Entre septembre 2015 et décembre 2016, 1 039 586 sont nés en France, dont 1 007 970 dans les 97 départements ayant participés à l’étude.
La base de données PMSI interrogée a retrouvé 1026 enfants nés avec un terme ≥ 34 SA, ayant séjourné en néonatologie, avec une date de sortie d’hospitalisation comprise entre septembre 2015 et décembre 2016, et ayant présenté une encéphalopathie anoxo- ischémique.
46 675 des 791 enfants inclus dans LyTONEPAL sont sortis d’hospitalisation entre septembre 2015 et décembre 2016. Sur les 1026 enfants du PMSI, 377 ont été appariés automatiquement à la base de données LyTONEPAL (Tableau 5).
Tableau 5 : Appariement automatique des cas LyTONEPAL / PMSI selon un indice de pertinence indice Apparié À valider Total
204 0 16 16 205 0 2 2 303 0 158 158 304 0 15 15 305 15 0 15 306 1 0 1 401 0 111 111 402 0 241 241 403 0 106 106 404 86 0 86 405 142 0 142 406 133 0 133 Total 377 649 1026
Sur les 649 enfants non appariés automatiquement, 24 ont été appariés manuellement (Tableau 6), et 13 enfants enregistrés au registre de non-inclusion ont été identifiés par les centres hospitaliers.
A ce jour, 401 couples LyTONEPAL / PMSI et 13 couples registre de non-inclusion / PMSI ont été identifiés. 274 enfants inclus dans LyTONEPAL n’ont pas été identifiés dans la base de données PMSI et 612 enfants du PMSI n’ont pas été encore confirmés comme ayant présenté une EAI modérée ou sévère.
47 Tableau 6 : Appariement manuel des cas LyTONEPAL / PMSI selon un indice de pertinence
indice NON NSP OUI Total
204 15 1 0 16 205 0 0 2 2 303 157 0 1 158 304 11 0 4 15 305 0 0 0 0 306 0 0 0 0 401 107 0 4 111 402 235 4 2 241 403 84 11 11 106 404 0 0 0 0 405 0 0 0 0 406 0 0 0 0 Total 609 16 24 649
48 V. DISCUSSION
Ce travail rapporte les premiers résultats de l’étude LyTONEPAL, cohorte nationale prospective d’enfants nés à terme ou proche du terme, ayant présenté une encéphalopathie anoxo-ischémique modérée ou sévère.
L’intérêt de cette étude réside dans plusieurs points :
- il s’agit d’une des premières études de cohorte en population depuis l’ère de l’hypothermie thérapeutique – la plupart des études sont soit antérieures à l’hypothermie pour les études en population, soit des études hospitalières ;
- dont l’étendue géographique représente le territoire français de façon quasi- exhaustive – une seule région ayant refusé de participer à l’étude ;
- et son caractère prospectif.
Seule la cohorte suédoise dont les premiers résultats ont été publiés en février 2018 présente les mêmes caractéristiques (34).
Les résultats présentés dans ce travail sont issus de la base de données, qui est actuellement non fixée, et dont le contrôle de cohérence est en cours. Il s’agit d’une première exploitation de cette base de données dont les résultats restent donc perfectibles.
Notre population est importante, puisque 791 enfants ont été inclus entre septembre 2015 et mars 2017. La dernière cohorte française d’évaluation des encéphalopathies néonatales avait analysées les données de 90 enfants nés dans le Pas-de-Calais en 2000, et n’était pas spécifique à l’encéphalopathie anoxo-ischémique (23). Les cohortes nationales étudiant spécifiquement l’EAI avaient inclus moins d’enfants : 120 enfants pour les cohortes anglaise et suisse, 227 enfants pour la cohorte japonaise, et 464 enfants la suédoise (26–28,34).
49 Dans notre travail, le taux de mortalité s’élevait à 20.6%. Ce taux est similaire à celui de UK TOBY Cooling Register (20%). Dans la littérature, les taux varient entre 12% pour l’étude de Dixon et 41% pour le sous-groupe de 39 patients atteints d’EAI dans la cohorte de Pierrat en 2002 (23,35).
Concernant les caractéristiques maternelles, les mères inclues dans notre cohorte étaient plus âgées - 34.2 contre 21.3% avaient plus de 35 ans, et avaient une parité plus élevée – 25.3 contre 22.1% avaient 2 enfants ou plus, comparativement aux mères françaises de l’échantillon de l’ENP. Des études cas-témoin australienne et népalaise retrouvaient une augmentation du risque d’EAI avec une augmentation de l’âge maternel mais une diminution du risque avec une augmentation de la parité (10,36). La cohorte suédoise retrouvait également la nulliparité comme facteur de risque d’EAI (34). La multiparité n’a jamais été décrite comme facteur de risque d’EAI.
