 2015 et mars 2017, 1 039 586 enfants sont nés en France. 791 enfants ont été inclus dans LyTONEPAL. 20.6 % sont décédés. Les mères étaient plus âgées et accouchaient plus par césarienne. De manière originale, il y avait plus de simples prématurés et les mères étaient plus multipares. Le score d’Apgar médian à 5 minutes était de 4. Le pH au cordon moyen de 6.95. 59.1 % présentaient une EAI modérée et 30.1% une EAI sévère. 85% ont bénéficié d’une hypothermie thérapeutique. 582 des enfants seront suivis jusqu’à l’âge de 3 ans. Le contrôle d’exhaustivité de la base de données étant en cours, la prévalence ne peut pas encore être calculée.

Conclusion : Les premiers résultats de LyTONEPAL retrouvent une population de gravité comparable à celle de la littérature. Le suivi à 3 ans de 582 enfants permettra d’estimer la fréquence de l’invalidité neurologique et ses facteurs de risque.

18 SUMMARY

Aim : The objective of this study was to present the first results of the French national cohort of late preterm and term newborns with Hypoxic Ischemic Encephalopathy (HIE) called LyTONEPAL - Long Term Outcome of Neonatal EncePhALopathy : prevalence of the disease and description of the study population.

Methods : Data were collected through the database of the cohort. Maternals characteristics were compared to the data of 2016 French National Perinatal Survey.

Neonatal characteristics were compared to 3 international cohorts of newborns with HIE. To assess the exhaustive recording of all HIE cases, LyTONEPAL database and a French medico-administrative database were linked. The total number of identified HIE was related to the number of live births in France during the same period.

Results : 1 039 586 children were born in France from September 2015 to March 2017. 791 children were included in LyTONEPAL. 20.6% died. Multiparious women and late preterm infants were more represented. The 5 minutes median Apgar score was of 4. The mean pH in umbilical cord blood was of 6.95. 59.1% presented moderate HIE and 30.1% severe HIE. 85% were treated with whole-body hypothermia. 582 children will be followed-up until the age of 3 years. The completeness check of the database is still in progress, therefore the prevalence cannot yet be calculated.

Conclusion : The first results of LyTONEPAL find a gravity distribution comparable to that of the literature. The 3-year follow-up of these 582 children will make possible to estimate the frequency of neurological disability and its risk factors.

20 I. INTRODUCTION

L’encéphalopathie anoxo-ischémique (EAI) est une affection néonatale rare, dont l’incidence rapportée par les études en population récentes varie entre 1.3 et 1.7 pour 1000 naissances vivantes (1,2). Elle est définie par une atteinte ischémique cérébrale du nouveau-né, principalement au niveau de la région cortico-sous-corticale ou des noyaux gris centraux, dans le cadre d’une asphyxie périnatale, avec un pronostic sévère : le taux d’évolution défavorable à 3 ans est de 47 % (décès, paralysie d’origine cérébrale ou déficience cognitive sévères) (3). Certaines études rapportent également un risque d’épilepsie multiplié par 5 ou 6 (4,5).

Des stratégies de neuroprotection comme l’hypothermie ont été généralisées sur le territoire national depuis 2010, suites aux recommandations de la Société Française de Néonatologie (SFN), permettant d’améliorer le pronostic à 18 mois (6). Cependant, des questions sur l’évolution neuro-développementale durant la petite enfance restent présentes. Par ailleurs, des nouvelles méthodes d’investigations cérébrales, telles que l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ou l’Electroencéphalogramme (EEG) d’Amplitude (aEEG), sont actuellement utilisées dans les soins courants, mais ne sont pas encore prise en compte dans les classifications pronostiques actuelles (7,8). Il est donc justifié de revisiter les facteurs de risque de cette pathologie selon les nouvelles modalités de prise en charge.

L’étude LyTONEPAL– Long Term Outcome of Neonatal EncePhALopathy - est une cohorte nationale prospective observationnelle française dont l’objectif principal est d’évaluer les caractéristiques maternelles et néonatales et les facteurs cliniques et biologiques prédictifs d’évolution défavorable à 3 ans, chez les nouveau-nés à terme, ou proche du terme, atteint d’encéphalopathie anoxo-ischémique.

21 L’objectif de ce travail est de présenter les premiers résultats de l’étude LyTONEPAL : évaluation de la prévalence de la maladie et description de la population d’étude.

22 II. PRESENTATION DE L’ETUDE LyTONEPAL

1. Objectifs de l’étude a. Objectif principal

L’objectif principal était d’identifier les facteurs prédictifs de décès ou d’invalidité neurologique sévère et modérée à 3 ans parmi les caractéristiques maternelles et néonatales et les paramètres cliniques et biologiques initiaux dans une cohorte nationale de nouveau-nés à terme ou proche du terme, atteints d’EAI modérée ou sévère.

Contrairement à la plupart des études précédentes qui ont souvent analysé l'exactitude d'un seul facteur, l’objectif était de rechercher une combinaison pertinente de plusieurs facteurs parmi la liste suivante (9–11):

 caractéristiques néonatales : âge gestationnel (AG), poids de naissance (PN), antécédent maternel, évènement aigu périnatal, mode de délivrance, acidose, examen neurologique, lieu de naissance et transfert.

 données biologiques : pH, lactates, et nouveaux biomarqueurs évalués dans l’étude ancillaire (interleukine 6, metalloprotéinase-9, TIMP 1, Albumine modifiée par l’ischémie, Troponine 1, Acylcarnitine et acides aminés).

 données paracliniques : aEEG, EEG, IRM et IRM de diffusion.

