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Oxygénation musculaire périphérique en hypertension artérielle pulmonaire

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Academic year: 2021

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Oxygénation musculaire périphérique en hypertension

artérielle pulmonaire

Mémoire

Anne-Sophie Neyron

Maîtrise en médecine expérimentale

Maître ès sciences (M.Sc)

Québec, Canada

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Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires, conduisant à l’insuffisance cardiaque droite et au décès. Malgré les traitements spécifiques, les patients hypertendus pulmonaires conservent une pauvre qualité de vie et une intolérance à l’effort marquée. Les causes de l’intolérance à l’effort en HTAP sont multiples et demeurent mal définies, encore aujourd’hui. Le présent mémoire a pour but l’exploration des différentes causes de l’intolérance à l’effort en HTAP, notamment l’oxygénation musculaire périphérique. Notre étude a permis de mettre en lumière que l’apport en oxygène au niveau des muscles était diminué en HTAP et que cette diminution pouvait influencer la tolérance à l’effort. Finalement, nous avons réalisé une étude pilote qui a démontré que l’utilisation de la ventilation non-invasive durant l’effort n’avait pas d’impact positif sur l’oxygénation et la perfusion des muscles périphériques ni sur la tolérance à l’effort.

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Table des matières

Résumé ... iii

Table des matières ... v

Liste des tableaux ... vii

Liste des figures ... ix

Abréviations ... xi Remerciements ... xv Avant-propos... xvii Chapitre 1 : Introduction ... 1 Introduction générale ... 3 La circulation pulmonaire ... 3

Les artères pulmonaires ... 3

Les résistances vasculaires pulmonaires ... 4

La pression artérielle pulmonaire ... 5

L’hypertension pulmonaire ... 5

Physiopathologie ... 5

Classification ... 5

L’hypertension artérielle pulmonaire ... 8

Classification ... 8

Physiopathologie ... 9

Signes et symptômes ... 12

Diagnostic ... 12

Traitements ... 14

L’activité physique et l’HTAP ... 15

Chapitre 2 : Physiologie de l’effort et l’HTAP ... 17

Physiologie de l’effort ... 19 La réponse ventilatoire ... 20 La réponse cardiovasculaire ... 20 Le transport de l’oxygène ... 22 Réponse musculaire ... 23 Fatigue musculaire ... 24

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vi Anomalies ventilatoires ... 25 Anomalies cardiovasculaires ... 26 Anomalies musculaires ... 26 Buts et hypothèses ... 28 Objectif général ... 28 Objectifs spécifiques ... 28 Hypothèses ... 28

Chapitre 3: Reduced oxygen supply to peripheral muscles in pulmonary arterial hypertension ... 29

Chapitre 4 : Impact de la ventilation non-invasive à l’effort en hypertension artérielle pulmonaire: une étude pilote ... 55

Conclusion générale et perspectives ... 69

Bibliographie ... 71

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Liste des tableaux

Chapitre 1

Tableau 1: Classification clinique des hypertensions pulmonaires ... 7

Tableau 2: Facteurs de risque de l’HTAP induite par une médication ou une toxine ... 9

Tableau 3: Classification fonctionnelle de l’hypertension pulmonaire ...13

Tableau 4: Caractéristiques des fibres musculaires ...23

Chapitre 2

Table 1: Subject’s characteristics ...50

Table 2: Peripheral muscle characteristics of the study population ...51

Chapitre 3

Tableau 1: Caractéristiques des patients ...62

(8)
(9)

Liste des figures

Chapitre 1

Figure 1: Histologie des différentes couches d’une artère ... 4

Figure 2: Évolution de l’atteinte de la paroi des artères pulmonaires ...10

Figure 3: Schéma de la consommation d’oxygène ...19

Figure 4: Courbe de dissociation de l’oxygène à l’hémoglobine ...23

Chapitre 2

Figure 1: Normoxic variations of TOI, [Mb-HHb], CO and SpO

2

throughout exercise protocol ...52

Figure 2: Hyperoxic variations of TOI, [Mb-HHb], CO and SpO

2

throughout exercise protocol ...53

Figure 3: (A) Relationship between normoxic end-submaximal exercise [Mb-HHb] and (A)

maximal oxygen uptake, and (B) 6 minutes walked test distance. (B) Relationship between

hyperoxic end-submaximal exercise [Mb-HHb], and (A) maximal oxygen uptake, and (B) 6

minutes walked test distance. ...54

Chapitre 3

Figure 1: Devis de l’étude ...60

Figure 2: Comparaison des tests d’endurance VNI et SHAM au niveau du pourcentage de variation

du taux de désoxyhémoglobine au niveau du quadriceps (A) et des muscles respiratoires (B) ...63

Figure 3: Variation du niveau de lactate sanguin en fonction du temps; comparaison entre les tests

d’endurance VNI et SHAM ...63

Figure 4: Comparaison des valeurs de ventilation minute en fin d’effort des tests d’endurance VNI

et SHAM ...64

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Abréviations

5-HTT: 5 Hydroxy Tryptamine Transporter

ALK-1: Activin receptor-Like Kinase 1

ATP: Adénosine triphosphate

BMPR2: Bone morphogenetic protein receptor II

C

(a-v)

O

2

: Différence artério-veineuse en oxygène

DL

CO

: Capacité difusionnelle pulmonaire au monoxyde de carbone

ECG: Électrocardiogramme

FC: Fréquence cardiaque

HADH : Hydroxyacyl-CoA déhydrogénase

HbO

2

: Oxyhémoglobine

HHb: Désoxyhémoglobine

HTAP: Hypertension artérielle pulmonaire

HTAPi: Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique

HTP: Hypertension pulmonaire

MPOC: Maladie pulmonaire obstructive chronique

NO: Monoxyde d’azote

O

2

: Oxygène

PaO

2

: Pression partielle en oxygène

PAP: Pression artérielle pulmonaire

PCO

2

: Pression partielle de gaz carbonique

PFK: Enzyme phosphofructokinase

P

OD

: Pression de l'oreillette droite

P

OG

: Pression moyenne de l’oreillette gauche

Q: Débit cardiaque

Q

p

: Débit cardiaque pulmonaire

RVP: Résistance vasculaire périphérique

SaO

2

: Saturation artérielle de l’hémoglobine en oxygène

TGF‐ß: Transforming growth factor beta

TM6: Test de marche de six minutes

VA/Q: Ratio ventilation alvéolaire/perfusion

VE: Ventilation pulmonaire

VCO

2

: Excrétion de gaz carbonique

VEMS: Volume expiratoire maximum en 1 seconde

VES: Volume d’éjection systolique

VIH: Virus de l'immunodéficience humaine

VO

2

: Consommation d’oxygène

VO

2max:

Consommation maximale d’oxygène

VTD: volume télé-diastolique

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“It always seems impossible until it's

done.”

- Nelson Mandela

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Remerciements

J’aimerais tout d’abord remercier mon directeur de recherche, Docteur Steeve Provencher, pour qui j’ai le plus grand respect. Steeve, merci pour ta patience, ta disponibilité et ton écoute attentive. Tu es un modèle à suivre tant pour ton intelligence et ton professionnalisme que pour tes qualités humaines irréprochables. Je me dois aussi de remercier Vincent Mainguy pour son aide, sa grande générosité et surtout son sens de l’humour. Merci également à Simon Malenfant ainsi qu’à tout le groupe de recherche en hypertension pulmonaire pour leur aide précieuse et leur passion au travail. Merci à Valérie, Fernanda, Marjorie et

Audrey pour leurs judicieux conseils et pour les nombreux fous rires.

Je remercie aussi Thierry Gaudet-Savard d’avoir cru en moi et de m’avoir tout de suite fait confiance. J’ai d’ailleurs passé une année extraordinaire au DESS. Une année qui m’a permis de grandir, d’apprendre et surtout de comprendre.

Je voudrais aussi remercier les patients sans qui rien de cela ne serait possible. Chacun d’eux m’a appris et inspiré. Je leur souhaite de tout cœur d’être un jour guéri.