Pour l’âge gestationnel, notre étude retrouve une surreprésentation des simples prématurés : 15.6% contre 6% dans la population générale française. Le nombre d’enfants nés à terme ou en post-terme n’était pas plus élevé. La cohorte suédoise retrouvait comme facteur de risque d’EAI un âge gestationnel à 36 SA et les enfants nés après terme ; mais leur population d’étude n’incluait pas les enfants nés avant 36 SA. La cohorte anglaise retrouvait 2.8% d’enfants nés avant 36 SA, mais n’étaient inclus que ceux qui avaient bénéficiés d’une hypothermie thérapeutique. L’indication d’hypothermie restant encore débattue chez les enfants de ce terme, la proportion d’enfants anglais nés entre 34 et 36 SA et ayant présenté une EAI était probablement plus élevée. De manière générale, concernant l’âge gestationnel, il a plutôt été décrit une augmentation du risque d’EAI avec le dépassement de terme qu’avec la prématurité, mais rares sont les études ayant inclus les enfants nés avant 37 SA. L’inclusion des prématurés simples dans l’étude LyTONEPAL est une de ses caractéristiques
50 originales. Le petit âge gestationnel comme facteur de risque d’EAI peut s’expliquer par l’immaturité cérébrale du prématuré, qui le rend plus sensible à l’hypoxie cellulaire et aux phénomènes cytotoxiques qui en découlent (37). Un prématuré exposé à une asphyxie périnatale est donc plus susceptible de développer une EAI. Le suivi à long terme de ce sous- groupe d’enfants en comparaison des nouveau-nés à terme permettra d’évaluer le poids de la prématurité dans le devenir en cas d’EAI.
Pour le mode de naissance, les enfants de LyTONEPAL naissaient plus par césarienne (61.1 vs 20.2%) et moins par voie basse eutocique (15.9 vs 67.7%). Ces résultats sont cohérents avec ceux de la littérature, qui identifient la césarienne en urgence comme facteur associé à l’EAI (2,9,38). Les lieux de naissance des enfants étaient peu différents, signant bien l’imprévisibilité de l’asphyxie périnatale.
Notre comparaison avec l’ENP présente plusieurs limites. En effet, les populations de LyTONEPAL et de l’ENP ne sont pas strictement comparables, puisque l’ENP a pris en compte l’ensemble des naissances vivantes à partir d’un AG > 22 SA. La population de l’ENP est composée à 2.3% d’extrêmes et grands prématurés. De plus, la comparaison des résultats a été basée uniquement sur la comparaison des pourcentages, par rapport à l’intervalle de confiance de l’ENP. Aucune statistique n’a été réalisée. Idéalement, il faudrait améliorer la comparabilité de l’ENP avec LyTONEPAL en excluant les prématurés nés avant 33 SA, pour réaliser des comparaisons statistiques de bonne qualité. Enfin, bien que le schéma d’étude de LyTONEPAL ait été réalisé afin que la population soit la plus exhaustive possible, notre comparaison avec la base PMSI rend compte du caractère inévitablement incomplet de notre base de données.
Concernant l’analyse précise des évènements aigus obstétricaux, celle-ci fera l’objet d’une étude ultérieure par des experts obstétricaux. Les données rapportées ne sont que des
51 chiffres bruts, et l’on connait la coexistence de facteurs obstétricaux à l’origine de l’asphyxie périnatale (38).
Comparativement aux populations de 3 cohortes, les nouveau-nés de LyTONEPAL sont plus jeunes (38.8 SA vs 39.1 à 40.0 SA). Cela tient au fait que les prématurés d’AG < 37 SA ont été inclus dans LyTONEPAL et la cohorte anglaise seulement ; la cohorte anglaise n’incluant que les nouveau-nés ayant bénéficié d’une hypothermie. Il n’y a pas de différences sur les paramètres biométriques de naissance. Les garçons étaient plus représentés dans notre étude et dans les cohortes ayant permis la comparaison. De manière générale, dans la littérature, le sex-ratio retrouve une proportion plus importante de garçons, tant dans les études épidémiologiques (53 à 59 %) que dans les essais cliniques randomisés (50 à 63%), bien que le sexe masculin n’ait été décrit comme un facteur de risque d’EAI (26,34,39–41).
Les pH au cordon des enfants de LyTONEPAL et des autres cohortes étaient tous inférieurs à 7. Le score d’Apgar médian à 5 minutes n’était pas différent de celui des enfants de la cohorte anglaise, et supérieur de seulement 1 point de celui des enfants suisses. Notre population semble de gravité similaire à celles décrites dans la littérature européenne. Il sera intéressant de comparer nos résultats à ceux de la cohorte suédoise, quand ils publieront la suite de leurs résultats.