Le critère d’évaluation principal était un critère combiné incluant:

 décès entre la naissance et l’âge de 3 ans

 invalidité neurologique chez les survivants, définie par : o invalidité neurologique sévère :

23 - un quotient de développement en dessous du seuil, avec un score ≤ - 2 DS dans au moins un des domaines du questionnaire de développement ASQ (Ages and States Questionnaires)

- ou paralysie cérébrale avec séquelles motrices lourdes (score GMFCS (Gross Motor Function Classification System) de 3 à 5 – Annexe 1)

- ou cécité corticale bilatérale (acuité visuelle < 20/200)

- ou surdité profonde nécessitant un appareillage (perte auditive < 60 dB)

- ou crises convulsives récidivantes à distance de la période néonatale, nécessitant un traitement antiépileptique

o invalidité neurologique modérée :

- un quotient de développement en dessous du seuil, avec un score ≤ - 1 DS dans au moins un des domaines du questionnaire de développement ASQ

- ou paralysie cérébrale avec séquelles motrices modérées (score GMFCS de 1 à 2) - surdité ne nécessitant pas d’appareillage

b. Objectifs secondaires

Les objectifs secondaires étaient les suivants :

 Identifier des facteurs très précoces (avant 6 heures de vie), dont les biomarqueurs, d’évolution défavorable à 3 ans, afin d’identifier les formes d’EAI qui pourraient bénéficier de stratégies neuroprotectrices.

 Analyser la valeur prédictive sur le pronostic à 18, 24 mois et 3 ans, des investigations cliniques au cours des premières semaines de vie et des différentes stratégies thérapeutiques, y compris l’hypothermie thérapeutique.

24  Analyser la conformité de la pratique de l’hypothermie thérapeutique par rapport aux recommandations françaises (méthode, durée, délai d’initiation, indications) et analyser le développement d’autres stratégies neuroprotectrices.

 Fournir des données épidémiologiques actualisées sur l’EAI et soutenir le développement d’un registre sur l’ensemble de la population française, avec un enregistrement longitudinal des cas d’EAI et un suivi tout au long de l’enfance.

c. Impact de l’étude sur la pratique clinique

L’objectif général de cette étude était d’établir de nouvelles recommandations de prise en charge des nouveau-nés à terme ou proche du terme atteint d’EAI.

L’identification de facteurs pronostiques précoces et intermédiaires de décès ou d’invalidité neurologique permettra de sélectionner plus pertinemment les EAI à risque pouvant bénéficier des stratégies neuroprotectrices, et d’en éviter les effets indésirables chez les nouveau-nés avec des formes plus favorables.

L’analyse des pratiques permettra de mettre en évidence une prise en charge ou un suivi non optimal, quelles qu’en soit les raisons.

Actuellement, la prise en charge post-hospitalière de ces enfants et de leurs familles est peu systématisée et hétérogène. Le suivi longitudinal à 18, 24 mois et 3 ans permettra de standardiser les indications, la fréquence et les outils nécessaires au suivi de l’évolution neuro-développementale.

L'exactitude des informations données aux parents pendant le séjour hospitalier est un enjeu crucial pour les néonatologistes et son importance est soulignée dans la loi du 4 mars 2002 (12). Une meilleure connaissance du pronostic des EAI pourra fournir une contribution pertinente aux discussions éthiques. En effet, la validation de facteurs de risque d’évolution vers un pronostic particulièrement défavorable sur le plan fonctionnel à long terme pourrait

25 permettre de mieux définir les situations où la poursuite de soins serait considérée comme une obstination déraisonnable (13).

2. Matériels et méthodes

a. Organisation générale de l’étude

Il s’agissait d’une étude de cohorte nationale prospective observationnelle, impliquant 68 des 69 centres de néonatologie de niveau 3 en France métropolitaines et en Outre-mer.

 Recrutement

Après que les parents aient reçu une information concernant l’étude et aient donné leur accord, tous les nouveau-nés présentant une EAI modérée ou sévère, nés entre 34 et 42 Semaines d’Aménorrhée (SA) et admis dans une unité de réanimation néonatale – soins intensifs néonataux des régions participantes, ont été inclus selon les critères d’inclusion définis par la suite. Pour la prise en charge des enfants, les centres ont été invités à se référer aux recommandations thérapeutiques actuelles et aux investigations cliniques jugées optimales pour la prise en charge des EAI (6). A la fin de l’hospitalisation, un suivi jusqu’aux 3 ans a été proposé aux parents des enfants survivants. Après obtention de l’accord des parents, l’enfant a été inclus dans le suivi.

En cas de décès avant transfert ou de refus des parents, les enfants étaient enregistrés dans un registre de non-inclusion, mais aucune donnée nominative ne fut colligée.

 Supervision

Un comité national constitué de pédiatres, d’épidémiologistes et du directeur de projet a été chargé de la mise en œuvre et de la supervision de l’étude. Dans chaque région, un

26 néonatologiste de référence régionale a été désigné, afin de coordonner l’ensemble des centres participants de son territoire.

b. Population étudiée

 Critères d’inclusion

Etaient inclus les enfants présentant les critères suivants : - Nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 SA

- Présentant lors d’un examen neurologique standardisé une détresse neurologique précoce avec des signes cliniques d’EAI :

 Modérée : léthargie, hyperréflexie, réflexes de succion et Moro faibles, myosis, bradycardie, convulsions

 Sévère : stupeur, hypotonie, pupilles peu ou pas réactives à la lumière, réflexe de Moro absent, réflexes ostéo-tendineux faibles, hypothermie

- Avec des signes d’asphyxie périnatale :

 Biologie extrême au sang du cordon ou durant la 1ère heure de vie (pH ≤ 7.0 ou base déficit ≥ 16 mmol/l et/ou lactates ≥ 11 mmol/l)