Merci à mes parents pour leur confiance aveugle, leur soutien et leur amour inconditionnel. Je vous adore. Enfin, merci à Simon, pour son amour, son écoute et sa compréhension. Merci d’être là tous les matins, tu me rends heureuse et comblée.

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Avant-propos

Le présent mémoire a comme objectif général l’étude des mécanismes impliqués dans l’intolérance à l’effort en hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), principalement celui de l’oxygénation des muscles périphériques. En guise d’introduction, un portrait de l’hypertension pulmonaire et de l’HTAP est présenté (Chapitre 1) suivi d’une description de la physiologie à l’effort et des anomalies présentes en HTAP (Chapitre 2).

L’article intitulé: Reduced oxygen supply to peripheral muscles in pulmonary arterial hypertension est présenté au cœur de ce mémoire (Chapitre 3). Pour ce travail, dont je suis premier coauteur avec mon collègue M. Simon Malenfant, j’ai contribué à l’ensemble des étapes nécessaires à l’exécution de ce projet. J’ai entre autre participé aux manipulations, à l’analyse des données et à la rédaction du manuscrit. Ce projet a été effectué en collaboration avec les docteurs Sébastien Bonnet, Vincent Mainguy, François Maltais et Didier Saey ainsi qu’avec l’aide de M. François Potus, Mme Évelyne Leblanc, Mme Sandra Breuils-Bonnet et Mme Ève Tremblay. Enfin, ce projet était réalisé sous la supervision du Dr. Steeve Provencher. Cet article n’a pas été soumis ou publié jusqu’à présent.

J’ai également agi comme co-investigatrice principale d’une étude pilote en compagnie du Dr. Provencher. Cette étude nommée : Impact de la ventilation non-invasive à l'effort en hypertension artérielle pulmonaire est présenté dans ce mémoire (Chapitre 4).

Une revue de la littérature intitulée Signal transduction in the development of pulmonary arterial

hypertension est présentée en annexe. Cette revue, dont je suis premier coauteur avec M. Simon

Malenfant, a récemment été publiée dans le Pulmonary Circulation Journal. Les docteurs Roxane Paulin et Steeve Provencher et les étudiants M. François Potus et Mme Jolyane Meloche ont participé à la révision du manuscrit. Dr. Sébastien Bonnet a supervisé l’ensemble du processus. Cette revue présente les multiples voies de signalisation impliquées dans le développement de l’HTAP en plus des thérapies actuelles et futures.

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Introduction générale

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires, conduisant éventuellement à l’insuffisance cardiaque droite et au décès. Il s’agit d’une maladie grave mais très peu connue de la population. Elle touche entre 20 et 50 personnes par million [1]. Les symptômes de la maladie se traduisent par de la fatigue, de la dyspnée et par une importante intolérance à l’effort. Les traitements spécifiques récents ont considérablement amélioré le pronostic à long terme de l’HTAP. À l’heure actuelle, la survie à trois ans est évaluée à 80%. Toutefois, la majorité des patients conservent une dyspnée importante, une faible capacité à l’effort, ainsi qu’une diminution de leur qualité de vie. De plus, il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pour cette maladie. Sachant que les sujets atteints d’HTAP ont une tolérance à l’effort est fortement diminuée et que leur qualité de vie est médiocre, nous voulions en connaître davantage sur les différentes causes et mécanismes de cette intolérance à l’exercice.

La circulation pulmonaire

La circulation pulmonaire est responsable des échanges gazeux entre le sang et l’air. Un grand débit sanguin pulmonaire permet au sang de répondre aux besoins en oxygène de l’organisme. Lors de la systole, le sang non-oxygéné quitte le ventricule droit par le tronc pulmonaire puis passe dans les artères pulmonaires qui se ramifient en artérioles puis en capillaires pulmonaires. Les nombreux lits capillaires sont situés au niveau des alvéoles pulmonaires. C’est à cette étape que le sang rejette le gaz carbonique et se charge de l’oxygène provenant des poumons. Une fois oxygéné, le sang retourne au cœur en passant par les veinules et les veines pulmonaires [2].

Les artères pulmonaires

Les artères pulmonaires comportent trois tuniques: l’intima, la média et l’adventice (figure 1). L’épaisseur et la constitution des différentes couches varient en fonction de la tâche à accomplir par l’artère. Les parois des artères pulmonaires sont plus minces, plus compressibles et plus extensibles que les artères au niveau systémique [3]. L’adventice est composée de tissu conjonctif. Localisée sur la couche externe de l’artère, celle-ci contient des vaisseaux nourriciers, les vasa vasorum, et joue un rôle dans le soutien de la paroi. La tunique moyenne, la média, est formée quant à elle de cellules musculaires lisses et de fibres élastiques. L’activité des cellules musculaires lisses de la média est gérée par les neurofibres vasomotrices qui assurent, selon le besoin, la vasomotricité de l’artère. Enfin, la tunique interne, l’intima, est composée d’endothélium, une surface très lisse qui sert à réduire le plus possible la friction entre le sang qui circule et la paroi. L’intima est également constitué d’une couche conjonctive sous-endothéliale et d’une membrane basale. Cette couche interne sert aussi à la filtration et au transport de nutriments vers la média et est

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4

impliquée dans la sécrétion de substances participant à la vasodilatation et la vasoconstriction. Parmi ces substances, on retrouve entre autres : le monoxyde d’azote (NO), l’endothéline-1 et la prostacycline. L’endothélium joue également un rôle important dans la production de substances participant à la régulation de la croissance cellulaire, de l’inflammation et de l’homéostasie [4].

Figure 1: Histologie des différentes couches d’une artère

1: intima, 2: média, 3: adventice

Les résistances vasculaires pulmonaires

La petite circulation comparativement à la grande circulation, est un système qui fonctionne à basse pression. Chez une personne saine, la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) est estimée à 14±3 mmHg soit une pression 5 à 7 fois plus faible que la pression artérielle systémique [5][6]. Cette basse pression résulte en un système à faible résistance vasculaire et à grande compliance. Lorsque que le sang parcourt les artères, il fait constamment face à une résistance. Les résistances peuvent être déterminées à l’aide de la loi de Poiseuille.

R= 8 ƞ L / π r4

L’écoulement laminaire sanguin est influencé en majeure partie par le diamètre du vaisseau (r). Les résistances dépendent également de la longueur (L) et de la viscosité du sang (ƞ).

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La pression artérielle pulmonaire

La pression au niveau des artères pulmonaires peut être modélisée à l’aide de l’équation de Ohm modifiée. Selon cette équation, la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) dépend de la pression dans l’oreillette gauche (POG), des résistances vasculaires périphériques (RVP) et du débit sanguin pulmonaire

(Qp)[7]:

PAPm = Qp x RVP + POG

L’augmentation du débit sanguin pulmonaire ou de la pression de l’oreillette gauche sans augmentation des RVP a en général peu d’impact sur l’augmentation de la PAPm puisque les artères peuvent se dilater pour contrer cette augmentation [5]. À l’inverse, une réduction du diamètre des artères résulte en une augmentation des RVP et par le fait même une élévation notable de la PAPm.

L’hypertension pulmonaire

Physiopathologie

Différentes pathologies bien connues telles que l’embolie ou l’œdème pulmonaire sont spécifiques à la petite circulation. L’hypertension pulmonaire (HTP) est également une pathologie propre à cette circulation. Elle est définie par une élévation de la PAPm supérieure à 25 mmHg au repos [7][8][9].

À l'heure actuelle, l’HTP peut être classée en cinq grandes catégories en fonction de la physiopathologie, de l’approche thérapeutique et du traitement envisagé (tableau 1) [10]. Les groupes I, III, IV et V sont caractérisés comme étant des HTP pré-capillaires, c’est-à-dire qu’ils sont associés à une pression normale dans les cavités cardiaques gauche.

Classification

Le groupe 1 regroupe tous les types d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Elles seront développées plus en profondeur tout au long de ce mémoire. La maladie pulmonaire veino-occlusive et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire sont peu communes. Elles font partie du groupe 1’ en raison de leur profil physiopathologique semblable à celui de l’HTAP mais dont le traitement est différent.

