Traitement médicamenteux du diabète et de ses complications : application au conseil officinal

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Virginie Ravanel

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Virginie Ravanel. Traitement médicamenteux du diabète et de ses complications : application au conseil officinal. Sciences pharmaceutiques. 1995. �dumas-01824293�

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DOMAINE DE LA MERCI - LA TRONCHE

_,.,._ .

ANNEE 1995 N° D'ORDRE :

1-o

~

TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DU DIABETE ET DE SES COMPLICATIONS

APPLICATION AU CONSEIL OFFICINAL

THESE

Présentée

à

l'université Joseph FOURIER - GRENOBLE 1

pour obtenir le grade de :

DOCTEURENPHARMACIB

par

VIRGINIE RAVANEL

Cette thèse sera soutenue publiquement le 23 juin 1995 devant : Professeur J. CALOP, Président du jury

Madame G. LINOLI, Pharmacien Monsieur J.F. VIOLLET, Pharmacien Madame S. FAVRE, Endocrinologue

ANNEE 1995

DOMAINE DE LA MERCI - LA TRONCHE

N° D'ORDRE:

TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DU DIABETE ET DE SES COMPLICATIONS

APPLICATION AU CONSEIL OFFICINAL

THESE

Présentée à l'université Joseph FOURIER - GRENOBLE 1

pour obtenir le grade de :

DOCTEURENPHARMACIB

par

VIRGINIE RAVANEL

Cette thèse sera soutenue publiguement le 26 juin 1995 devant : Professeur J. CALOP, Président du jury

Professeur S. HALIMI, Médecin Monsieur J.F. VIOLLET, Pharmacien Madame S. FAVRE, Médecin

Je tiens

à

adresser mes plus sincères remerciements:

A MON PRESIDENT DE THESE :

Monsieur le professeur

J.

CALOP

Vous m'avez fait l'honneur d'accepter de présider le jury de cette thèse. Veuillez trouver ici l'hommage de ma respectueuse gratitude. Je tiens tout particulièrement

à

vous remercier pour le dynamisme et la motivation que vous insufflez

à

notre profession.

AUX MEMBRES DE MON JURY:

Monsieur J .F, VIO LLET,

qui m'a conseillé et orienté dans l'apprentissage de ma vie professionnelle. Je vous en remercie très sincèrement.

Madame le Docteur S. FAVRE,

qui a su me guider et me conseiller lors de l'élaboration de ce travail. Je vous remercie pour votre disponibilité et vos encouragements qui m'ont été d'une aide très précieuse.

Madame G. LINOLI,

qui a accepté de juger ce travail.

A TOUS CEUX QUI ONT PARTICIPE A LA REALISATION DE CE TRAVAIL:

Monsieur H. BONTEMPS,

pour sa gentillesse et ses conseils.

Monsieur F.

CHAUVELOT,

pour ses schémas informatiques.

A MONSIEUR LE PROFESSEUR S. HALIMI, qui m'a accueilli dans son service hospitalier.

A mes parents,

J'espère qu'ils pourront trouver dans ce travail le pâle reflet de tout ce que je leur dois.

A ma soeur,

A mes grand-mères,

A tous mes amis,

Pour tous les moments de joie qu'ils m'ont apportés.

Pour leur aide et leurs conseils qui m'ont été très précieux.

PLAN

REMERCIEMENTS : PLAN:

INTRODUCTION:

BREFS RAPPELS SUR LE DIABETE :

2 4 11 12

PR.:En'l..:ER.:E P.:4.R.T'l..:E : (.,$8 noyr.Ns TH$R.ÂP$U.T1.QU.:ES

:ou.

D'L.A.:8$T$ :

1. LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS :

1.1. Historique :

1.2.

Structure chimique : 1.3. Mécanisme d'action : 1.3.1. Action pancréatique : 1.3.2. Action extrapancréatique :

1.4.

Pharmacocinétique :

1.5.

Puissance d'action :

1.6.

Effets indésirables :

1.7.

Contre-indications et précautions d'emploi :

1.8.

Interactions médicamenteuses :

L9. Sulfamides hypoglycémiants commercia!isés :

Il. LES BIGUANIDES :

11.1.

Historique :

11.2.

Formule chimique :

11.3.

Mécanisme d'action : 11.3.1. Action : 11.3.2. A l'échelon moléculaire :

11.4.

Pharmacocinétique :

11.5.

Effets indésirables :

11.5.1. Les troubles digestifs :

11.5.2. L'acidose lactique :

11.5.3. Les manifestations cutanées allergiques :

11.5.4. Le risque tératogène :

11.6.

Interactions médicamenteuses: 14 14 14

15

18

20

21 21 22

29

30

30

30

30

32

33

35

11.7. Principaux biguanides commercialisés: Ill. LE TRAITEMENT INSULINIQUE :

111.1.

Historique :

111.2.

Chimie :

111.2.1. Structure : a) L'insuline : b) La proinsuline :

111.2.2. Biosynthèse, transport, métabolisme : a) Biosynthèse :

b) Mode de sécrétion : c) Transport :

d) Métabolisme :

e) Mécanisme contrôlant la sécrétion d'insuline :

111.3.

Effets biologiques de l'insuline :

111.4.

Pharmacocinétique :

111.5.

Effets indésirables : 111.5.1. Hypoglycémie : 111.5.2. Lipodystrophie : 111.5.3. Résistance à l'insuline : 111.5.4. Allergie :

111.6.

Contre-indications et précautions d'emploi :

111.7.

Indications :

111.8.

Interactions médicamenteuses :

111.9.

Schémas insuliniques et insulines commercialisées :

111.9.1. lnsulinosécrétion physiologique :

111.9.2. Classification des insulines selon leur durée d'action : 111.9.3. Principe d'insulinothérapie :

111.9.4. Schémas thérapeutiques: 111.9.5. Insulines commercialisées :

111.1 O.

Perspectives : insulines de nouvelle génération :

111.10.1. Absorption et pharmacocinétique: 111.10 .2. Les différentes solutions proposées :

a) Utilisation de la proinsuline : b) Utilisation d'autres analogues :

Conclusion:

37

38

38

38

41

42

44

47

48 48

49

59

63

f>EU'X'L$M.$ PÂR.'Jt$ 1lÂNS L$ f>'LÂB:E'J:E :

1. MEDICAMENTS DE LA NEPHROPATHIE DIABETIQUE :

Préambule : la néphropathie diabétique : Introduction :

1.1 . Le contrôle glycémique : 1.2. Le contrôle tensionnel :

1.2.1. Diurétiques, B bloquants et sympatholytiques : 1.2.2. Inhibiteurs calciques :

1.2.3. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion :

1.3. Les hypotenseurs protecteurs de la fonction rénale : 1.3.1. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion :

1.3.2. Inhibiteurs calciques :

1.4. Les régimes de restriction protéique : 1.5. Les autres moyens :

Conclusion :

64

65 66

68

Il. LES MEDICAMENTS DE LA RETINOPATHIE DIABETIQUE: 72

1 ntroduction :

11.1. Les objectifs du traitement médical : 72 11.2. Perspectives d'avenir dans le traitement de la rétinopathie diabétique : 73