 Biologie intermédiaire (7.01 ≤ pH ≤7.15, ou 10 ≤ base déficit ≤ 15.9 mmol/l, ou 8 ≤ lactates ≤ 10.9 mmol/l)) ou absence de gaz du sang : nécessité d’un critère additionnel parmi les suivants :

o Existence d’un évènement aigu périnatal (dystocie des épaules, procidence du cordon, rupture utérine, traumatisme, hémorragie ou arrêt cardio-respiratoire maternels par exemple)

o Ou existence d’un changement brutal du Rythme Cardiaque Fœtal (RCF) défini comme un RCF pathologique persistant après une période de tracé

27 normal (bradycardie, ralentissements prolongés, ralentissements variables ou tardifs persistants, diminution de la variabilité par exemple) o Ou score d’Apgar ≤ 5 à 10 minutes ou nécessité d’une ventilation assistée

initiée à la naissance été poursuivie au-delà de 10 minutes

- Dont les parents avaient donné leur consentement écrit et bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale

 Critères d’exclusion

Etaient exclus les enfants porteurs de malformations congénitales, d’anomalies chromosomiques ou de pathologies neuromusculaires congénitales.

La pathogénie de l’asphyxie périnatale pouvant mettre plusieurs jours pour être confirmée, certains nouveau-nés pouvaient être inclus puis exclus si l’origine anténatale de l’asphyxie fœtale ne pouvait être prouvée.

c. Evaluation néonatale précoce

 Evaluation neurologique clinique précoce

L’évaluation neurologique initiale des nouveau-nés était standardisée à partir de la classification de Sarnat et du score de Thompson (pour les 3 premiers jours) (7,8) (Annexes 2 et 3). Chaque item présent dans ces scores était recueilli.

Les données concernant une défaillance multi-viscérale étaient également recueillies.

 Evaluation neurologique par EEG

Les données d’EEG standard et d’aEEG ont été recueillies puis transmises à un comité d’experts composés de néonatologistes et neurologues pour une interprétation homogène des résultats.

28 Les données de l’aEEG étaient interprétées selon la classification internationale de Al Naqeeb (14)

- tracé normal : amplitude maximale > 10mV et amplitude minimale > 5mV

- tracé modérément altéré : amplitude maximale > 10mV et amplitude minimale < 5mV

- tracé sévèrement altéré : amplitude maximale < 10mV et amplitude inférieure < 5mV

Les données de l’EEG étaient interprétées selon les recommandations françaises de Lamblin (15):

- normal : tracé normal pour le terme ou discrètes anomalies

- modérément anormal : tracé discontinu > 50% du temps d’enregistrement sans fluctuations ou réactivité

- sévèrement anormal : tracé inactif, paroxystique, ou pauvre avec ondes théta

 Evaluation neurologique par IRM

Les données d’IRM ou d’IRM de diffusion réalisées ont été recueillies. Afin que l’interprétation soit homogène, les images ont été envoyées à un comité d’experts composé de néonatologistes et de radiopédiatres pour une interprétation en aveugle selon la classification du National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) (16) :

- 0 : normal

- 1A : lésions cérébrales mineures isolées, sans atteinte des noyaux gris centraux (NGC) ou du thalamus, ou du bras antérieur de la capsule interne, ou du bras postérieur de la capsule interne, et sans infarctus jonctionnel

- 1B : lésions cérébrales plus étendues, sans atteinte thalamique ou des NGC ou du bras antérieur ou postérieur de la capsule interne, et sans infarctus jonctionnel

29 - 2A : atteinte des NGC ou du thalamus ou du bras antérieur ou postérieur de la

capsule interne ou infarctus jonctionnel sans atteinte cérébrale associée

- 2B : atteinte des NGC ou du thalamus ou du bras antérieur ou postérieur de la capsule interne ou infarctus jonctionnel avec atteinte cérébrale associée

- 3 : destruction cérébrale diffuse

d. Evaluation neurologique tardive des survivants

Les données concernant les nouveau-nés et leur mère ont été recueillies via le dossier médical maternel et néonatal depuis le début de la grossesse jusqu’à la sortie de l’hôpital. Le suivi des nouveau-nés survivants étaient organisé en plusieurs temps :

- A 6 mois : questionnaire maternel sur le stress maternel post-traumatique (17) - A 18 mois : visite médicale, questionnaire de dépistage de l’autisme et questionnaire

parental concernant les données socio-économiques familiales (18)

- A 24 mois : test de Brunet-Lézine revisité, un questionnaire de développement ASQ (Ages and States Questionnaires), et questionnaire de langage IFDC (Inventaire Français du Développement Communicatif) (19–21)

- A 36 mois : visite médicale, questionnaire ASQ, audiogramme et bilan ophtalmologique.

La croissance était évaluée par des données anthropométriques standardisées à chaque consultation.

Les troubles moteurs, en particulier la paralysie cérébrale, étaient identifiés selon les critères diagnostiques du réseau de Surveillance de la Paralysie Cérébrale en Europe (SCPE). Les capacités fonctionnelles étaient évaluées à l’aide de la Gross Motor Function Classification System (GMCS) (Annexe 1) (22).