Le deuxième groupe rassemble les HTP dues à une cardiopathie gauche. Ce groupe représente la cause la plus fréquente d’HTP soit de 19% à 35% des pathologies. La présence d’HTP chez les patients atteints d’une pathologie du cœur gauche est souvent évocatrice d’un mauvais pronostic [11].

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6

L’HTP due à une pathologie pulmonaire ou une hypoxémie compose le troisième groupe. La principale cause de l’HTP dans cette catégorie est l’hypoxie alvéolaire. Celle-ci est le résultat d’une maladie pulmonaire chronique ou d’une exposition à de hautes altitudes. En général, ce type d’HTP est moins sévère que les groupes précédents mais représente tout de même un facteur pronostique défavorable chez les sujets atteints entre autres de maladie pulmonaire obstructive chronique, de fibrose pulmonaire idiopathique ou de fibrose kystique [12].

La quatrième classe est constituée de l’HTP thromboembolique chronique. Ce type d’HTP est une cause fréquente mais son incidence demeure incertaine. Jusqu’à 4% des patients qui subissent une embolie pulmonaire aiguë développeront une HTP thromboembolique chronique [13][14]. Certains patients peuvent être traités par thromboendartérectomie. Les patients n’étant pas éligibles à cette chirurgie peuvent bénéficier d’un traitement spécifique pour l’HTAP [15].

Enfin, la dernière classe regroupe les HTP qui sont d’origine indéterminée ou qui proviennent d’étiologies multifactorielles. Elles peuvent ainsi être causées par de nombreuses pathologies d’origine hématologique, systémique, métabolique ou encore provenir d’une obstruction tumorale [9].

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Tableau 1 : Classification clinique des hypertensions pulmonaires

Adapté de Simonneau et al. [9] (BMPR2 : bone morphogenic protein receptor II; ALK1: activin-like kinase-1;VIH: virus d’immunodéficience humaine

1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 1.1. Idiopathique

1.2. Familiale

1.2.1 Mutation BMPR2 1.2.2 Mutation ALK1, Endogline 1.2.3 Mutation Inconnue

1.3. Induite par la médication ou des toxines 1.4. Associée 1.4.1. Connectivite 1.4.2. InfectionVIH 1.4.3. Hypertension portale 1.4.4. Cardiopathie congénitale 1.4.5. Schistosomiase

1.4.6. Anémies hémolytiques chroniques 1.5. Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né

--- 1’. Maladie pulmonaire veino-occlusive et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire

2. Hypertension pulmonaire associée à une cardiopathie gauche 2.1. Dysfonction systolique

2.2. Dysfonction diastolique 2.3. Valvulopathie

3. Hypertension pulmonaire associée aux maladies respiratoires et/ou à l’hypoxie 3.1. Maladie pulmonaire obstructive chronique

3.2. Maladie pulmonaire interstitielle

3.3. Autres pathologies pulmonaires restrictives et/ou obstructives 3.4. Syndrome d’apnée du sommeil

3.5. Hypoventilation alvéolaire 3.6. Exposition chronique à l’altitude 3.7. Anomalies du développement

4. Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique

5. Hypertension pulmonaire d’étiologie incertaine ou multifactorielle

5.1. Désordres hématologiques : désordres myéloprolifératifs, splénectomie 5.2. Désordres systémiques : sarcoïdose, histiocytose X, lymphangiomyomatose, neurofibromatose, vasculites

5.3. Désordres métaboliques : glycogènose, maladie de Gaucher, maladie de la thyroide 5.4. Autres : obstruction tumorale, adénopathies, médiastinite fibrosante, insuffisance rénale chronique en dialyse

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L’hypertension artérielle pulmonaire

L’HTAP est caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires. Il s’agit d’une maladie grave touchant entre 20 et 50 personnes par million [15][16]. L’HTAP est définie comme une élévation persistante de la PAPm ≥ 25 mmHg au repos et d’une pression artérielle pulmonaire d’occlusion ≤ 15 mmHg qui témoigne de l’absence d’une anomalie cardiaque gauche [9] L’augmentation de la post-charge du ventricule droit créée par l’élévation des RVP résulte en une augmentation considérable du travail cardiaque droit. Une élévation persistante de la post-charge entraîne à la longue une insuffisance cardiaque droite qui mène éventuellement au décès des patients [17][18][19].

Classification

On regroupe, à l’heure actuelle, l’HTAP en cinq classes distinctes. Elles sont classées en fonction de leur physiopathologie et leur présentation clinique.

Groupe 1.1, l’HTAP idiopatique

L’HTAP dite idiopatique apparait de façon sporadique, sans présence d’un historique familiale ni de facteurs de risque reliés à l’HTAP. L’HTAP idiopatique (HTAPi) regroupe à elle seule 30 à 40% des HTAP [15][16] et a fait l’objet de plusieurs études dans la dernière décennie.

Groupe 1.2, l’HTAP familiale

Environ 10% des HTAP sont d’origine familiale où une mutation génétique dans la voie de signalisation du

Transforming Growth factor-β (TGF-β) est responsable de l’apparition de la maladie. Près de 70% des

HTAP héritables sont dûs à une mutation du gène "Bone morphogenetic protein receptor type 2" (BMPR2). Cette mutation se retrouve également dans près de 25% des HTAP sporadiques sans historique familiale [20][21] Dans certains cas plus rares, des mutations dans le gène "Activin-like kinase-1" (ALK-1) peuvent également être identifiées en HTAP.

Groupe 1.3, l’HTAP induite par un médicament ou une toxine

Une liste de médicaments et de drogues pouvant causer l’HTAP a été mise à jour en 2009. Les différents produits y sont classés en fonction du niveau de preuve établie entre la prise du produit et l’apparition de la maladie [22]. La fenfluramine, un médicament anorexigène très populaire en France dans les années 80-90,

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a d’ailleurs été retiré du marché en raison de la survenue de maladies valvulaires et d’HTAP relié à l’utilisation de ce produit [17].

Tableau 2: Facteurs de risque de l’HTAP induite par une médication ou une toxine

Définitif

Aminorex Fenfluramine Dexfenfluramine Toxic rapeseed oil Benfluorex Dasatinib Possible Cocaïne Phénylpropanolamine Millepertuis perforé Agents chémothérapeutiques Inhibiteurs sélectifs de la sérotonine Pergolide Probable Amphétamines Méthamphétamines L-tryptophane Improbable Contraceptifs oraux Œstrogène Cigarette

Adapté de Montani et al. [22]

Groupe 1.4. HTAP associée à une pathologie

L’HTAP peut être associée à différentes atteintes pathologiques. La plus répandue est celle associée aux connectivites principalement la sclérodermie systémique qui prédomine cette classe de la maladie. En effet, 7 à 12% des patients atteints de sclérodermie souffriront d’HTAP [23]. Il s’agit d’une complication grave qui représente le type d’HTAP ayant le pronostic le plus sombre [8]. Ce pourcentage d’incidence élevée justifie le suivi plus étroit des patients sclérodermiques notamment par échocardiographie. La présence d’HTAP peut aussi provenir de différentes cardiopathies congénitales telles que les shunts gauche-droit susceptibles de mener au développement du syndrome d’Eisenmenger [24][25]. Enfin, l’HTAP peut également être associée à une infection par le VIH [26], à une hypertension portale [27] ou encore à une atteinte parasitaire de type Schistosomiase [28][29].

Physiopathologie

L’HTAP est une pathologie qui touche les petites et moyennes artères pulmonaires. La pathogenèse de l’HTAP débute généralement par la vasoconstriction des artères pulmonaires. Néanmoins, la physiopathologie de cette maladie s’expliquerait principalement par la prolifération cellulaire au niveau de l’intima et de la média. Le remodelage vasculaire ainsi que la présence de thromboses in situ et d’inflammation sont aussi des facteurs qui contribuent à l’augmentation des RVP [30]. Une multitude de facteurs au niveau cellulaire, moléculaire et immunitaire sont impliqués dans le développement de cette maladie, qui reste à ce jour encore largement incomprise [31][32].