11.2.1. La glucotoxicité :

11.2.2. L'amélioration du flux circulatoire sanguin : 11.2.3. L'angiogénèse :

!1.3. Surveillance : Conclusion :

Ill. MEDICAMENTS DE L'ARTERIOPATHIE :

Introduction :

111.1. Correction des facteurs de risque : 111.1.1. Tabac : 111.1.2. Hyperglycémie: 111.1.3. Hyperlipoprotéinémies: 111.1.4. Hypertension artérielle : 75 77 77

111.1.5. Ménopause :

111.2. Traitement de l'artériopathie et de ses complications :

111.2.1. Exercice physique : 111.2.2. Vasoactifs :

111.2.3. Traitement à visée hémorrhéologique : 111.2.4. Prostacycline : 111.2.5. Antiagrégants plaquettaires : 111.2.6. Anticoagulants et thrombolytiques : 111.2.7. Hémodilution normovolémique : 111.2.8. Oxygénothérapie hyperbare : 111.2.9. Antalgiques : 111.2.1 O. Antibiotiques : Conclusion :

IV. MEDICAMENTS DE L'HYPERTENSION :

Introduction

IV.1. Traitement :

IV.1.1. Diurétiques: IV.1.2. IEC:

IV.1.3. Inhibiteurs orthosympathiques : IV.1.4. Inhibiteurs calciques :

IV.1.5. Rilménidine et ciclétanine :

IV.2. Effets indésirables :

80

85

86

88 IV.3. Traitement de l'hypertension de l'obèse diabétique ou intolérant au glucose : 89

IV.3.1. Mesures hygiéno-diététiques : IV.3.2. Activité physique :

IV.3.3. Antihypertenseurs métaboliquement neutres, voire bénéfiques :

IV.4. Cas du sujet âgé :

90

Conclusion :

y.

MEDICAMENTS PELA NEUROPATHIE DIABETIQUE: 93

Introduction :

V.1. Médicaments actuellement utilisés : 94

V.1.1. Antidépresseurs:

a) Médicaments utilisés : b) Règles thérapeutiques :

c) Mécanisme d'action de l'effet antalgique : d) Utilisation de la fluvoxamine :

V.1 .2. Anticomitiaux :

a) Anticomitiaux dans la névralgie du trijumeau et dans les autres douleurs neuropa-thiques:

b) Le baclof ène : V.1.3. Opiacés:

V.1.4. Les antalgiques banaux : V.1.5. Autres :

V.1.6. Corticothérapie :

V.2. Produits en cours de développement :

97

V.2.1. Capsaïcine:

V.2.2. Anesthésiques locaux: Conclusion :

VI.

CONTRACEPTION DE LA FEMME DIABETIQUE : 89

Introduction :

Vl.1. Contraception hormonale :

89

Vl.1.1. Estroprogestatifs :

a) Le mécanisme du risque vasculaire est double : b) Perturbations métaboliques:

Vl.1.2. Pïûgestatifs :

a) Norstéroïdes : b) Pregnanes : c) Norpregnanes :

Vl.1.3. Estroprogestatifs ou progestatifs purs par voie parentérale : Vi. i .4. Anaiogues de ia LHRH :

Vl.1.5. NB : antiprogestérone RU 486 :

Vl.2. Contraception non hormonale : 103

Vl.2.1. Dispositifs intra-utérins : Vl.2.2. Spermicides :

Vl.2.3. Préservatifs : Vl.2.4. Diaphragme :

Vl.2.5. Ligature des trompes :

Vl.3. Choix thérapeutique : 105

VII. TRAITEMENT DE LA MENOPAUSE DE LA FEMME DIABETIQUE : 107

Introduction :

Vll.1. Influence du traitement hormonal substitutif sur le métabolisme glucidique : 107

Vll.2. Hormonothérapie substitutive : 108

Vll.3. En pratique : 109

VIII. TRAITEMENT DE LA FEMME ENCEINTE :

Introduction :

Vlll.1. Objectifs glycémiques :

Vlll.2. Diabète gestationnel et diabète pré-gravidique :

Vlll.2.1. Diabète gestationnel : Vlll.2.2. Diabète pré-gravidique :

Vlll.3. Insulinothérapie : Vlll.4. Diététique :

Vlll.5. Surveillance de l'équilibre glycémique :

Conclusion :

IX. SUJET AGE DIABETIQUE :

IX.1. Epidémiologie :

IX.2.1. Spécificité des métabolismes énergétiques : IX.2.2. Spécificité clinique :

a) Les difficultés diagnostiques :

b) Spécificités des complications chez le sujet diabétique : iX.2.3. Spécificité thérapeutique :

IX.3. Quelques erreurs fréquentes

à

éviter : IX.4. Attitudes pratiques :

IX.4.1 . Diététique :

IX.4.2. Exercice physique :

IX.4.3. Les suif amides hypoglycémiants : IX.4.4. Biguanides :

IX.4.5. Insulinothérapie :

IX.4.6. Education des patients diabétiques âgés :

IX.4.7. Quelle autosuNeillance proposer à un diabétique âgé : Conclusion : 110 111 111 112 113 114 115 115 115 120 120

!. FICHES DE RENSEIGNEMENTS : introduction :

1.1. Sulfamides hypoglycémiants :

1.1.1. Fiche pharmacien - médecin : 1.1.2. Fiche patient :

1.2. Biguanides :

1.2.1. Fiche pharmacien - médecin : 1.2.2. Fiche patient :

1.3. Insuline :

1.3.1. Fiche pharmacien - médecin : 1.3.2. Fiche patient :

Conclusion :

Il. COMMENTAIRES D'ORDONNANCES OU CAS CLINIQUES: 11.1. Ordonnance n°1 : 11.2. Ordonnance n°2 : 11.3. Ordonnance n°3 : 11.4. Ordonnance n°4 : 11.5. Ordonnance n°5 : 11.6. Ordonnance n°6 : 11.7. Ordonnance n°7 : 11.8. Ordonnance n°8 : 11.9. Ordonnance n°9 : 11.1

O.

Ordonnance n°10 : 11.11. Ordonnance n°11 : 11.12. Ordonnance n°12 : CONCLUSION GENERALE: BIBLIOGRAPHIE : 124 125 128 131 136 141 146 153 157 165 170 176 181 188 193 202

207

208

INTRODUCTION GENERALE :

Le diabète est une maladie courante qui touche 2

%

de la population générale (1 million de diabétiques non insulinodépendants et 150 000 insulinodépendants). Le traitement du diabétique est à adapter en fonction de l'âge du patient et de l'objectif à atteindre, objectif qui n'est pas le même chez l'adolescent et chez le sujet âgé. La compréhension et la volonté du malade déterminent son équilibre diabétique. C'est là que le pharmacien de par ses connaissances médicamenteuses et générales se situe auprès du patient.

La première partie s'intéressera aux classes thérapeutiques utilisées dans le diabète (quel qu'il soit), la seconde étudiera la thérapeutique des complications et la tïüisième et dernière permettïa de mieux orienter le conseil pharmaceutique par l'étude de quelques cas thérapeutiques.

BREFS RAPPELS SUR LE DIABETE (1. 2) :

Pour qu'il y ait diabète, on considère qu'il faut qu'au moins une des conditions suivantes soit remplie :

- glycémie

à

jeun supérieure

à

1,40 g/I ou 7,8 mmol/I (plasma veineux)

à

2 reprises,

- glycémie 2 h après une charge orale de 75 g de glucose supérieure

à

2,00 g/I ou 12 mmol/I (plasma veineux).