30 e. Prise en charge initiale hospitalière

La prise en charge des enfants inclus dans la cohorte était inchangée, à savoir les soins de réanimation (ventilation, soutien hémodynamique, traitement anticonvulsivant, sédation, analgésie). Les investigateurs étaient toutefois invités à se référer aux stratégies

neuroprotectrices recommandées par la SFN, notamment concernant l’hypothermie thérapeutique (6).

f. Recueil des données

A chaque étape, depuis l’inclusion jusqu’à la fin du suivi, les données ont été enregistrées dans un formulaire informatique (eCRF : electronic Case Report Form). Le consentement écrit parental était nécessaire pour le recueil des données. Compte-tenu de la nature aigüe et dramatique de cet évènement, un recueil de non-inclusion avait été créé pour les enfants dont les parents refusaient l’inclusion, ou en l’absence de recueil du consentement parental, ou en cas de décès avant transfert. Un ensemble minimal de critères étaient enregistrés de façon anonyme.

g. Justification du nombre de sujets

La taille de l'échantillon nécessaire était de 552 (erreur alpha de 0,05 et une puissance de 0,80) pour mettre en évidence :

- une différence de taux de 15% de mauvais pronostic à 3 ans (de 70 à 85 % chez les nouveau-nés non exposés et exposé à un facteur de risques),

- correspondant à un risque relatif de 1,2

31 L'incidence des EAI modérées ou graves a été considérée comme pouvant être autour de 1‰ des naissances, avec un taux de décès de 20% avant la sortie de l'hôpital, un taux de participation de 80% chez les survivants, et 10% de patients perdus de vue pour le suivi jusqu’à 3 ans(23) (24).

Par conséquent, la proportion d'enfants morts ou avec un suivi complet à 3 ans correspondait à 78% de la cohorte initiale, et la taille de l'échantillon de 552 précédemment estimée a du être augmentée d’un facteur égal à 1,28, ce qui conduisait à 706 nouveau-nés avec EAI.

Ce nombre est proche des 800 cas de EAI modérée ou sévère attendus par an, si l'incidence en France est d'environ 1 ‰ naissances.

h. Aspects éthiques

Les données issues des dossiers médicaux ont été recueillies via une interface en ligne sécurisée. La base de données était anonymisée afin de garantir la confidentialité des données et informations personnelles. Le seul dossier nominatif était administratif et concernait les adresses et les contacts de la famille, pour permettre le suivi possible ; mais il était distinct des données médicales.

L’étude a reçu l’autorisation de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) DR-2015-136, un avis favorable du Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS) lors de la séance du 20/11/2014 (confirmée par courrier du 26/11/2014) et un avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) Sud Est V lors de la séance du 09/07/2014 (confirmée par courrier du 15/07/2014).

32 III. METHODOLOGIE

1. Principales études permettant la comparaison des résultats

Les caractéristiques maternelles ont été comparées avec l’Enquête Nationale Périnatale (ENP) de 2016 (25). Il s’agit d’un rapport rédigé par l’Equipe de recherche en Epidémiologie Obstétricale, Périnatale et Pédiatrique (EPOPé) de l’Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (INSERM) et la Direction de la Recherche des Etudes de l’Evaluation et des Statistiques (DREES), décrivant l’état de santé des mères et des nouveau-nés, leurs caractéristiques, les pratiques médicales durant la grossesse et l’accouchement et le lieu d’accouchement. L’enquête a été réalisée à partir d’un échantillon représentatif des naissances : l’ensemble des naissances (enfants nés vivants ou mort-nés, avec un terme > 22 SA et un PN > 500gr) survenue pendant une semaine, en mars 2016, dans l’ensemble des départements français. 14 142 naissances ont été recueillies auprès de 13 894 femmes, correspondant quasiment au chiffre attendu par les statistiques de l’Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques (INSEE), permettant de fournir des estimations fiables des indicateurs périnataux et de leur évolution. Les données de la cohorte LyTONEPAL ont été comparées aux données de l’ENP : pourcentage et intervalle de confiance à 95%. Si les valeurs de LyTONEPAL n’étaient pas comprises dans l’IC 95%, on concluait à une différence entre les deux groupes, avec un risque alpha à 5%.

Les caractéristiques néonatales ont été comparées à 3 cohortes nationales étrangères étudiant les nouveau-nés présentant une encéphalopathie anoxo-ischémique :

- une cohorte rétrospective nationale japonaise, dont l’objectif était d’évaluer l’incidence des EAI et les facteurs de risque de mauvaise évolution (décès ou invalidité neurologique) à 18 mois. 263 hôpitaux ont participés permettant d’inclure

33 227 enfants d’AG ≥ 37 SA, ayant présenté une EAI modérée ou sévère, entre janvier et décembre 2008 (26).

- une cohorte prospective nationale suisse, issue du registre National Asphyxia Cooling Register Group dont l’objectif était l’évaluation des pratiques concernant l’hypothermie, après la création d’un registre national. Entre 2011 et 2012, 121 enfants ayant présenté une EAI avec un Sarnat I, II ou III ont été enregistrés dans le registre, dont 97 avaient bénéficiés d’une hypothermie thérapeutique (27).

- une cohorte prospective nationale anglaise, issue du registre UK TOBY Cooling Register, dont l’objectif était d’évaluer la mise en place de l’hypothermie thérapeutique généralisée dans le Royaume-Uni. 120 enfants d’AG ≥ 36 SA, issus de 28 hôpitaux, ayant présenté une EAI modérée ou sévère et ayant bénéficié d’une hypothermie thérapeutique ont été inclus entre décembre 2006 et février 2008 (28).

Les données ont été comparées à celles des 3 cohortes : comparaison de pourcentage pour les variables qualitatives, et de pourcentage et d’écart type pour les variables quantitatives.

Pour l’évaluation neurologique initiale selon le score de Thompson, les valeurs ont été classées en 3 sous-groupes, dont les seuils ont été déterminés à partir de l’étude initiale de Thompson en 1996 en comparaison des grades de Sarnat: score < 10, considéré comme une EAI légère; score compris entre 11 et 14, considéré comme une EAI modérée, score > 15, considéré comme une EAI sévère (8).

2. Méthode d’étude de la prévalence

Tous les patients éligibles à l’étude LyTONEPAL ont été pris en compte : nouveau-nés inclus (décédés ou survivants) ou enregistrés dans le registre de non-inclusion (refus ou absence de

34 recueil du consentement parental, ou décès avant transfert). Les patients dont le diagnostic d’EAI n’était pas confirmé n’étaient pas pris en compte.