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10

D’un point de vue anatomique, certaines lésions sont caractéristiques du phénotype d’HTAP: une hyperplasie et une fibrose intimale; une hypertrophie et une hyperplasie de la média et une prolifération cellulaire au niveau de l’adventice [33][34] (figure 2). Dans les formes plus sévères de la maladie, une accumulation de cellules inflammatoires, de lésions plexiformes et de thromboses in situ peuvent être observée [35][36].

Figure 2 : Évolution de l’atteinte de la paroi des artères pulmonaires

Dysfonctions endothéliales

Les cellules endothéliales jouent un rôle de premier plan dans le maintien de l’homéostasie et du tonus vasculaire. En HTAP, les dysfonctions endothéliales résultent en une diminution d’agents vasodilatateurs et d’une augmentation d’agents vasoconstricteurs [37].

La synthèse de NO, un médiateur exerçant une action vasodilatatrice et antiproliférative par l’action de la voie de signalisation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), est diminuée en HTAP créant ainsi une vasoconstriction des artères pulmonaires. Cette baisse de NO est causée par une diminution de l’expression de la NO synthase endothéliale [38][39].

Une production altérée de prostacycline, un puissant vasodilatateur endogène est également observée. En plus de ses effets vasodilatateurs, cette molécule sert d’inhibiteur de la prolifération cellulaire et diminue l’agrégation plaquettaire. Ainsi, une baisse de prostacycline contribue non seulement à la vasoconstriction des artères mais aussi à l’augmentation de la prolifération des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires [39].

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Il a aussi été démontré que l’endothéline, la thromboxane A2 et la sérotonine sont augmentées en HTAP.

L’excès de ces molécules provoque ainsi une vasoconstriction, une augmentation des résistances vasculaires, une stimulation de l’agrégation plaquettaire et des thromboses in situ. Les taux anormalement élevés de sérotonine peuvent être reliés à la prise d’anorexigènes (aminorex, fenfluramine) [40].

L’inflammation

L’inflammation semble jouer un rôle clé dans le développement de certains types d’HTAP notamment l’HTAP associée au VIH et à la sclérodermie [41][42]. Jusqu’à 40% des patients ont des concentrations plus élevées de molécules pro-inflammatoires. Une augmentation des taux sériques de cytokines, Interleukines-1 et Interleukine-6, une présence accrue d’auto-anticorps circulants, une surexpression de chimiokines ainsi qu’une apparition d’infiltrats inflammatoires (macrophages, lympocytes B et T, cellules dendritiques) dans les lésions plexiformes peuvent être observées. Ainsi, le phénomène inflammatoire présent en HTAP contribue au remodelage des vaisseaux pulmonaires engendrant ainsi une augmentation des RVP [32][43].

Phénotype cancéreux

De plus en plus, les recherches démontrent qu’il existe plusieurs similarités entre l’HTAP et le cancer [44]. En effet, l’hyperprolifération cellulaire, la résistance à l’apoptose, la présence d’inflammation, d’angiogenèse et de mutations normalement caractéristiques d’un phénotype tumoral se retrouvent également en HTAP [45]. De plus, tout comme dans les cas de cancer, une défaillance au niveau du métabolisme énergétique des cellules musculaires lisses stimule de façon accrue la glycolyse au détriment de l’oxydation du glucose [46]. Cette similarité entre le cancer et l’HTAP a permis le développement de thérapie potentielle qui pourrait agir directement au niveau de la prolifération cellulaire [47].

Autres voies de signalisation impliquées

Une multitude d’autres facteurs moléculaires sont impliqués dans le développement de l’HTAP. Ceux-ci sont décrient en profondeur dans la revue de littérature Signal transduction in the development of

pulmonary arterial hypertension publiée dans la revue Pulmonary Circulation et dont je suis co-auteure

principale. Cette revue, présentée en annexe, illustre les nombreuses voies de signalisation impliquées dans la pathobiologie de l’HTAP et discute également de futures avenues thérapeutiques prometteuses [48].

Atteinte cardiaque

En plus des atteintes pulmonaires et vasculaires, l’HTAP implique également une composante cardiaque importante. En effet, une élévation constante des résistances aux niveaux des artères pulmonaires entraîne une élévation chronique de la post-charge du ventricule droit. Le travail du ventricule droit étant augmenté, on constate une dilatation et une hypertrophie des cavités de celui-ci. À la longue, les parois du cœur droit

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12

s’épaississent. Ultimement, dans les stades sévères de la maladie, le cœur devient incapable d’assurer un débit sanguin adéquat, qui se traduit alors par une insuffisance ventriculaire droite [49]. La présence d’une insuffisance cardiaque droite est souvent synonyme d’un pronostic pauvre pour le patient et représente la première cause de mortalité en HTAP [18][50].

Signes et symptômes

La symptomatologie de l’HTAP est totalement non-spécifique ce qui entraîne très souvent des retards dans le diagnostic de la maladie [51]. De ce fait, le diagnostic est posé dans des stades plus sévères de la maladie et la survie des patients est alors compromise. Les premiers symptômes se traduisent généralement par l’apparition d’une fatigue chronique ainsi que la présence d’essoufflement à l’effort. Dans les stades plus avancés de la maladie, le patient peut ressentir en plus d’une fatigue importante, des douleurs au niveau thoracique, des palpitations, des épisodes d’hémoptysie, des lipothymies et même subir des épisodes de syncopes [8][18].

Certains signes relatifs à une insuffisance cardiaque droite peuvent également être identifiés chez les patients les plus sévèrement atteints. On peut notamment observer une distension des veines jugulaires ou un reflux hépato-jugulaire qui démontrent que le cœur droit est incapable de s’ajuster adéquatement aux variations du flux sanguin. L’auscultation cardiaque montre souvent des anomalies telles qu’un bruit de galop (B4), un claquement de B2 au foyer pulmonaire et un souffle systolique témoin d’une régurgitation tricuspidienne. L’auscultation pulmonaire quant-à-elle est généralement normale et ne concorde pas avec la présence de dyspnée [17][52].

Diagnostic

À l’heure actuelle, le diagnostic d’HTAP n’est posé en général que deux à trois ans après l’apparition des premiers symptômes. Subséquemment, 70% des patients se retrouvent dans la classe fonctionnelle III ou IV de l’OMS au moment du diagnostic. Le processus menant au diagnostic de l’HTAP requiert une multitude de tests et d’examens [53].

Tout d’abord, l’électrocardiogramme (ECG) apporte des informations pertinentes mais non spécifiques. L’ECG peut démontrer la présence d’une hypertrophie ventriculaire droite et une déviation axiale droite [51]. Par la suite, dans 90% des HTAP idiopathiques, la radiographie thoracique est anormale. Cet examen permet d’observer une dilatation au niveau de l’artère pulmonaire accompagnée d’une diminution de la vascularisation pulmonaire périphérique. Il permet aussi de déceler la présence de cardiomégalie [51]. Les tests de fonctions respiratoires et de gazométrie artérielle, qui renseignent sur les différentes anomalies d’origine pulmonaire, sont relativement normaux en HTAP. Le volume expiratoire maximal en une seconde

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(VEMS), la capacité pulmonaire totale ainsi que la capacité de diffusion au monoxyde de carbone (DLco) sont normaux ou légèrement diminués. On peut également constater une légère hypoxémie et hypocapnie à l’aide des résultats des gaz sanguins.

L’échocardiographie "Doppler" est un test non-invasif qui permet d’estimer la PAP et de renseigner sur les origines de l’HTP. Une scintigraphie ventilation/perfusion devrait être réalisée d’emblée car elle est la meilleure méthode pour dépister la présence d’HTP thromboembolique chronique [54]. Une multitude d’autres tests ou d’examens peuvent être utile afin de suspecter la présence d’HTAP. Néanmoins, ils ne permettent pas de confirmer le diagnostic [17][55][56].