Des glycémies discrètement élevées (1, 15 g/I

à

1 ,40 g/1) ne doivent pas être banalisées, d'autant plus qu'il existe des antécédents familiaux de diabète ou une situation

à

risque comme la grossesse. Ces conditions doivent conduire

à

la réalisation de l'épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) et

à

une surveillance clinique et biologique.

Les sujets qui ont une glycémie inférieure à 1,40 g/I

à

jeun et qui ont une glycémie

à

la deuxième heure de l'HGPO comprise entre 1,40 et 2,00 g/I ne doivent pas être considérés comme strictement normaux ; ils sont dits intolérants au glucose.

Trois grandes classes de diabète ont pu être définies :

- diabète de type 1, - diabète de type 2, - diabètes secondaires.

Le diabète de type 1 :

C'est une maladie auto-immune conduisant progressivement

à

la destruction du potentiel insulinosécréteur. Son terme ultime est l'état de carence insulinique.

Elle concerne des personnes jeunes (âge < 35 ans), non obèses, ayant des antécédents familiaux de diabète de type 1 ou de maiadie auto-immune.

Ce sont des diabétiques qui en l'absence d'insulinothérapie décèderont en quelques heures

à

quelques semaines.

Le diabète de type 2 :

Il caractérise des personnes qui peuvent vivre plusieurs décennies sans insulinothérapie.

Il touche des personnes plus âgées (âge >50 ans) exception faite des diabétiques de type MODY, ayant une hérédité familiale de diabète de type 2 ou des antécédents de diabète gestationnel, souvent en surpoids (80 % des cas) et ne présentant pas d'anticorps anti-îlots de Langerhans ni d'association HLA particulière.

L'hyperglycémie

à

jeun d'un diabète de type 2 s'accompagne de taux d'insuline normaux ou modérément élevés. Cette situation définit l'un des 2 troubles qui caractérisent cette maladie : l'insulinorésistance.

En effet, en regard d'insulinémies normales ou élevées, l'hyperglycémie persiste, ce qui plaide en faveur d'une réduction de l'action de l'insuline sur ses récepteurs naturels. Toutefois en regard d'une hyperglycémie de cette importance, tout individu non diabétique, sécrèterait des quantités beaucoup plus élevées d'insuline mettant ainsi l'accent sur l'autre trouble caractéristique de cette affection : les anomalies de l'insulinosécrétion.

Ce diabète est caractérisé par l'efficacité prolongée des antidiabétiques oraux (ADO) et du régime.

Les diabètes secondaires :

Ils sont plus rares que les précédents mais doivent être impérativement dépistés puisqu'ils imposent la nécessité du traitement et de la surveillance de la maladie causale.

Ils touchent des adultes jeunes (35

à

50 ans), sans antécédents familiaux de diabète ou des individus de plus de 5û ans sans antécéâënts âë surpoiâs.

L'alcoolisme, l'hémochromatose ainsi que d'autres endocrinopathies pourront être source d'hyperglycémie.

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:

1. LES

SULFAM

IDES

HYPOGLYCEM

IANTS

(3

.

4

,

5)

:

1.1.Historigue :

C'est Ruiz qui, en 1932, en Argentine, rapporta pour lapremière fois un effet hypoglycémiant

à

quelques dérivés des sulfamides. Cet effet fut confirmé par Jambon en 1942 puis expérimenté par Loubatières.

Le développement des sulfamides dans cette indication en France date de 1956 avec l'utilisationdu carbutamide et du tolbutamide (3).

1.2. Structure chimigue :

Les sulfamides hypoglycémiants appartiennent chimiquement

à

la famille des sulfonylurées, proches structurellement des antibiotiques sulfonamides et dans une certaine mesure des diurétiques thiazidiques. Ces trois types de médicaments sont en effet substitués en position para par une fonction arylsulfonylurée.

Les sulfamides se répartissent en trois groupes (4) : -Les dérivés du sulfathiazol :-Glybuthiazol,

-G!ybuzo!e, -Glyprothiazol.

R

~

NH -rtîr"R

~ ~

'

"

-

'

"

-Les dérivés de lasulfonylurée :-Carbutamide, -Tolbutamide, -Phenbutamide, -Chlorpropamide, -Métahexamide, -Tolcyclamide, -Tolazamide, -Glibenclamide,

-Gliclazide, -Glibornuride, -Glipizide.

~

S02-NH -CO-NH-R2

-La glymidine sodique:

~

Na

~

Ce sont des acides faibles, solubles en milieu alcalin et précipitant en milieu acide. La teneuren principe actif varie selon leurpouvoir hypoglycémiant ;l'efficacité du sulfamide va en effet dépendre de son affinité de liaison avec le récepteur des cellules B de Langerhans.

1.3. Mécanisme d'action :

Les sulfamides hypoglycémiants ont

à

lafois une action pancréatique et une action extrapancréatique.

i.3.

î

.

ÂCtion pancréatique(4, 6) :

Les sulfamides hypoglycémiants stimulent l'insulinosécrétionpar lescellules B langerhansiennes. En présence de glucose, ils induisent un pic monophasique de sécrétion de l'insuline.Ce pic de sécrétion existe aussi en l'absencede glucose mais ilest plus modeste.

Les effets insulinosécréteurs des aminoacides, du glucagon et d'un repas sont aussi potentialisés ; un traitement par le chlorpropamide augmente fortement l'insulinosécrétioninduitepar laleucine.

Par contre,

à

ladifférence de l'insuline, ils ne stimulent ni labiosynthèse ni la prolifération des cellules B langerhansiennes.

Il est démontré actuellement que la cible des sulfamides hypoglycémiants est un canal ionique qui joue un rôle central dans le fonctionnement de la cellule B pancréatique, le canal potassique sensible

à

l'ATP.

Parmi lescanaux potassiques, certains sont voltage dépendants et d'autres dépendent d'un messager tel l'ioncalcium ou l'ATP. Le canal potassique sensible

à

l'ATP se ferme lorsque laconcentration intracellulaire en ATP augmente et s'ouvre lorsquecelle-ci diminue.

L'insuline contrôle le niveau plasmatique de glucose et

à

l'inverse le niveau plasmatique de glucose sanguin contrôle l'intensitéde lasécrétion d'insuline par la cellule B pancréatique.

En l'absencede glucose, lacellule Best bien polarisée (-70mV

à

-60 mV), elle se comporte comme une cellule non excitable et ne sécrète pas d'insuline. Cette situation est due au fait que lescanaux potassiques sont ouverts (en particulier les canaux ATP dépendants).

Lors d'une perfusion de glucose, la cellule B se dépolarise, entraîne l'apparitiond'une activité électrique spontanée avec des potentiels d'action répétitifs ; lacellule est devenue excitable.

La longueur des trains de potentiels d'action dépend en partie de la concentration en glucose utilisée. Cette activité électrique entraîne la sécrétion d'insuline. Le glucose augmente en fait la production d'ATP et cette augmentation provoque lafermeture des canaux ATP dépendants.