Afin de définir la prévalence précise de cette maladie, une évaluation de l’exhaustivité de nos données a été réalisée en croisant les cas de LyTONEPAL avec les cas codés « EAI » dans le Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI).

a. Définition du PMSI

Inspiré des modèles américains DRG (Diagnosis Related Group), le PMSI est un outil médico-administratif national de description et de mesure médico-économique de l'activité hospitalière. Il est utilisé en France depuis les années 1990, avec la loi du 31 juillet 1991 portant sur l’analyse obligatoire de l’activité médicale des établissements de santé (29). Outre un aspect financier, il a également un rôle de santé publique et épidémiologique : chaque séjour hospitalier, qu’il ait lieu dans un établissement public ou privé, est colligé dans une base de données nationale anonymisée, coordonnée par l’Agence Technique de l’Information sur l’Hospitalisation (ATIH) (30).

Le séjour donne lieu à un Résumé de Sortie Standardisé (RSS), constitué d’un ou plusieurs Résumé d’Unité Médicale (RUM), selon le nombre d’unités dans laquelle le patient a séjourné.

Le RUM contient un nombre limité d’informations répertoriées dans un arrêté du 22 avril 2008 (31) : médicales – telles que le poids à l’entrée dans une unité pour le nouveau-né, l’âge gestationnel de la mère et du nouveau-né, les diagnostics et les actes réalisés – et administratives – identifiant correspondant au séjour, date et mode d’entrée de séjour, lieu du séjour, date de naissance, sexe, code postal de résidence. Ces informations sont codées selon une nomenclature standardisée. Le code correspondant à l’EAI est P91.6

35 Le RUM est anonymisé par la création d’un Résumé de Sortie Anonyme (RSA), produit par le Département d’Information Médicale (DIM) de chaque établissement. Les différents RSA d’un même patient sont chaînés entre eux de façon anonyme. A la naissance, un chaînage mère-enfant est également réalisé.

b. Requête auprès du PMSI

La base de données PMSI a été interrogée à partir des critères suivants :

- Séjour dont la date de sortie était enregistrée entre septembre 2015 et décembre 2016 (correspondant à la date de début d’inclusion de LyTONEPAL et à la date jusqu’à laquelle les données du PSMI étaient disponibles au moment de notre travail) - Présence d’un code P91.6 dans le RSA correspondant à « Encéphalopathie

anoxo-ischémique du nouveau-né » - AG ≥ 34 SA

- Exclusion du code Q9*, correspondant aux différents diagnostics de maladie génétique (Q90 pour la trisomie 21 ou Q96 pour le syndrome de Turner par exemple) - Exclusion des mort-nés (code P95 ou P96.4)

- Durée de séjour en maternité ≤ 2 jours, s’il avait eu lieu

Une fois les nouveau-nés identifiés, un chaînage mère / nouveau-né à la naissance / nouveau-né en néonatologie a été réalisé, puis les séjours et les différentes données médicales et administratives du RSA ont été recueillies (Tableau 1). Les séjours après le premier retour à domicile étaient exclus. La sélection des patients était réalisée avec SAS Enterprise Guide. La gestion des données était faite sur STATA.

36 Tableau 1 : données du RSA recueillies dans le PMSI

Données du RSA recueillies Codes PMSI correspondants Données médicales

Maternité de naissance Age mère

Transfert en néonatologie1

Nombre de séjours en néonatologie Age Gestationnel*

Poids*

EAI (O/N) P91.6

Asphyxie (O/N) P21*

Convulsions (O/N) P90

EEG (O/N) AAQP*

IRM (O/N) ACQN001/ACQJ002/ACQN004

Ventilation (O/N) GELD004/GELD002/GELD003/GELE004 Décès (O/N)

Mois – année de sortie à domicile Données administratives

Succès Chaînage Mère + NN Etablissement

Age d’entrée

Mode d’entrée (inborn / outborn) Mode de sortie

Mois – année de sortie Durée du séjour

1

: O = oui, N = Non, 1= service de néonatologie de niveau 1, 2= niveau 2, 3 = niveau 3 * : était retenue la 1ère valeur chronologiquement.

O/N : oui / non

c. Comparaison des fichiers

La base de données constituée à partir du PMSI était ensuite appariée à la base de données LyTONEPAL sur 10 variables maximum, hiérarchisées selon leur pertinence :

- Grande pertinence (un poids de 100 était attribué si coïncidence)

 Année de sortie du 1er séjour en néonatologie dans le centre de niveau supérieur

 Mois de sortie du 1er séjour en néonatologie dans le centre de niveau supérieur

37  Centre de néonatologie supérieur où était réalisé le premier séjour

- Pertinence normale (un poids de 1 était attribué si coïncidence)  Maternité de naissance

 Age de la mère  Age gestationnel  Poids

 Mode de sortie : décès / autres modes

 Durée du 1er séjour en néonatologie dans le centre de niveau supérieur

Certaines variables ont été remplacées par leur valeur approchée : âge de la mère ± 1an, durée du séjour ± 1 jour, poids de naissance arrondi à la centaine de grammes.

Un travail de standardisation des dénominations des établissements a été réalisé avant la comparaison des deux bases de données.

Chaque patient de la base de données LyTONEPAL a été comparé à l’ensemble des patients de la base de données PMSI. A chaque combinaison, un indice de coïncidence a été attribué, variant de 0 (absence de variable identique) à 406 (toutes les variables étaient identiques). Les couples générés ont été sélectionnés en plusieurs étapes : sélection automatique des couples avec au moins 6 variables en commun et des couples ayant le plus grand indice pour les 3 groupes suivants : 400, 300 et 200 ; puis sélection manuelle des autres couples.