Le cathétérisme cardiaque droit est indispensable au diagnostic d’HTAP [9][57]. Il est aussi le test utilisé pour effectuer le suivi évolutif des patients. Il s’agit d’une intervention invasive, qui permet à l’aide d’un cathéter de type "Swan-Ganz" de mesurer la PAP, la pression artérielle pulmonaire d'occlusion, la pression de l’oreillette droite, les RVP ainsi que le débit cardiaque par thermodilution. Bien que ce soit un test invasif, le cathétérisme cardiaque droit est considéré comme étant sécuritaire, même pour les patients en stade sévère de la maladie, lorsqu’il est réalisé par une équipe médicale expérimentée [58].

Enfin, les tests à l’effort sont très utiles car ils permettent d’évaluer la sévérité des patients et d’estimer la survie [59][60][61]. Également, l’existence des classes fonctionnelles de l’Organisation Mondiale de la Santé permet de diviser les patients en fonction de la présence et de la gravité de la dyspnée. La classe fonctionnelle reflète les limitations des patients à accomplir leurs activités de la vie quotidienne (AVQ) et leurs activités sportives. Cette classification représente un facteur pronostique important. En effet, les patients en classe fonctionnelle IV présentent un taux de survie très inférieure à ceux des patients en classe fonctionnelle I ou II (tableau 3) [40][62].

Tableau 3 : Classification fonctionnelle de l’hypertension pulmonaire

Classe I

Patients atteints d’hypertension pulmonaire ne présentant pas de limitation à l’effort. Les activités physiques habituelles ne causent pas de dyspnée, de fatigue, de douleur thoracique ou de lipothymies.

Classe II

Patients atteints d’hypertension pulmonaire légèrement limités dans leur activité physique. Ces patients n’ont pas de symptôme au repos. Les activités de la vie quotidienne peuvent induire une dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des sensations de lipothymies.

Classe III

Patients atteints d’hypertension pulmonaire ayant une limitation marquée de l’activité physique. Ces patients n’ont pas de symptôme au repos mais le moindre effort peut induire une dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des sensations de lipothymies.

Classe IV

Patients atteints d’hypertension pulmonaire incapables de réaliser une activité physique sans ressentir de symptômes. Ces patients présentent des signes d’insuffisance cardiaque droite. La dyspnée, la fatigue, des douleurs thoraciques et des étourdissements peuvent être présents même au repos. Les symptômes sont accentués par tout effort physique.

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Traitements

Suite au diagnostic d’HTAP, le patient sera appelé à suivre une série de recommandations. Tout d’abord, comme la grossesse est associée à un risque de mortalité de l’ordre de 50%, les femmes avec HTAP en âge de procréer sont appelées à utiliser une méthode de contraception stricte et efficace [17][63]. Également, il est recommandé aux patients d’éviter les hautes altitudes sans une supplémentation en oxygène. Ils sont aussi encouragés à recevoir annuellement un vaccin contre la grippe pour éviter les complications associées aux infections [17].

Il y a 20 ans, aucun traitement spécifique n’existait pour guérir ou à tout le moins diminuer les symptômes de l’HTAP. Le traitement consistait alors à la prise d’anticoagulants, de diurétiques et en une supplémentation en oxygène [64]. La venue de traitements spécifiques, dans le début des années 2000, a permis d’améliorer le pronostic de l’HTAP. Bien qu’elle ne parvienne pas à guérir la maladie, ces nouvelles médications contribuent à diminuer les symptômes et à améliorer la tolérance à l’effort et la qualité de vie des patients [31]. Il existe présentement trois grandes classes de médicaments spécifiques en HTAP: (1) les dérivés de la prostacycline [65], (2) les antagonistes des récepteurs à l’endothéline-1 [66][67] et 3) les inhibiteurs de la phosphodiestérase du type 5 [39]. Ces thérapies ont comme principal effet d’induire une vasodilatation au niveau des artères pulmonaires [68]. Les bloqueurs de canaux calciques (BCC), qui étaient largement utilisés à l’époque, sont encore utiles pour une minorité de patients (<10%). Par ailleurs, les patients qui répondent positivement aux BCC présentent un pronostic beaucoup plus favorable [69]. Les stratégies thérapeutiques sont dépendantes de la sévérité de la maladie, de l’expérience de l’équipe médicale, des réglementations locales et de la disponibilité de la médication. Lorsqu’il s’agit d’une HTAP sévère, c’est-à-dire de classe fonctionnelle IV, un traitement d’époprosténol (dérivé de la prostacycline) par injection intraveineuse est fortement recommandé [70]. Dans les formes moins sévères, l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs à l’endothéline-1 ou d’un inhibiteur de la phosphodiestérase du type 5 administré par voie orale est conseillée [17].

Lorsqu’un traitement seul n’est pas efficace ou si la condition du patient se détériore, une combinaison thérapeutique peut être envisagée. L’association de médicaments avec différents mécanismes d’action a pour but de potentialiser leurs effets pour ainsi diminuer davantage les symptômes du patient. Néanmoins, à ce jour, il n’existe pas de consensus quant au choix de la combinaison thérapeutique optimale ni sur le moment idéal pour l’entreprendre [71].

Lorsque le patient ne répond à aucun traitement spécifique, la transplantation pulmonaire est alors préconisée. Néanmoins, seulement une minorité de patient peut bénéficier de cette intervention et le temps

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d’attente est évalué à plus de deux ans au Québec. De plus, la transplantation pulmonaire est associée à un risque de mortalité relié à l’infection ou au rejet du transplant [17]. Malgré les bénéfices que peuvent apporter l’intervention, la survie des patients transplantés demeure limitée, elle est évaluée à 50% à 5 ans [72].

Plusieurs études sont en cours afin de développer de nouvelles cibles thérapeutiques qui agiraient directement au niveau de la prolifération cellulaire des vaisseaux pulmonaires [73]. Comme mentionné précédemment, ces traitements potentiels sont discutés plus en profondeur dans l’article de revue de littérature que nous avons publiée dans le journal Pulmonary Circulation [48] (voir annexe).

L’activité physique et l’HTAP

On reconnait de plus en plus les bénéfices de l’activité physique dans nombre de maladies telle que la maladie pulmonaire obstructive chronique [74], l’insuffisance cardiaque [75] et dans différents types de cancer [76]. Il devient donc pertinent de se questionner sur des effets potentiellement bénéfiques de l’exercice en HTAP, une maladie plus rare et multi systémique. Présentement, les lignes directrices en HTP restent vagues quant à la pratique d’activité physique. En effet, un manque d’études et d’essais cliniques sur le sujet limite la diffusion de recommandations précises dû au fait que les risques et les bénéfices de l’exercice demeurent mal définis. L’American College of Cardiology ainsi que l’American Heart Association encouragent tout de même la pratique d’activité physique de type aérobie à faible intensité tel que la marche et suggèrent d’éviter les exercices de haute intensité ainsi que les exercices isométriques afin de limiter le risque de syncope [77].

La première étude sur le sujet a été réalisée en 2006 par Mereles et al. Cette étude portant sur les impacts de l’exercice sur la capacité à l’exercice et la qualité de vie chez des sujets atteints d’HTP sévère a démontré qu’un programme d’exercice pouvait être bénéfique en HTAP [78]. En effet, à la suite d’un programme d’entraînement intensif de 15 semaines, les patients démontraient une augmentation de la distance parcourue au test de marche de six minutes, une amélioration de leur classe fonctionnelle et une augmentation de leur capacité à l’exercice. Néanmoins, aucun changement n’a été observé au niveau des paramètres hémodynamiques centraux.

Une seconde étude de Man et al., contrairement à Mereles, n’a observé aucune amélioration au test de marche de six minutes ni au test maximal sur vélo [79]. Par contre, ils ont noté une augmentation de la force et de l’endurance du quadriceps ainsi qu’une amélioration de la capacité oxydative du muscle sans augmentation de la masse musculaire.