Cette fermeture provoque une dépolarisation qui induit les étapes de la sécrétion d'insuline. Il y a tout d'abord activation des canaux voltage dépendants, puis entrée du calcium nécessaire

à

la sécrétion d'insuline. L'augmentation de calcium intracellulaire active les canaux potassiques calcium dépendants. L'ouverture de ces canaux provoque larepolarisation cellulaire.

Les sulfamides de 2~ sont des inhibiteurspuissants des canaux potassiques ATP dépendants. En bloquant lescanaux potassiques, lessulfonylurées produisent les mêmes effets que le glucose (qui produisait une augmentation d'ATP). La sécrétion d'insuline est aussi modulée par des hormones telles que la somatostatine qui agit sur lescanaux potassiques ATP dépendants après fixation sur un récepteur spécifique et activation d'une protéine G. Il s'agit ici d'une ouverture des canaux potassiques donc d'un effet hyperglycémiant par diminution de la sécrétion d'insuline.

Une autre hormone, lagalanine a un mécanisme voisin. Le canal potassique A TP dépendant est donc lacible : -du glucose,

-des sulfamides,

-des hormones qui inhibentlasécrétion d'insuline. schéma (1):

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,;:i1c:um cans .a ce1iwe.

Remarque 1 :

Les canaux potassiques sensibles aux sulfamides hypoglycémiants sont aussi présents dans le système nerveux central, au niveau de la substance noire, du globus pallidus et de l'hipppocampe. Ces canaux potassiques ont-ils un rôle voisin de ceux de lacelluleB du pancréas?

L'augmentation de la concentration de glucose extracellulaire stimule la sécrétion synaptique de GABA dans lacellule noire comme elle stimulait la sécrétion d'insuline dans lesîlots de Langerhans.

Les sulfamides hypoglycémiants augmentent aussi lasécrétion synaptique de GABA. Or, l'innervation GABAergique de la substance noire a une fonction

antiépileptique essentielle. Le GABA inhibe les neurones dopaminergiques et empèche la propagation des crises épileptiques.

Une hypoglycémie est alors susceptible d'engendrer un état de convulsions. Une diminution de la concentration de glucose dans la substance noire diminuera la sécrétion de GABA et donc la protection contre les états convulsifs et épileptiques.

Un état d'hyperglycémie, au contraire, inhibe l'activité des neurones dopaminergiques ce qui explique les modifications d'activité locomotrice de l'animal rendu diabétique.

L'activité électrique de la région de !'hypothalamus impliquée dans la modulation de l'appétit pour les sucres est peut-être réglée de façon semblable

à

ce qui a été décrit pour les récepteurs de la cellule B du pancréas.

Néanmoins les recherches sur les canaux potassiques se poursuivent ; elles permettront d'affiner cette hypothèse.

Remarque 2:

Il existe au contraire des drogues qui ouvrent les canaux potassiques des cellules B des îlots de Langerhans. C'est le cas du diazoxide, lequel, en ouvrant les canaux potassiques hyperpolarise ces cellules et inhibe ainsi la sécrétion d'insuline normalement induite par le glucose. C'est l'antagoniste exact des sulfamides hypoglycémiants.

D'autres substances nommées "ouvreurs des canaux potassiques" sont utiles dans l'hypertension et comme vasodilatateurs des bronches.

1.3.2. Action extrapancréatlque :

Certaines expérimentations suggèrent que les sulfamides hypoglycémiants inhibent la sécrétion de glucagon, réduisent la libération de glucose par le foie et augmentent la sensibilité à l'insuline des tissus cibles de l'hormone en augmentant le nombre de récepteurs ou par un mécanisme post-récepteur. Néanmoins ces données ne sont pas admises par tous les auteurs.

Les sulfamides hypoglycémiants diffèrent entre eux par leur demi-vie biologique et leurmétabolisme.

Des variations de pharmacocinétique sont observées ; la durée d'action va être reliée directement à ladurée de l'hypoglycémie, au risque d'hyperinsulinisme chronique et probablement être fonction d'un certain degré de sensibilisation aux sulfamides.

Le chlorpropamide, par exemple, est un sulfamide de longuedurée d'action, il est à l'origined'hypoglycémies de longuedurée plus particulièrement en cas d'erreur d'utilisation.

Les sulfamides hypoglycémiants sont rapidement absorbés au niveau du tube digestif. Ils diffusent dans tout le secteur extra-cellulaire et traversent la barrière foeto-place ntai re.

Le taux de fixation protéique se situe entre 90 et 99%.Seule lafraction libre est active et responsable de l'effetbiologique attendu.

Dénom

inat

ion

~

b

io

log

ique

Vo

ie

d

'é

l

im

inat

ion

Carbutamide ou glybu- 45 h rénale (80 %) tamide

Phenbutamide 24 h

Chlorpropamide 35

à

36 h rénale (partiellement)

Métahexamide 24 h rénale (50 %)

Tolbutamide 4à6h rénale (80 %)

Glibenclamide 5h rénale (40 %)

biliaire

métabolisation hépatique

To!azamide 7h

Glibornuride 8h rénale

Gliclazide 10

à

12 h rénale

Glipizide 2,5 à 4 h rénale (64 à 87 %), fécale

Glymidine sodique 3,8 h

La demi-vie biologique que l'oncorrèle à ladurée d'action peut être différente de lademi-vie plasmatique.

La demi-vie biologique va déterminer le nombre de prises quotidiennes ; une seule prise quotidienne pour les sulfamides de longue durée d'action (l'heure de la prise ayant peu d'importance), 2 voire 3 prises quotidiennes pour les sulfamides de plus courte durée d'action.

Certaines interactions médicamenteuses seront liées

à

la voie d'élimination et la métabolisation hépatique. L'élimination fécale concerne la fraction de la dose administrée qui n'a pas été absorbée au niveau du tube digestif ainsi que la fraction éliminée dans la bile sous forme conjuguée et qui n'a pas subi le cycle entérohépatique.

Pour optimiser la correction du pic hyperglycémique post-prandial, la prise d'un sulfamide de courte durée d'action se fera 30

à

45 minutes avant le début du repas (tolbutamide) pour faire coïncider le pic glycémique et le début de l'effet hypog lycé mi ant.

1.5. Puissance d'action (4) :

Les données sur la relation concentration-effet sont peu nombreuses car l'effet hypoglycémiant des sulfamides est facilement mesurable et rapidement ajustable.

La puissance biologique des sulfamides hypoglycémiants est inégale. Les sulfamides de première génération (glybutamide, chlorpropamide, tolbutamide) exercent un effet thérapeutique chez l'homme adulte pour des prises quotidiennes de l'ordre de O, 1 g (chlorpropamide)

à

1 g (tolbutamide). Les sulfamides plus récents, de deuxième génération (glibenclamide, glipizide), sont efficaces pour des doses quotidiennes de l'ordre de 2

à

1 O mg.

La méconnaissance de cette hiérarchie a conduit

à

des hypoglycémies graves, parfois mortelles.

Or les interactions médicamenteuses et les interactions molécules-récepteurs dépendent de la concentration moléculaire ; les agents les moins puissants, le chlorpropamide et le tolbutamide, provoqueraient des effets indésirables plus fréquents.