Pour les cas non appariés, l’établissement où l’enfant avait séjourné était contacté. A partir des données PMSI, le néonatologue de l’unité identifiait le patient : soit il appartenait à la cohorte LyTONEPAL et un nouveau couple LyTONEPAL-PMSI était apparié à partir des données nominatives, soit il n’appartenait pas à la cohorte, et à partir du dossier médical, le néonatologue confirmait ou infirmait le diagnostic d’EAI modérée ou sévère.

Une autorisation de la CNIL pour l’utilisation des données PMSI dans le but d’évaluer l’exhaustivité de la base de données LyTONEPAL avait été obtenue.

38 Le nombre total d’EAI modérées et sévères identifiées a été rapporté au nombre total des naissances entre septembre 2015 et décembre 2016 en France métropolitaine et d’outre-mer (les 4 départements dépendants du centre de niveau 3 n’ayant pas participé à LyTONEPAL exclus) (32,33).

39 IV. PREMIERS RESULTATS

1. Caractéristiques de la cohorte a. Nombres d’inclus

Entre septembre 2015 et mars 2017, sur les 865 patients potentiellement éligibles, 841 ont été confirmés comme présentant une EAI modérée ou sévère. 791 ont été inclus et 582 ont acceptés le suivi, soit 89.9% (Figure 1).

50 cas ont été enregistrés au registre de non-inclusion (refus, décès très précoces ou ne se prononçant pas).

b. Mortalité

173 enfant sont décédés, 144 patients inclus et 29 dans le registre de non inclusion, pour qui le décès a été très précoce (Figure 1). Dans notre cohorte, le taux de mortalité est de 20.57% pour les EAI modérées et sévères. Sur les 144 patients inclus et décédés, 82.6% (119) des décès sont survenus dans le cadre d’une limitation des soins de réanimation, du fait d’un pronostic neurologique très sévère, et 12.5 % (18) sont décédés malgré des soins de réanimation maximaux.

40 Figure 1. Diagramme de flux

c. Caractéristiques maternelles

Les mères de la cohorte avaient un âge moyen de 31.5 (±5.6) ans, et 34.2% d’entre elles avaient 35 ans ou plus. Dans 40.4% des cas, la mère était primipare et dans 25.5% des cas, il s’agissait d’un 3ème enfant ou plus. 15.4 % des enfants inclus étaient nés prématurés (≥34 SA et < 37 SA), et 17.6% étaient nés à 41 SA ou plus (Tableau 2).

Cas potentiellement éligibles entre le 01/09/2015 et le 31/03/2017 (n=865) Cas éligibles (n=841) Cas infirmés (n=24)

Cas inclus dans LyTONEPAL (n=791)

Cas enregistrés au registre de non inclusion (n=50) Refus (n=14) Décès (n=29) NSP (n=7) Cas vivants (n=647) Cas décédés (n=144) Cas décédés (n=29) Décès (n=173, 20.57%) Cas suivis (n=582) Cas non suivis (n=65) :

Refus de suivi (n=46) Suivi non proposé (n=19)

41 15.9% des accouchements ont eu lieu par voie basse non instrumentale, et 61.1% des enfants étaient nés par césariennes. Des anomalies du rythme cardiaque fœtal étaient retrouvées dans 83.3% des cas.

Les deux principaux évènements périnataux retrouvés étaient la procidence du cordon dans 13.6% des cas et l’hématome rétro-placentaire dans 11.2% des cas.

21.7% des accouchements avaient eu lieu dans une maternité de niveau I, 45% dans une maternité de niveau II et 31.2% dans une maternité de niveau III.

En comparaison avec l’échantillon de la population de l’ENP, représentatif de la population française métropolitaine, les mères de la cohorte LyTONEPAL étaient plus âgées : 34.2% d’entre elles étaient âgées de 35 ans ou plus contre 21.3% en France. Concernant la parité, les mères de LyTONEPAL étaient plus multipares : 25.3 % des mères avaient 2 enfants ou plus contre 22.1% (IC 95% (21.4 – 22.9)).

Pour le terme de naissance, les simples prématurés étaient plus représentés au sein de la cohorte, avec 15.4% d’enfants nés entre 34 et 36+5 SA, contre 6% d’enfants nés entre 33 et 36+5 SA dans la population générale. La proportion d’enfants nés à 41 SA ou au delà du terme était quant à elle identique (17.6 contre 17.1%, IC 95 % (16.5 – 17.8)).

Les enfants atteints d’EAI naissaient 3 fois plus par césarienne : 61.1% contre 20.2 %, (IC 95% (19.5 – 20.9)) et 15.9% naissaient par voie basse spontanée contre 67.7% (IC 95% (66.9 – 65.8)). Ils naissaient plus dans un centre de niveau III : 31.2% contre 26.8% (IC 95% (26.1 – 27.6)).

42 Tableau 2 : Comparaison des caractéristiques maternelles : LyTONEPAL / ENP 2016 (France métropolitaine) LyTONEPAL ENP 2016 % (N) % (N) IC à 95 % Age de la femme < 20 ans 1.8 2.0 1.7 – 2.2 20-24 8.0 11.9 11.4 – 12.5 25-29 23.3 31.1 30.4 – 32.0 30-34 31.2 33.7 32.8 – 34.5 35-39 29.3 17.2 16.6 – 17.9 ≥ 40 4.9 4.1 3.7 – 4.4 Données manquantes 1.5 Age moyen 31.5 ±5.6 30.3 ±5.2 (791) (13 127) Parité 0 40.1 42.5 41.6 – 43.3 1 33.7 35.4 34.6 – 36.2 ≥2 25.3 22.1 21.4 – 22.9 Données manquantes 0.9 (791) (13 130) Age gestationnel ≤ 32 SA 2.3 34 SA / 33-34 SA 3 1.5 1.3 – 1.8 35-36 SA 12.4 4.5 4.1 – 4.8 37 SA 11.2 7.2 6.7 – 7.6 38 SA 13.3 15.6 15.0 – 16.2 39 SA 19 26.5 25.8 – 27.3 40 SA 23.3 25.3 24.5 – 26.0 ≥ 41 SA 17.6 17.1 16.5 – 17.8 Données manquantes 0.2 (791) (13 349) Mode d’accouchement