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Récemment, des études avec de plus grandes cohortes de patients ont démontré des résultats similaires à ceux obtenu par Mereles [80]. Ces résultats permettent de démontrer qu’un programme d’entraînement supervisé peut être sécuritaire en HTAP bien que 13.6% des sujets ont présenté des effets indésirables tels que des infections respiratoires, des épisodes de syncopes et de pré-syncopes.

Toutefois, une étude réalisée chez des rats par Handoko et al., illustre des effets totalement opposés entre une groupe de rats en phase stable de la maladie comparativement au groupe en phase progressive [81]. En effet, suite au programme d’exercice de ce dernier groupe, les résultats révélaient une augmentation des RVP, une dégradation de la fonction cardiaque droite, une réduction de la survie et une détérioration de l’endurance. Ainsi, les conclusions de cette étude suggèrent que l’activité physique dans une phase instable de la maladie serait plus délétère que bénéfique et que d’autres études sont nécessaires afin d’établir les risques versus les bénéfices réels de l’activité physique en HTAP.

Enfin, les améliorations de la capacité à l’exercice observées suite à un programme de réadaptation seraient davantage attribuables à l’amélioration de la fonction musculaire périphérique puisque les paramètres hémodynamiques centraux varient très peu [78][79][80]. Ces mêmes constats sont observés dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et en insuffisance cardiaque [82][83].

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Chapitre 2 : Physiologie de l’effort en

HTAP

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Physiologie de l’effort normale

La réponse à l’exercice est un phénomène complexe qui sollicite une interaction entre différents systèmes de l’organisme. En effet, les systèmes respiratoire, cardiovasculaire et musculaire travaillent en synergie afin de fournir l’énergie nécessaire à la réalisation d’un effort [84]. L’utilisation de l’oxygène commence tout d’abord par le système pulmonaire où le transport des gaz dépendra de la ventilation, de la diffusion alvéolo-capillaire et de la fixation de l’oxygène sur l’hémoglobine. Par la suite, le cœur et les vaisseaux serviront à effectuer le transport de l’oxygène vers les capillaires. C’est à ce niveau que le transport sera influencé en grande partie par le débit cardiaque. Enfin, au niveau musculaire, la consommation d’oxygène par la mitochondrie dépendra d’une multitude de facteurs tels que la densité capillaire, la capacité d’extraction de l’oxygène par les muscles, la densité mitochondriale ainsi que l’activité enzymatique au niveau de la mitochondrie [85][86].

Figure 3: Schéma de la consommation d’oxygène

Légende: QCO2, production de dioxyde de carbone; QO2, consommation d’oxygène en périphérie;

Creat.-PO4, créatine phosphate; Pyr, pyruvate; Lac., lactate; VES, volume d’éjection systolique; FC, fréquence

cardiaque; VE, ventilation minute; VA, ventilation alvéolaire; VD, volume d’espace mort anatomique; VT,

volume courant; FR, fréquence respiratoire; VCO2, production de dioxyde de carbone; VO2, consommation

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D’après l’équation de Fick, la consommation d’oxygène (VO2) est égale au produit du débit cardiaque (Q) et

de la différence artério-veineuse en oxygène [C(a-v)O2].

VO2 = Q x C(a-v)O2

Chaque individu possède sa propre tolérance à l’effort. On dit que celle-ci est limitée par le maillon faible, c’est-à-dire le système qui est le moins efficace. La tolérance à l’effort est définie comme étant la capacité du corps à répondre à un exercice. La capacité maximale à l’effort d’un individu peut être déterminée par la consommation maximale d’oxygène (VO2max) atteint lors d’un test d’effort maximal [85]. La tolérance à

l’exercice est influencée par plusieurs déterminants physiologiques [87] dont certains sont modifiables (le système respiratoire, cardiovasculaire et musculaire) tandis que d’autres ne le sont pas (l’âge [88], le sexe [88], la race [89] et l’hérédité [90]).

La réponse ventilatoire normale

La réponse ventilatoire à l’effort est un phénomène complexe. L’action combinée des centres respiratoires, des mécanorécepteurs, des chémorécepteurs et des muscles respiratoires permet d’ajuster adéquatement la ventilation afin de subvenir aux besoins de l’organisme. La ventilation minute, qui est le produit du volume courant et de la fréquence respiratoire, augmente rapidement durant un effort. À l’exercice intense, la ventilation peut atteindre plus de 25 fois la valeur de repos [91]. Cette augmentation suit de façon proportionnelle l’élévation de la consommation d’oxygène et de la production de CO2 jusqu’à l’atteinte du

seuil ventilatoire. Le seuil ventilatoire est le point à partir duquel la ventilation augmentera plus rapidement que la consommation d’oxygène. Le seuil représente également la consommation d’oxygène maximale à laquelle une personne peut faire un effort en utilisant seulement le métabolisme aérobie et en n’accumulant pas de lactate. Les sujets sédentaires ont un seuil ventilatoire plus faible qu’une personne active physiquement [85].

La réponse cardiovasculaire normale

La réponse cardiovasculaire à l’effort est modulée par deux paramètres qui permettent l’augmentation du débit cardiaque : (1) la fréquence cardiaque et (2) le volume d’éjection systolique.

Q = VES x FC

Le débit cardiaque (Q) est défini comme la quantité de sang éjecté par le ventricule en une minute. En l’absence de shunt, le débit du ventricule droit est généralement le même que celui du ventricule gauche. Il est déterminé par le produit du volume d’éjection systolique (VES) et de la fréquence cardiaque (FC). Chez un individu normal, le débit cardiaque de repos se situe entre 4 et 5 litres/min [92]. À l’effort, le débit

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cardiaque augmente linéairement avec l’augmentation de la charge de travail. Celui-ci peut atteindre de quatre à cinq fois sa valeur de repos lors d’un effort maximal [93].

Le VES est dépendant de trois éléments : (1) la charge, (2) la post-charge et, (3) la contractilité. La pré-charge correspond au degré d’étirement du muscle cardiaque. Elle peut être quantifiée à l’aide du volume télédiastolique (VTD) c’est-à-dire le volume de sang contenu dans le ventricule à la fin du remplissage. Plus le VTD augmente, plus les fibres musculaires sont étirées. Selon la loi de Frank Starling, cet étirement permet de générer une plus grande énergie pour la contraction du ventricule et un plus grand volume de sang éjecté. La pré-charge est entre autres influencée par la compliance du ventricule et par le retour veineux. Le retour veineux varie en fonction du volume sanguin circulant, de la résistance et de la compliance des vaisseaux périphériques ainsi que des pressions intra-thoracique et intra-abdominale [2]. La post-charge, quant-à-elle, représente la force que doit vaincre le ventricule pour expulser le sang. Lorsque la post-charge augmente, le VES tend à diminuer et le volume télésystolique s’élève [2]. Enfin, la contractilité représente la force de contraction intrinsèque du muscle cardiaque (inotropisme). Elle est indépendante de l’étirement des fibres musculaires, du VTD et de la post-charge. Lorsque la contractilité augmente, lors d’une activation du système nerveux sympathique par exemple, le VES est augmenté et le volume télésystolique est diminué permettant ainsi une meilleure éjection de sang [4].

Lors d’un effort, le VES augmente rapidement jusqu’à environ 40 à 50% du VO2max, après quoi il plafonne

ou augmente très peu [94]. En effet, en début d’effort, la pré-charge augmente de façon importante grâce au retour veineux engendré par les effets synergiques de la pompe musculaire et à l’activation du système nerveux sympathique. La fréquence cardiaque quant à elle augmente de façon linéaire avec l’élévation de la VO2 et de la charge de travail [95].

En plus d’augmenter à l’effort, le débit sanguin se répartit en fonction des besoins spécifiques. En effet, l’action du système nerveux sympathique et le relâchement des catécholamines permettent une vasoconstriction au niveau des viscères abdominaux ainsi qu’une vasodilatation au niveau des muscles squelettiques en action [84]. On nomme ce phénomène la balance circulatoire. De cette façon, une quantité importante de sang peut être délivrée aux muscles [96]. Lors d’un effort intense, le débit sanguin consacré aux muscles passe de 20% à plus de 85% du débit sanguin [97].