Choix du sulfamide (9) :

Choix d'un sulfamide d'action rapide (brève) : on l'utilise pour améliorer la libération d'insuline ce qui induit un meilleur contrôle glycémique postprandial.

Choix d'un sulfamide de durée d'action longue : ils sont moins appropriés que les sulfamides d'action brève car ils provoquent plus d'effets indésirables en particulier chez la personne âgée.

Les diabétiques insuffisants rénaux légers sont mieux traités par les sulfamides qui ont une courte durée d'action et une métabolisation hépatique en composés inactifs.

Les sulfamides excrétés directement par le rein ou convertis en métabolites excrétés par le rein sont contre-indiqués chez l'insuffisant rénal.

1.6. Effets indésirables {4) :

- Hypoglycémies : les hypoglycémies induites par les sulfamides sont plus fréquentes et plus graves que celles induites par l'insulinothérapie. Administration inappropriée d'un sulfamide hypoglycémiant très puissant, insuffisance rénale, grand âge du sujet (en particulier si la personne vit seule ou est dénutrie) et prescriptions médicamenteuses surchargées en sont les raisons principales.

- Les autres effets indésirables des sulfamides ne sont pas un problème majeur de la pharmacovigilance. On a pu estimer ceux-ci

à

3,2% pour le tolbutamide et

à

6% pour le chlorpropamide. Ce sont :

- les effets hématologiques : agranulocytose, aplasie médullaire.

- les effets gastrointestinaux : nausées, vomissements, modifications des tests de fonction rénale, hépatite.

- les réactions cutanées : dermatoses, rashs, prurit. - les effets vasomoteurs en présence d'alcool. - l'hvoonatrémie de dilution pour le chlorpropamide.

1.7. Contre-indications et précautions d'emploi (8. 10) :

- Grossesse : les sulfamides hypoglycémiants, étant tératogènes, sont contre-indi-qués pendant la grossesse. La patiente diabétique enceinte doit être traitée par de l'insuline.

- Allaitement : par analogie avec le chlorpropamide, et en raison de leur passage dans le lait maternel, les sulfamides hypoglycémiants sont contre-indiqués pendant

l'allaitement car ils peuvent entraîner des hypoglycémies chez le nourrisson.

- Alimentation, alcool : l'alcool, intrinsèquement hypoglycémiant potentialise l'action des sulfamides hypoglycémiants. De plus, dans l'alcoolisme chronique, il existe un risque d'atteinte hépatique que ne peut compenser l'effet inducteur enzymatique de l'alcool ingéré régulièrement.

- Diabète de type 1, diabète acidocétosique ou cétosique.

- Insuffisants hépatiques : la demi-vie des sulfamides est allongée par l'insuffisance hépatique d'où les risques d'accumulation dans l'organisme et d'hypoglycémie. Une adaptation posologique est nécessaire.

- Insuffisants rénaux : l'insuffisance rénale allonge la demi-vie des sulfamides hypoglycémiants d'où les risques d'accumulation et d'hypoglycémie.

- Personnes âgées : chez le sujet âgé, les surdosages sont fréquents ; il est de plus, particulièrement sensible aux hypoglycémies.

- Antécédents d'allergie aux sulfamides en général.

1.8.

Interactions médicamenteuses (1 O. 11. 12) :

Les interactions médicamenteuses entre sulfamides hypoglycémiants et autres classes thérapeutiques sont nombreuses. Les interactions seront d'abord énumérées puis, les plus significatives sur le plan clinique seront répertoriées dans un tableau récapitulatif.

- Acidifiant urinaire : l'hypoglycémie peut être majorée par augmentation de la bio-disponibilité du chlorpropamide. Avec une urine acide, la clairance métabolique domine l'élimination et la clairance rénale est diminuée. L'utilisation concomitante de chlorpropamide et d'acidifiant urinaire nécessite une diminution des doses de chlorpropamide.

- Alcalinisant urinaire :

risque de précipitation des sulfamides dans le tube rénal

- Alcool : risque majoré d'hypoglycémie. L'alcool prolonge l'activité du glipizide en jouant sur son absorption et son élimination. Il diminue aussi l'absorption du tolbutamide et augmente son métabolisme hépatique.

- Allopurinol

ou

dérivés :

risque d'hypoglycémie par diminution de l'élimination chez

l'insuffisant rénal.

- Anabolisant stéroïdien alkylé en

C17 : l'effet hypoglycémiant des anabolisants

chez le diabétique, combiné à une inhibition du métabolisme des sulfamides hypoglycémiants risque d'entraîner une hypoglycémie. Il faut surveiller la glycémie.

- Anticoagulant oral antivitamine

K : augmentation d'effet par déplacement des

liaisons protéiques du sérum. A déconseiller.

- Antidépresseurs tricycliques ou apparentés :

il a été noté des variations

individuelles importantes de la glycémie lors d'un traitement concomittant avec les · imipramines, la loxapine et l'amoxapine. Surveiller attentivement la glycémie.

- Antifongique dérivé de l'imidazole :

augmentation importante de l'effet par les

dérivés de l'imidazole selon un mécanisme inconnu qui impose une surveillance de la coagulation ou de la glycémie suivant le cas.

- Antihistaminique anti

H1 : risque de thrombocytopénie réversible en particulier en

ce qui concerne le zaditen.

- Antihistaminiques anti

H2 : par inhibition du métabolisme hépatique, les anti H2

peuvent provoquer l'accumulation de sulfamides majorant le risque d'hypoglycémie.

- Antiinflammatoires non stéroïdiens, indométacine ou dérivés, pyrazolés,

salicylés :

les salicylés peuvent augmenter la sécrétion d'insuline. Comme les

prostaglandines participent au mécanisme de régulation de la glycémie, une augmentation du risque d'hypoglycémie peut être constatée. De plus, les AINS étant fortement liés aux protéines,

il

peut exister un risque de déplacement du sulfamide des protéines. Surveiller la glycémie.

- Antithyroïdien de synthèse:

potentialisation de l'effet antithyroïdien.

- Barbiturique, primidone ou dérivés : risque d'accélération du catabolisme des sulfamides hypoglycémiants par induction enzymatique. Surveiller la glycémie.

- B bloquants : les B bloquants peuvent masquer les symptômes de l'hypoglycémie (tous) et augmenter l'effet des sulfamides hypoglycémiants et de l'insuline (pour les non cardiosélectifs). Ceci peut conduire

à

un coma hypoglycémique sans signes annonciateurs. Le mécanisme passe par une inhibition de la réaction catécholami-nergique de l'hypoglycémie.

- B stimulants (salbutamol, terbutaline) : élévation de la glycémie par le B stimulant. Renforcer les surveillances sanguine et urinaire. Passer éventuellement

à

l'insuline.

- Biscoumarol : l'anticoagulant oral ralentit la métabolisation hépatique des sulfamides hypoglycémiants ce qui conduit à une accumulation de ceux-ci.

- Carbamazépine : baisse des taux sériques des sulfamides hypoglycémiants et induction enzymatique possible.

- Chlorpromazine (phénothiazine) : baisse de la libération de l'insuline

à

fortes posologies.

- Chloramphénicol : le chloramphénicol réduit la clairance hépatique des sulfamides hypoglycémiants ce qui conduit à une accumulation des sulfamides.