Voie basse spontanée 15.9 67.7 66.9 – 65.8

Voie basse instrumentale 19.1 12.1 11.5 – 12.7

Césarienne 61.1 20.2 19.5 – 20.9 Données manquantes 3.9 (791) (13 359) Niveau de spécialisation de la maternité Niveau I 21.7 22.3 21.6 – 23.0 Niveau II 45 50.9 50.0 – 51.7 Niveau III 31.2 26.8 26.1 – 27.6 Données manquantes 2.1 (791) (13 137)

43 d. Caractéristiques néonatales

53% des nouveau-nés de la cohorte LyTONEPAL étaient des garçons. Le poids de naissance moyen était de 3106 gr ± 588et le périmètre crânien moyen de 34.0 ± 2.7 cm (Tableau 3).

Concernant les signes d’asphyxie périnatale, le pH artériel moyen au cordon était de 6.95 ± 0.24 avec des lactates à 12.1 ± 2.1. 64.5% des nouveau-nés avaient un Apgar ≤ 5 à 5 minutes de vie et 40.3% à 10 minutes.

L’évaluation neurologique clinique initiale selon la classification de Sarnat retrouvait une forme neurologique modérée chez 59.1% des enfants et une forme sévère chez 30.1% des enfants. 10.8% avaient été évalués comme présentant une forme subnormale à l’admission, mais confirmée comme une EAI modérée ou sévère en fin d’hospitalisation. Le score de Thompson initial mesuré ≤ 10 pour 45.1% des enfants, entre 11 et 14 pour 28.1% des enfants et ≥ 15 pour 26.8% de la population. A l’admission, 42.8% avaient reçus un traitement anticonvulsivant ou sédatif.

84.8% des enfants avaient bénéficiés de l’hypothermie thérapeutique.

Sur les 647 enfants vivants à la sortie d’hospitalisation, 582 (73.6%) seront suivis jusqu’à l’âge de 3 ans. 5.8% n’ont pas souhaité être suivi dans la cohorte, et le suivi n’avait pas été proposé pour 2.4% des enfants.

44 Tableau 3 : Caractéristiques néonatales de la population d’étude

N moy % ds Naissance Poids de naissance (n=779) 3106 588 PC de naissance (n=632) 34.0 2.7 Sexe masculin (n=791) 425 53.7 Naissance outborn (n=791) 561 70.9 Apgar ≤5 à 5 minutes (n= 731) 510 64.5

Apgar médian à 5 minutes 4

Apgar ≤ 5 à 10 minutes (n=663) 319 40.3

pH artériel au cordon (n=300) 6.95 0.24

pH veineux au cordon (n=195) 7.08 0.18

Lactates artériels au cordon (n=198) 12.1 4.1

Lactates veineux au cordon (n=119) 11.5 5.1

Score de Thompson à l’admission (n = 410)

≤ 10 185 45.1

11-14 115 28.1

≥ 15 110 26.8

Gravité de l’EAI à l’admission (n=712)

Subnormale (grade I) 77 10.8

Modérée (grade II) 421 59.1

Sévère (grade III) 214 30.1

Traitement sédatif ou anticonvulsivant

à l’admission (n=741) 317 42.8

Hypothermie thérapeutique (n=788)

Oui 668 84.8

Non 120 15.2

Décès en fin d’hospitalisation (n=841) 173 20.57

Comparativement aux populations des 3 autres cohortes nationales, les nouveau-nés inclus dans LyTONEPAL étaient plus jeunes : AG de 38.8 SA vs 39.1 à 40 SA pour les nouveau-nés suisses, anglais et japonais. Leur poids de naissance et leur PC de naissance étaient identiques à ceux des nouveau-nés européens. Dans toutes les cohortes, les nouveau-nés de sexe masculin étaient plus nombreux : 53% de la population de LyTONEPAL et 59% pour la population japonaise et suisse. Comme les nés japonais, plus de 2/3 des

nouveau-45 nés français naissaient en dehors du centre où leurs étaient dispensés les soins de réanimation (naissance outborn).

Concernant l’adaptation à la naissance, les nouveau-nés de LyTONEPAL avaient un meilleur score d’Apgar à 5 minutes que les japonais: 70.9 % avaient un Apgar ≤ 6 contre 89.4% des enfants, mais l’Apgar médian à 5 minutes était identique à ceux des enfants anglais et supérieur d’un point à ceux des enfants suisses.

Il n’y avait pas de différence pour le pH au cordon (Tableau 4).

Tableau 4 : comparaison des données néonatales de LyTONEPAL par rapport à 3 cohortes nationales LyTONEPAL (n=791) Hayakawa (n=227) Swiss National Asphyxia Cooling Register Group (n=121) UK TOBY Cooling Register (n=120)

Age Gestationnel (SA) 38.8 39.1 40.0 40

Poids de naissance (gr) 3106±588 2957 3379±616 3287±408

PC de naissance (cm) 34.0±2.7 34.5±1.6 35±1

Sexe masculin (%) 53.7 59.5 59

Naissance outborn 70.9 75.5

Apgar ≤6 à 5 minutes (%) 75.3 89.4

Apgar médian à 5 minutes 4 3 4

pH au cordon 6.95±0.2 6.9±0.17 6.85±0.15

2. Prévalence a. Résultats

Entre septembre 2015 et décembre 2016, 1 039 586 sont nés en France, dont 1 007 970 dans les 97 départements ayant participés à l’étude.