Au sein de notre cohorte, l’évaluation neurologique initiale a été réalisée à partir de deux classifications différentes : la classification de Sarnat et le score de Thompson. Il existait une divergence entre ses deux scores pour l’évaluation initiale. La classification de Sarnat retrouvait une plus grande proportion d’enfants avec EAI modérée : 59.1% contre 28.1% d’enfants avec un score de Thompson compris entre 10 et 14, et une plus faible proportion d’enfants avec une EAI légère : 10.8% contre 45.1% d’enfant présentant un score de Thompson < 10. La différence était moins marquée pour les EAI sévères : 26.8% avec un
52 score de Thompson > 15 contre 30.1% pour la classification de Sarnat. Le manque de données est une limite à la comparaison de ces scores : seuls 410 enfants avaient un score de Thompson renseigné, contre 712 pour la classification de Sarnat.
Dans la littérature, les seuils du score de Thompson ne bénéficient pas de consensus. Néanmoins, notre population semble de gravité similaire à celles décrites dans d’autres études. Une cohorte néerlandaise retrouve une répartition de gravité similaire avec le score de Sarnat : 12.4% d’EAI légère, 69.1% d’EAI modérée et 18.6% d’EAI sévère et considérait comme EAI un enfant avec un score de Thompson > 7 (42). La cohorte anglaise retrouve une répartition également similaire à la notre pour la classification de Sarnat, mais en utilisant le score de Thompson à des seuils différents : 18% d’EAI légère (Thompson < 6), 51% d’EAI modérée (Thompson 6-12) et 31% d’EAI sévère (Thompson > 12).
Le score clinique de Thompson a été décrit en 1996, et l’on sait qu’il évolue avec le temps pour obtenir un pic de gravité entre J3 et J4 de vie (8). Les seuils retenus pour évaluer les enfants de la cohorte étaient ceux établis par Thompson au pic de gravité de l’expression clinique de l’EAI. Or, les enfants pris en charge actuellement pour une EAI sont souvent sédatés et/ou en hypothermie à J3. Leur évaluation clinique n’est donc pas interprétable à J3. La classification de Sarnat est quant à elle électro-clinique, mais du fait de son ancienneté (1976), elle ne prend pas en compte les caractéristiques de l’EEG d’amplitude. Au vue de ces différents éléments, il paraitrait donc intéressant d’établir de nouveaux scores pronostiques radio-électro-cliniques dans l’encéphalopathie anoxo-ischémique, en prenant en compte les nouveaux outils à notre disposition, tels que l’aEEG et l’IRM cérébrale.
Près de 85% des enfants de la cohorte ont bénéficié d’une hypothermie thérapeutique. Dans la cohorte suisse, 80% des enfants hospitalisés pour EAI en 2011 et 2012 ont bénéficiés d’une HT. Aucune information n’est donnée quant à l’utilisation de l’HT dans la cohorte
53 japonaise et les anglo-saxons n’avaient inclus que les enfants avec HT, comme la plupart des études dans la littérature.
La deuxième partie de ce travail était d’évaluer la prévalence de l’encéphalopathie anoxo- ischémique en vérifiant l’exhaustivité de notre base de données. Il s’agit d’un travail dont l’analyse est encore en cours. Les premiers résultats montrent toutefois une absence d’exhaustivité de la base de données puisque plus de cas d’EAI ont été retrouvés dans le PMSI que dans la base LyTONEPAL. Le caractère incomplet de notre base de données était pourtant inévitable. En effet, l’accord des parents était nécessaire pour l’inclusion des enfants dans la base de données. 50 cas ont été ainsi enregistrés anonymement au registre de non-inclusion. Ces cas ne pouvaient donc pas être appariés à ceux du PMSI. De plus, un centre de niveau 3 a refusé de participer à l’étude.
Actuellement, 401 couples LyTONEPAL / PMSI ont été identifiés. 274 enfants inclus dans LyTONEPAL n’ont pas été identifiés dans la base de données PMSI et 612 enfants du PMSI n’ont pas été encore confirmés comme ayant présenté une EAI modérée ou sévère. Les cas des 274 enfants inclus et non identifiés peuvent s’expliquer par une incohérence de chainage mère-enfant connu, pouvant correspondre jusqu’à 6% des séjours en maternité et une incohérence dans le codage du PMSI (exemple : double codage pour le mode de naissance : césarienne et voie basse), rendant l’appariement des 2 bases de données difficile (43,44).
A ce jour, nous sommes en attente de la réponse des différents centres hospitaliers permettant de confirmer ou infirmer les cas du PMSI comme une EAI modérée ou sévère.
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59 ANNEXES
Annexe 1 : Gross Motor Function Classification System Expanded and Revised