- Cholestyramine : diminution de l'absorption digestive de nombreux médicaments imposant l'administration de ceux-ci soit 1 h avant soit 4 h après la prise de cho!estyramine. Une augmentation de posologie peut même s'avérer nécessaire. - Clofibrate : l'hypoglycémie peut être majorée. Le mécanisme de l'interaction est inconnu.

- Corticoïdes et tétracosactide : élévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes). Renforcer la surveillance glycémique et urinaire.

- Danazol : le danazol augmente la glycémie et la résistance

à

l'insuline. Si l'association devait être utilisée, une surveillance stricte de la glycémie est

à

envisager.

- Desmopressine :

diminution de l'activité antidiurétique observée avec le

glibenclamide. Adapter les posologies.

- Diazoxide :

antagoniste pharmacologique sur la régulation de la glycémie

(propriété hyperglycémiante propre). Plusieurs mécanismes ont été proposés : interaction par effet du diazoxide sur le flux calcique ou stimulation des récepteurs alpha adrénergiques de la cellule B ou interaction par effet du diazoxide sur la libération des catécholamines. Pour maintenir la glycémie, il faudrait soit diminuer la dose de diazoxide soit augmenter la dose du sulfamide. Association illogique.

- Diurétiques :

acide étacrynique (Edecrine ®). acide tiéniligue, B mimétiques.

diurétiques hypokaliémiants (thiazides). furosémide et apparentés (Lasilix ®. Furosemix ®. Logirene ®) : en raison des propriétés hyperglycémiantes de ce type de produits, diminution de l'effet du sulfamide hypoglycémiant. Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer la sensibilité tissulaire

à

l'insuline, diminuer la sécrétion d'insuline et augmenter la perte en K+ ce qui cause une hyperglycémie.

- Fenfluramine ou dérivés :

ces produits en augmentant la sensibilité à l'insuline

réduisent la glycémie

à

jeun et mobilisent les graisses de réserve. Cette association peut être utile pour obtenir une normoglycémie chez un patient réfractaire aux sulfamides et au régime. Surveiller la glycémie et adapter la posologie.

- Fibrates :

risque de potentialisation de l'action hypoglycémiante par déplacement

des liaisons protéiques, augmentation de la demi-vie et diminution de la résistance à l'insuline.

- Glucagon :

en raison des propriétés hyperglycémiantes de ce type de produit,

diminution de l'effet du sulfamide hypoglycémiant.

- Glucocorticoide, tétracosactide :

en raison des propriétés hyperglycémiantes de

ce type de produit, diminution de l'effet du sulfamide hypoglycémiant.

- Gluthétimide et apparentés :

par induction enzymatique, accélération du

catabolisme hépatique des dérivés métabolisés

à

ce niveau.

antidiabétiques. Surveiller plus particulièrement le patient au début et

à

la fin du traitement par la guanitidine.

- Hormone thyroïdienne : la prise d'hormone thyroïdienne peut déséquilibrer un

traitement antidiabétique par augmentation des besoins en insuline ou en hypo-glycémiant oral.

-IMAO non sélectif : risque d'hypoglycémie majoré. Le mécanisme de l'interaction

est inconnu.

-Inhibiteur de l'enzyme de conversion : l'association peut entraîner

exceptionnel-lement une hypoglycémie. Renforcer la surveillance de celle-ci.

-Insuline : association normalement illogique mais possible dans certains diabètes

instables.

-Méthénamine : dans les urines acides, la méthénamine se dégrade en formol qui

risque de précipiter avec les sulfamides entrainant une éventuelle cristallurie et/ou une lithiase.

- Méthyl dopa : la demi-vie du tolbutamide peut être prolongée. En association, il

faut réduire les doses de tolbutamide si nécessaire.

- Miconazole : augmentation de l'effet hypoglycémiant avec survenue possible de

manifestations hypoglycémiques, voire de coma.

-Octréotide : risque de diminution des taux sériques de ces composés. Surveiller

les taux plasmatiques et adapter la posologie"

-Oestrogène et contraceptif oestroprogestatif : risque de déséquilibre du diabète

pouvant nécessiter une augmentation de la posologie de !'hypoglycémiant. Attention au risque de complications vasculaires plus important en raison du terrain diabétique. - Pentoxifylline: risque d'hypoglycémie.

- Perhexilline : risque accru d'hypoglycémie pouvant aller jusqu'au coma.

protéiques entraîne une augmentation de l'effethypoglycémiant.

-Phénylbutazone : hypoglycémies avec l'acétohexamide (de par son excrétion rénale) et le tolbutamide (par diminution de son excrétion, déplacement du site de fixation aux protéines ou inductionde l'hydroxylationpar le cytochrome P 450).

-Phénytoïne et dérivés :risque d'accélération du catabolisme des sulfamides par induction enzymatique ce qui augmente le taux de glucose sanguin et demande d'augmenter lesdoses de sulfamide. Surveiller laglycémie.

-Probénécide : risque d'hypoglycémie par réduction de la sécrétion tubulaire du sulfamide hypoglycémiant.

-Progestatif et dérivés :effet diabétogène des progestatifs macrodosés. Renforcer lasurveillance glycémique et urinaire.

-Rifampicine : hyperglycémie par diminution de la demi-vie du tolbutamideetdu chlorpropamide par inductiondes enzymes microsomales.

-Sulfamides antiinfectieux : risque accru d'hypoglycémie par inhibition de l'élimination rénale. Les liaisons protéiques et le métabolisme hépatique sont aussi modifiés. Surveiller laglycémie.

-Sulfasalazine : le sulfamide déplace ce produit de ses liaisons protéiques et/ou inhibe son catabolisme entrainant une augmentation de la demi-vie et des taux sériques. Ajuster laposologie.

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pénicillines de leurs liaisons aux protéines plasmatiques et en augmente ainsi la fraction libre active (des hypoglycémies peuvent en résulter). Elle diminue en outre leurélimination urinaire. Risque d'augmentation de l'uricémie.Ajuster laposologie de l'antigoutteuxou diminuer ladose de sulfamide.

Ilfaudra donc particulièrement tenircompte des interactions: -par déplacement de laliaisonaux protéines plasmatiques, •par inhibitionou inductionenzymatique,

-par compétition lorsde l'élimination,

CLASSE TYPE

D'INTERACTION Alcool

B bloquant

Chlorpromazine Baisse de la libération d'insuine.

Corticoïde, Diminution la tolérance au

tétracosactlde glucose.

Danazol Fluconazole

IEC Amélioration de la

toléran-ce au glucose toléran-ce qui dimi-nue les besoins en ADO.

Miconazole

Phénylbutazone, Déplacement des liaisons

AINS, Pyrazolés aux protéines plasmati-ques et/ou diminution de élimination. Progestatifs macrodosés Salbutamol, terbutallne CHLORPROPAMIDE. TOLBUTAMIDE: Acénocoumarol Chloramphénicol Sulfaméthoxazole, sulfafurazole CHLORPROPAMIDE : Desmopressine Salicylés GL!BENCLAMIDE : Desmopresslne TOLBUTAMIDE : Rlfamplclne, Induc-teurs enz mati ues

Déplacement des liaisons protéiques.

Diminution de la clairance héoatiaue.

Déplacement des liaisons protéiques.