La base de données PMSI interrogée a retrouvé 1026 enfants nés avec un terme ≥ 34 SA, ayant séjourné en néonatologie, avec une date de sortie d’hospitalisation comprise entre septembre 2015 et décembre 2016, et ayant présenté une encéphalopathie anoxo-ischémique.

46 675 des 791 enfants inclus dans LyTONEPAL sont sortis d’hospitalisation entre septembre 2015 et décembre 2016. Sur les 1026 enfants du PMSI, 377 ont été appariés automatiquement à la base de données LyTONEPAL (Tableau 5).

Tableau 5 : Appariement automatique des cas LyTONEPAL / PMSI selon un indice de pertinence indice Apparié À valider Total

204 0 16 16 205 0 2 2 303 0 158 158 304 0 15 15 305 15 0 15 306 1 0 1 401 0 111 111 402 0 241 241 403 0 106 106 404 86 0 86 405 142 0 142 406 133 0 133 Total 377 649 1026

Sur les 649 enfants non appariés automatiquement, 24 ont été appariés manuellement (Tableau 6), et 13 enfants enregistrés au registre de non-inclusion ont été identifiés par les centres hospitaliers.

A ce jour, 401 couples LyTONEPAL / PMSI et 13 couples registre de non-inclusion / PMSI ont été identifiés. 274 enfants inclus dans LyTONEPAL n’ont pas été identifiés dans la base de données PMSI et 612 enfants du PMSI n’ont pas été encore confirmés comme ayant présenté une EAI modérée ou sévère.

47 Tableau 6 : Appariement manuel des cas LyTONEPAL / PMSI selon un indice de pertinence

indice NON NSP OUI Total

204 15 1 0 16 205 0 0 2 2 303 157 0 1 158 304 11 0 4 15 305 0 0 0 0 306 0 0 0 0 401 107 0 4 111 402 235 4 2 241 403 84 11 11 106 404 0 0 0 0 405 0 0 0 0 406 0 0 0 0 Total 609 16 24 649

48 V. DISCUSSION

Ce travail rapporte les premiers résultats de l’étude LyTONEPAL, cohorte nationale prospective d’enfants nés à terme ou proche du terme, ayant présenté une encéphalopathie anoxo-ischémique modérée ou sévère.

L’intérêt de cette étude réside dans plusieurs points :

- il s’agit d’une des premières études de cohorte en population depuis l’ère de l’hypothermie thérapeutique – la plupart des études sont soit antérieures à l’hypothermie pour les études en population, soit des études hospitalières ;

- dont l’étendue géographique représente le territoire français de façon quasi-exhaustive – une seule région ayant refusé de participer à l’étude ;

- et son caractère prospectif.

Seule la cohorte suédoise dont les premiers résultats ont été publiés en février 2018 présente les mêmes caractéristiques (34).

Les résultats présentés dans ce travail sont issus de la base de données, qui est actuellement non fixée, et dont le contrôle de cohérence est en cours. Il s’agit d’une première exploitation de cette base de données dont les résultats restent donc perfectibles.

Notre population est importante, puisque 791 enfants ont été inclus entre septembre 2015 et mars 2017. La dernière cohorte française d’évaluation des encéphalopathies néonatales avait analysées les données de 90 enfants nés dans le Pas-de-Calais en 2000, et n’était pas spécifique à l’encéphalopathie anoxo-ischémique (23). Les cohortes nationales étudiant spécifiquement l’EAI avaient inclus moins d’enfants : 120 enfants pour les cohortes anglaise et suisse, 227 enfants pour la cohorte japonaise, et 464 enfants la suédoise (26–28,34).

49 Dans notre travail, le taux de mortalité s’élevait à 20.6%. Ce taux est similaire à celui de UK TOBY Cooling Register (20%). Dans la littérature, les taux varient entre 12% pour l’étude de Dixon et 41% pour le sous-groupe de 39 patients atteints d’EAI dans la cohorte de Pierrat en 2002 (23,35).

Concernant les caractéristiques maternelles, les mères inclues dans notre cohorte étaient plus âgées - 34.2 contre 21.3% avaient plus de 35 ans, et avaient une parité plus élevée – 25.3 contre 22.1% avaient 2 enfants ou plus, comparativement aux mères françaises de l’échantillon de l’ENP. Des études cas-témoin australienne et népalaise retrouvaient une augmentation du risque d’EAI avec une augmentation de l’âge maternel mais une diminution du risque avec une augmentation de la parité (10,36). La cohorte suédoise retrouvait également la nulliparité comme facteur de risque d’EAI (34). La multiparité n’a jamais été décrite comme facteur de risque d’EAI.

Pour l’âge gestationnel, notre étude retrouve une surreprésentation des simples prématurés : 15.6% contre 6% dans la population générale française. Le nombre d’enfants nés à terme ou en post-terme n’était pas plus élevé. La cohorte suédoise retrouvait comme facteur de risque d’EAI un âge gestationnel à 36 SA et les enfants nés après terme ; mais leur population d’étude n’incluait pas les enfants nés avant 36 SA. La cohorte anglaise retrouvait 2.8% d’enfants nés avant 36 SA, mais n’étaient inclus que ceux qui avaient bénéficiés d’une hypothermie thérapeutique. L’indication d’hypothermie restant encore débattue chez les enfants de ce terme, la proportion d’enfants anglais nés entre 34 et 36 SA et ayant présenté une EAI était probablement plus élevée. De manière générale, concernant l’âge gestationnel, il a plutôt été décrit une augmentation du risque d’EAI avec le dépassement de terme qu’avec la prématurité, mais rares sont les études ayant inclus les enfants nés avant 37 SA. L’inclusion des prématurés simples dans l’étude LyTONEPAL est une de ses caractéristiques