L’élévation progressive et modérée de la pression artérielle à l’effort s’explique principalement par l’augmentation du débit cardiaque et par le phénomène de balance circulatoire. La pression artérielle systolique augmente linéairement avec l’augmentation de la charge de travail tandis que la pression artérielle diastolique n’augmente pas ou diminue légèrement [95].

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22

Le transport de l’oxygène

Le transport de l’oxygène influence de façon importante la capacité à l’exercice des individus. En effet, avant d’atteindre les capillaires musculaires, l’oxygène doit tout d’abord être transporté dans le sang via les artères et les artérioles. L’oxygène peut être transporté sous deux formes : dissout ou combiné à l’hémoglobine. La quantité d’oxygène dissous dans le sang est proportionnelle à la pression partielle de ce même gaz (PaO2) soit 0,3 mL d’O2 par 100 mL de sang lorsque la PaO2 est égale à 100 mmHg. Sachant

que les besoins des tissus peuvent atteindre 3 litres d’O2 par minute, il est évident que l’oxygène dissous

n’arrive pas à lui seul à satisfaire les besoins en oxygène de l’organisme. C’est pourquoi on retrouve de l’hémoglobine dans le sang qui permet d’améliorer de 100 fois le transport de l’oxygène. Cette molécule de haut poids moléculaire est composée de la globine qui est formée de quatre chaînes polypeptidiques. Chaque chaîne est associée à un groupement hème contenant un atome de fer. Chaque molécule d’hémoglobine peut lier jusqu’à quatre molécules d’oxygène. La forme combinée de l’O2 avec l’hémoglobine

se nomme oxyhémoglobine (HbO2). Cette liaison est fortement réversible. On nomme désoxyhémoglobine

(HHb) la molécule d’hémoglobine dissociée de son oxygène [4]. H+ + HbO2 → HHb + O2

L’affinité de l’O2 pour l’hémoglobine est proportionnelle à la quantité d’oxygène déjà attachée à

l’hémoglobine.

La saturation (SaO2) en oxygène représente le pourcentage des sites de liaison qui sont liés à l’oxygène. Il

existe une relation directe mais non linéaire entre la SaO2 et la PaO2. Cette relation est démontrée par la

courbe de dissociation de l’HbO2 (figure 4). Sur cette courbe, il est important de constater que la saturation

augmente rapidement jusqu’à une PaO2 d’environ 50-60 mmHg et que par la suite la courbe tend à s’aplatir.

Ainsi, à des valeurs de PaO2 inférieures à 60 mmHg, un changement minime de celle-ci entraîne une

variation importante de la SaO2. Également, certaines conditions peuvent déplacer la courbe vers la droite

ou vers la gauche. La courbe se déplace entre autres lorsqu’il y a une augmentation de la concentration d’ions H+, de la PCO2 et de la température. Ce déplacement vers la droite correspond à une diminution de

l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène donc un plus grand relargage d’oxygène aux tissus. Cette situation devient avantageuse, par exemple, lors d’un exercice physique où le besoin tissulaire en oxygène est accru. Une augmentation de la concentration du 2,3- diphosphoglycérate, qui survient lors d’une hypoxie chronique, déplace également la courbe vers la droite afin de faciliter la libération d’oxygène [84].

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Figure 4 : Courbe de dissociation de l’oxygène à l’hémoglobine

Réponse musculaire

La réponse à l’effort dépend également de l’efficacité du système musculaire à fournir l’énergie nécessaire. Le muscle squelettique utilise trois systèmes distincts afin de produire de l’énergie provenant de l’adénosine triphosphate (ATP): (1) le système des phosphagènes, (2) la glycolyse et (3) la phosphorylation oxydative [98]. La présence de ces trois systèmes permet d’obtenir de l’énergie rapidement et de façon prolongée [99]. Le muscle squelettique est constitué de plusieurs types de fibres musculaires. La qualité de la contraction dépend du type de fibres qui seront recrutées. Les fibres peuvent être classées en trois types différents : (1) type I, (2) type IIa et (3) type IIx (tableau 4).

Tableau 4 : Caractéristiques des fibres musculaires

Type de fibres musculaires

I

IIa

IIx

Capacité oxydative

Élevée

Modérée

Faible

Capacité glycolytique

Faible

Élevée

Très élevée

Métabolisme

Aérobie

Mixte

Anaérobie

Résistance à la fatigue

Élevée

Modérée

Faible

Densité capillaire

Élevée

Élevée

Faible

Innervation

Lente

Intermédiaire

Rapide

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Les fibres de type I, aussi appelées fibres oxydatives, sont recrutées principalement lors d’effort prolongé mais de plus faible intensité. Pour produire de l’énergie, ce type de fibres utilise le métabolisme aérobie. Les fibres de type I sont beaucoup plus résistantes à la fatigue que les fibres de type II. Elles contiennent une grande quantité de capillaires, de mitochondries et de myoglobine [100].

Les fibres de type IIx, quant à elles, sont recrutées principalement lors de mouvements rapides et puissants. Pour fournir de l’énergie, ce type de fibres n’utilise pas l’oxygène mais plutôt les substrats énergétiques intramusculaires. Or, les réserves intramusculaires sont limitées et s’épuisent rapidement. Ainsi, les fibres de type IIx ou anaérobies se fatiguent beaucoup plus vite que les fibres de type aérobie. Les fibres de type IIa, aussi dites intermédiaires, sont des fibres à contraction rapide et résistante à la fatigue. Elles utilisent les deux voies métaboliques pour produire leur action.

La qualité musculaire et la proportion des différents types de fibres dans chaque muscle est fortement attribuable aux activités de la vie quotidienne, aux activités sportives ou à la présence d’une maladie. Par exemple, un athlète d’endurance verra une conversion progressive des fibres glycolytiques de type IIx vers des fibres oxydatives de type IIa. À l’inverse, un haltérophile, ayant besoin de développer une grande force pour une courte durée verra une augmentation de la taille et de la force des fibres glycolytiques à contraction rapide [101].

Fatigue musculaire

En réponse à un effort, une fatigue musculaire se manifestera. La fatigue musculaire est définie comme étant une incapacité transitoire à maintenir un travail et en une diminution de la performance. La fatigue peut être d’origine centrale ou périphérique. La fatigue centrale provient d’une diminution de la fréquence de décharge des motoneurones et d’une altération au niveau de la transmission de la commande motrice [102]. Plusieurs facteurs tels que la douleur, la faim, la chaleur et la diminution des catécholamines peuvent influencer le niveau de fatigue. Un manque de motivation de la part d’un sujet peut aussi mener à l’apparition de celle-ci [91]. La fatigue périphérique, quant à elle, est plutôt reliée à une accumulation de déchets métaboliques et à une diminution de la qualité de la contraction. Les changements les plus rapportés d’un point de vue métabolique sont la baisse du pH ainsi que l’augmentation de lactate intracellulaire. En plus de nuire à l’efficacité de la contraction, l’acidose métabolique créée par le lactate aura aussi des répercussions au niveau ventilatoire et cardiaque qui contribueront davantage à la perception de fatigue [103][104].

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Physiologie de l’effort en HTAP

La tolérance à l’effort est reconnue comme étant le facteur pronostique le plus puissant en HTAP [61][105]. Elle est intimement reliée avec la classe fonctionnelle et la survie des patients. L’HTAP entraîne des répercussions négatives tant au niveau cardiovasculaire, pulmonaire que musculaire et de cette façon affecte l’ensemble des composantes de la chaîne de transport et d’utilisation de l’oxygène [106]. La tolérance à l’effort des patients est ainsi nettement diminuée. En effet, la capacité à l’exercice des patients HTAP serait en moyenne 50% plus faible que celle d’individus sains du même sexe, du même âge et de même race [107].