Déplacement des liaisons orotéiaues.

RESULTAT PRECAUTIONS D'EMPLOI

Effet antabuse (glipizide, toi- Eviter les médicaments alcoo-butamide, glibenclamide) ; lisés.

augmente la réaction d'hypo-alvcémie.

Masque les symptomes d'hy- A surveiller. poglycémie : palpitation,

ta-chycardie. Les B bloquants non cardiosélectifs augmen-tent l'incidence et la sévérité de l'hvooalvcémie.

Augmente la glycémie. Renforcer la surveillance et adapter la posologie du suifa-mide.

Augmente la glycémie. Renforcer la surveillance et adapter la posologie du suifa-mide.

Effet diabétogène. Surveillance stricte de la gly-cémie.

Augmente le temps de demi- Prévenir du risque d'hypogly-vie du tolbutamide. cémie ; surveiller et adapter la

oosoloaie.

Hypoglycémie. A surveiller.

Hypoglycémie voire coma. C.I.

Hypoglycémie. Utiliser un autre antiinflamma-toire ou adapter la posologie. Effet diabétogène.

Augmente la glycémie. Association à sur.veiller.

Hypoglycémie ou augmenta- Rare. tion de l'effet anticoaqulant.

Hypoglycémie. Surveiller et adapter la posolo-aie.

Hypoglycémies sévères.

Potentialisation de l'effet Adapter la posologie. antidiurétiaue.

Hypoglycémie. A surveiller.

Diminution de l'activité diuré- Adapter les posologies. ti ue.

Diminution de l'efficacité. Surveiller et adapter la poso-logie.

i.9. Sulfamides hypoglycémiants commercialisés (13) : 1- Sulfamides de courte durée d'action :

glipizide : GLIBENESE ®, MINIDIAB ® tolbutamide : DOLIPOL ®

2- Sulfamides de plus longue durée d'action :

glibenclamide : DAONIL ®, HEMIDAONIL ®, MIGLUCAN ®, DAON IL faible® glibornuride : GLUTRIL ®

glicl·azide : DIAMICRON ®

3- Sulfamides de très longue durée d'action : chlorpropamide : DIABINESE ®

Il. LES BIGUANIDES :

11.1. Historigue (3. 8) :

L'action hypoglycémiante de la guanidine fut mise en évidence chez le rat dès 1918. Mais le produit était très toxique. L'association de 2 guanidines avec diverses substitutions aboutit

à

la classe des biguanides dont il n'existe sur le marché français qu'un seul représentant : la metformine.

En effet, dès 1960, peu de temps après la sortie d'un autre dérivé, la phenformine, des accidents graves liés

à

une hyperlactacémie furent décrits. Le risque d'acidose lactique avec cette molécule s'est révélé trop important. En 1977, la phenformine était retirée de la vente aux Etats Unis, les autres pays suivaient peu après. Quelques rares pays commercialisent encore la phenformine et la buformine, un autre dérivé voisin.

11.2. Chimie {3) :

Les biguanides sont des bases fortes. La metformine, de poids moléculaire 129, a la formule suivante :

NH NH

Il Il

f

CH3 '2-NH-C-NH-C -NH2

11.3. Mécanisme d'action :

Du fait de leur multiplicité de points d'impact, le mécanisme d'action des biguanides hypoglycémiants est encore mal expliqué.

Contrairement aux sulfamides, les biguanides ne stimulent pas la sécrétion pancréatique d'insuline ; ils ne sont pas hypoglycémiants chez le sujet non diabétique.

Ils sont considérés comme des substances normoglycémiantes. Utilisés en monothérapie, ils n'entrainent pas d'hypoglycémie sauf en cas de jeûne ou d'association synergique avec un sulfamide hypoglycémiant.

11.3.1. Action (4, 8) :

a) Les biguanides diminuent l'absorption intestinale du glucose. du galactose. et des aminoacides dont le rapport entérocytaire est actif. Cet effet est couplé à un léger effet anorexigène (dû

à

une possible intolérance digestive et/ou

à

une action directe sur les centres de la satiété).

b) Les biguanides diminuent la glyconéogénèse rénale et surtout hépatique et favorisent la glycogénolyse. C'est une composante importante de l'action pharmacologique des biguanides chez le patient diabétique. Cet effet est particulièrement net chez ce dernier où la glycogénèse est accrue. L'inhibition de la gluconéogénèse (qui se fait normalement

à

partir des lactates et des pyruvates) entraîne une hyperlactacémie d'intensité modeste.

c) Les biguanides augmentent la captation du glucose par les tissus périphériques, en particulier dans les tissus adipeux et musculaire. Cette augmentation de la captation est secondaire

à

l'augmentation de la sensibilité cellulaire à l'insuline (la présence de cette dernière est donc indispensable

à

cette action des biguanides, que l'insuline soit d'origine endogène (physiologique) ou exogène (insulinothérapie)). d) Suite

à

un traitement prolongé, les biguanides induisent une diminution du taux sérique de triglycérides et

à

un degré moindre du cholestérol total. Cela rend cette molécule particulièrement intéressante dans les diabètes de type 2 en surpoids. e) La metformine possède en outre une action antithrombotique :

- action normoglycémiante plaquettaire avec diminution de l'adhésivité des plaquettes et de leur sensibilité

à

l'ADP et au collagène.

- action profibrino!ytique. 11.3.2. A l'échelon moléculaire (8) :

La metformine pénètre dans les cellules et se concentre dans les mitochondries et dans leurs membranes phospholipidiques.

Le calcium, comme d'autres ions bivalents est alors déplacé par le radical guanidine, de ses liaisons avec les membranes plasmiques et mitochondriales. Ce déplacement de calcium explique certains effets des biguanides que sont:

- l'augmentation de l'activité biologique sur le foie (étroitement liée aux flux calciques transmembranaires),

- l'inhibition de la pyruvate kinase Ca++ dépendante,

- l'inhibition du cotransport du glucose et des aminoacides

à

travers la muqueuse intestinale.

Le transfert des équivalents réducteurs à travers la membrane mitochondriale est également altéré par les biguanides : ce qui pourrait rendre compte de l'inhibition de la gluconéogénèse.

A fortes doses, contrairement aux expériences sur pancréas isolé, les biguanides n'augmentent pas la sécrétion d'insuline.

Les biguanides, à fortes doses, inhibent la respiration cellulaire et augmentent

donc la lactatémie.

11.4. Pharmacocinétigue (1. 4. 7. 8) :

L'absorption digestive de la metformine est rapide (quelques minutes

à

une heure). La biodisponibilité est de 50

à

70 %. Son absorption est régie par un phénomène saturable.

La metformine réduit l'absorption intestinale du glucose ainsi que de la vitamine 812 et du calcium.

La metformine se concentre dans le foie, les reins et le tractus gastrointestinal. Dans la plasma; elle n'est pas liée aux protéines (au maximum 10

°/o).

Non métabolisée, elle est éliminée par les reins sous forme biologiquement active avec une clairance de l'ordre de 400-450 ml/mn. 85 % de la dose administrée se retrouvent dans les urines dès les premières heures.

Cette importante élimination urinaire et sous forme active explique la nécessité de dispüseï en clinique d'une fonction rénale performante. Dans le cas contraire, on arrive vite

à

une accumulation du produit dans l'organisme avec signes de surdosage et

à

un risque non négligeable d'acidose lactique.