Anomalies ventilatoires

L’HTAP entraine des anomalies au niveau ventilatoire à l’effort. En raison du remodelage vasculaire pulmonaire, l’efficacité des échanges gazeux est altérée induisant ainsi des anomalies de ventilation-perfusion [51][108]. En effet, certaines zones ventilées ne sont pas suffisamment perfusées, créant ainsi un espace mort alvéolaire. Les patients atteints d’HTAP doivent alors ventiler davantage d’air qu’une personne saine pour éliminer le CO2 [109]. De plus, les patients avec HTAP présentent fréquemment une

hyperventilation de repos et à l’effort. La présence d’un espace mort alvéolaire accru et d’une hyperventilation peut être observée lors de l’épreuve d’effort par une pente de VE/VCO2 augmentée ainsi

qu’une pression télé-expiratoire en CO2 diminué.

Les patients HTAP préservent généralement des voies aériennes normales bien que certains phénomènes obstructifs ou restrictifs puissent être observés. La capacité de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) est généralement altérée en HTAP [18][110]. La diminution de la DLCO est associée à une réduction du volume sanguin au niveau des capillaires pulmonaires et, en majeur partie, à une détérioration de la capacité de diffusion des membranes pulmonaires [110][111]. Une DLCO diminué en HTAP corrèle bien souvent avec une faible capacité à l’exercice ainsi qu’une classe fonctionnelle plus sévère [112]. À l’heure actuelle, les mécanismes responsables des anomalies au niveau de l’intégrité du système pulmonaire en HTAP sont plus ou moins élucidés. Néanmoins, ils seraient probablement attribuables à la présence de remodelage, de vasoconstriction et d’inflammation [113].

Lors d’un exercice, une diminution progressive de la SaO2 est également observée chez la plupart de

patients atteints d'HTAP modérés à sévères [61][114]. Le débit cardiaque limité à l’effort maximal ainsi que la présence d’anomalies de ventilation-perfusion en seraient les principaux responsables [115].

Des études récentes ont démontrées la présence d’hyperinflation dynamique légère en HTAP [116][117]. Ce phénomène fréquemment observé dans la MPOC, consiste en une diminution progressive de la

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capacité inspiratoire à l’effort entraînant souvent une ventilation superficielle, donc moins efficace, ainsi qu’une augmentation de la charge de travail respiratoire. Les études démontrent également que les patients avec HTAP affichent une faiblesse au niveau des muscles respiratoires pouvant être occasionnée par des anomalies de perfusion ou de fonction mitochondriale [118][119][120]. Cette faiblesse musculaire contribue à augmenter la charge de travail des muscles respiratoires et est susceptible d’augmenter le flux sanguin dirigé vers ceux-ci au détriment des muscles périphériques [121][122].

Anomalies cardiovasculaires

Lors d’un effort physique, la PAPm des sujets avec HTAP augmente de façon importante en réponse à l’augmentation du débit cardiaque. Plus l’HTAP est sévère, plus la PAPm aura tendance à augmenter de façon disproportionnée [7]. La perte d’élasticité, la vasoconstriction et le remodelage vasculaire pulmonaire sont responsables de l’augmentation des RVP à l’effort. Conséquemment, l’élévation chronique de la post-charge du ventricule droit peut engendrer l’apparition de défaillances cardiaques [123]. Ainsi, lors d’un exercice, le cœur d’un patient avec HTAP peut éprouver de la difficulté à augmenter adéquatement le VES et de cette façon l’augmentation du débit cardiaque en sera limitée [124].

Le débit cardiaque altéré peut aussi être expliqué par la présence d’une incompétence chronotrope. En effet, bien que la fréquence cardiaque des patients avec HTAP soit plus élevée que la moyenne au repos, celle-ci ne parvient pas à augmenter suffisamment durant l’effort pour atteindre les valeurs prédites [114][125]. Cette incompétence peut être expliquée par des anomalies au niveau des récepteurs bêta-adrénergique du ventricule droit [126][127]. Ce phénomène est encore une fois délétère à l’augmentation du débit cardiaque. Ainsi, les faibles augmentations du VES et de la FC résultent en une réserve cardiaque appauvrie pouvant être en partie responsable de la faible tolérance à l’effort des patients, particulièrement les patients de stades sévères [19].

Anomalies musculaires

Malgré les nombreuses anomalies énumérées aux niveaux centrales, la fonction hémodynamique corrèle peu avec la tolérance à l’effort en HTAP [128]. Comme mentionné précédemment, les études en réadaptation démontrent des améliorations au niveau de la capacité à l’exercice des patients avec HTAP sans modification de la composante centrale. Ces mêmes études illustrent des améliorations au niveau de la fonction musculaire. Les tests d’efforts réalisés en HTAP révèlent également que le seuil ventilatoire apparait de façon précoce [114]. Ainsi, ces phénomènes laissent croire que l’intolérance à l’effort en HTAP peut être en partie expliquée par des anomalies réversibles de consommation et d’utilisation de l’oxygène par le muscle squelettique.

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Bauer et al. [129] ont été les premiers à illustrer la présence d’anomalies au niveau musculaire périphérique. Ils ont entre autres observé une diminution de la force isométrique au niveau de l’avant-bras. Cette faiblesse corrélait avec la distance parcourue au test de marche de six minutes. Par la suite, Mainguy

et al. [128] ont exploré la présence de dysfonctions musculaires au niveau du membre inférieur en HTAP.

Ils ont tout d’abord noté que la proportion de fibres de type I, les fibres de type oxydatives, était diminuée au niveau du quadriceps. Ils ont aussi noté une diminution de la force maximale volontaire qui corrélait avec la tolérance à l’effort des patients. Enfin, les résultats exposaient des défauts du système oxydatif (diminution de la production et de la régénération d’ATP) au profit du système anaérobie (ratios PFK et HADH augmentés). Ainsi, la fatigue précoce survenant à l’effort en HTAP peut être en partie expliquée par le système musculaire périphérique fortement tributaire du système non-oxydatif. Toutefois, les causes menant aux dysfonctions au niveau du muscle squelettique demeurent hypothétiques. Elles peuvent être reliées au déconditionnement [130], à une suractivation du système nerveux sympathique [131], à une acidose musculaire chronique, à la présence d’inflammation [43] ou encore être associées à des troubles neurohormonaux [123].

Des anomalies microcirculatoires au niveau de la capacité d’extraction en oxygène ou encore de l’apport et de l’utilisation de l’oxygène pourraient aussi contribuer à la faible capacité d’effort des patients hypertendus pulmonaires. Une étude réalisée auprès de 34 patients avec HTAP a démontré une diminution du coefficient d’extraction d’oxygène au niveau du muscle squelettique [132]. Les auteurs apportent comme conclusion que cette diminution de l’extraction était délétère et qu’elle expliquerait la présence de dysfonctions musculaires squelettiques. Toutefois, les résultats des tests à l’effort maximaux réalisés dans le cadre de cette étude montrent que certains patients avec HTAP atteignaient ou même surpassaient les valeurs prédites de débit cardiaque alors que la littérature démontre que le débit cardiaque maximal est altéré dans la population atteinte d’HTAP. Du même coup, ceci peut expliquer les résultats obtenus car un débit cardiaque très augmenté entraînant un travail maximal de l’activité mitochondriale peut résulter physiologiquement en une diminution du coefficient d’extraction [133]. Il devient ainsi difficile d’adhérer aux conclusions de cette étude. Plus récemment, des anomalies microcirculatoires ont été démontrées en HTAP. En effet, une étude pilote a observé une réduction de la saturation musculaire en oxygène au repos au niveau des muscles du pouce [134]. Celle-ci pourrait être le témoin d’anomalies au niveau de l’apport en oxygène. Enfin, une étude réalisée auprès de femmes avec HTAP a démontré qu’au début d’un effort d’intensité élevée, la cinétique de la VO2 était altérée et qu’un défaut d’apport en oxygène au muscle

Figure

Figure 1: Histologie des différentes couches d’une artère
Tableau 2: Facteurs de risque de l’HTAP induite par une médication ou une toxine  Définitif
Figure 2 : Évolution de l’atteinte de la paroi des artères pulmonaires
Figure 3: Schéma de la consommation d’oxygène
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