La demi-vie de la metformine est de 2,8 h.

La durée d'action est de 5

à

8 h pour les formes instantanées ; elle est de 8

à

12 h pour les formes retard (2 prises quotidiennes suffisent).

Certaines préparations sont particulières par le véhicule retard (naphtalène pour le Stagid ®) ou par l'association

à

un autre bio-actif (centrophénoxine pour le Glucinan ®).

La concentration plasmatique, dans les heures qui suivent l'ingestion de 2 à 3 g de metformine, est inférieure

à

5 mg/ml lorsque la fonction rénale est normale.

11.5. Effets indésirables (1. 4. 8):

Ils sont beaucoup plus courants que ceux des sulfamides hypoglycémiants. Ils comprennent :

11.5.1.

Des troubles digestifs :

Ils sont bénins et fréquents (5

à

20 %) : douleurs abdominales, anorexie, nausées, vomissements, pyrosis, diarrhée, flatulence.

Ces effets indésirables disparaissent avec la diminution de la posologie. Ils sont réduits en utilisant une posologie progressive et une prise au milieu du repas. La persistance de troubles impose l'arrêt du traitement.

A forte dose, des troubles de malabsorption intestinale apparaissent, touchant particulièrement les vitamines 8 (81 ,82 et acide folique).

Le goût métallique est le seul effet indésirable digestif non bénin ; c'est en général un prémice de l'acidose lactique.

11.5.2. L'acidose lactique :

C'est la complication majeure. Elle est rare et grave. De pronostic sévère (50 % de mortalité), elle était beaucoup plus fréquente avec la phenformine.

L'accumulation de biguanides dans l'organisme fait suite le plus souvent

à

une pïise excessive üU à la suïVenue d'une accumulatiûn paï insuffisance ïénale aiguë

ou chronique.

Des manifestations prodromiques précèdent de plusieurs jours le déclenchement de l'acidose lactique : crampes douloureuses des membres, douleurs thoraciques, parésie musculaire.

Au stade d'acidose lactique confirmée, coma hypothermique, collapsus et anurie accompagnent une acidose métabolique sévère avec hypercétonurie, trou anionique, lactatémie élevée et rapport lactate/pyruvate élevé. La glycémie est souvent basse.

Les principaux facteurs favorisant l'acidose lactique sont : - la posologie excessive ou mal adaptée.

- l'insuffisance rénale, - l'insuffisance respiratoire, - l'atteinte hépatique,

- l'alcoolisme chronique par retentissemnet hépatique, - l'insuffisance cardiaque congestive,

- une affection intercurrente aiguë,

- l'état de dénutrition (personnes âgées) c.a.d tous les cas où il y a diminution de la néoglucogénèse hépatique et surtout création d'un état d'hypoxie tissulaire.

En cas de suspicion d'acidose lactique, il importe d'arrêter immédiatement les biguanides et d'hospitaliser d'urgence le malade.

Le traitement consiste en une alcalinisation massive, une diurèse forcée et une hémodialyse associée à l'administration de glucose et de faibles doses d'insuline.

Du fait des risques encourus, le dosage de la créatinine sérique et plus particulièrement le calcul de la clairance

à

la créatinine, est indispensable avant la prescription et doit être répété tous les 4

à

6 mois, plus souvent si la situation méta-bolique est instable. Il faut se méfier car il existe des faux positifs pour ce dosage.

La prescription de biguanide est dangereuse lorsque la concentration de créatinine sérique est supérieure

à

15 mg/ml (150 µmol/I).

La prise de metformine doit être interrompue avant toute intervention chirurgicale, avant tout examen radiologique avec opacification iodée ou lors de la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques. Une ordonnance "négative" écrite de mise en garde, doit être remise

à

ce sujet

à

risque.

11.5.3. Des manifestations cutanées allergiques : Elles sont rares : prurit, urticaire, rashs cutanés. 11.5.4. Le risque tératogène :

Il se retrouve

à

des doses massives bien supérieures aux doses utilisées. En fait le problème de l'administration de biguanides

à

la femme enceinte ne se pose pas car l'état de grossesse exige le passage immédiat à l'insulinothérapie stricte.

NB : par défaut de documentation, les biguanides sont déconseillés en cas d'allaitement.

11.6. Interactions médicamenteuses ( 4. 7, 8. 1 O. 11. 12. 13) :

La metformine ne se liant pratiquement pas aux protéines plasmatiques, il n'existe pas d'interférences médicamenteuses par déplacement protéique (contrairement

à

ce que l'on observe fréquemment avec les sulfamides).

Etant donné que l'effet pharmacologique principal est un blocage de la néoglucogénèse et que la voie d'élimination principale est urinaire, les interactions majeures des biguanides se manifestent avec l'association aux :

- agents bloquant la gluconéogénèse, qui potentialisent l'effet des biguanides en particulier le risque d'acidose lactique (intoxication alcoolique aiguë ),

- agents induisant une insuffisance rénale organique : aminosides, opacifiants iodés (ils nécessitent l'arrêt du traitement hypoglycémiant 48 h avant l'exploration et sa restauration 2 jours après), etc ...

- et aux agents induisant une insuffisance rénale fonctionnelle : diurétiques (lorsque la créatinémie dépasse 15 mg par litre chez l'homme et 12 mg par litre chez la femme) et autres antihypertenseurs.

Les thérapeutiques diabétogènes (danazol, estrogènes et progestatifs de synthèse macrodosés) et hyperglycémiantes (chlorpromazine

à

fortes doses, glucocorticoïdes, diurétiques thiazidiques,

B

stimulants type salbutamol, notamment en administration intraveineuse) nécessitent le renforcement de l'autosurveillance sanguine et urinaire et obligent

à

augmenter les doses et parfois

à

recourir (du moins temporairement)

à

l'insuline. L'association

à

des sulfamides hypoglycémiants est aussi possible.

CLASSE TYPE RESULTAT PRECAUTION D'INTERACTION D'EMPLOI Acide étacry- Propriété hyperglycé- Hyperglycémie,

nique miante. Une thérapeu- acidose lactique. tique diurétique peut

entraîner l'accumula-tian de biguanides d'où risque d'augmen-tation de sa toxicité.

Alcool Risque majoré d'aci- Eviter la prise de dose lactique lors de boissons alcoolisées l'intoxication alcooli- et de médicaments que aiguë, particuliè- contenant de l'al-rement en cas de : cool.

- jeûne ou dénutrition, - insuffisance hépato-cellulaire.

B mimétique Diminution de l'effet A surveiller. Passer

des biguanides en éventuellement à

raison des propriétés l'insuline. hyperglycémiantes du

produit.

Chlorproma- A fortes doses, aug- Renforcer la

surveil-zine mentation de la glycé- lance urinaire et

mie. sanguine. Adapter

éventuellement la posologie de l'anti-diabétique pendant le traitement par neuroleptique.

Corticoïdes Elévation de la glycé- Renforcer la surveil-mie avec parfois cé- lance urinaire et tose (diminution de la sanguine. Adapter tolérance aux glucides éventuellement la par les corticoïdes). posologie de

l'anti-diabétique pendant le traitement par

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son arrêt.

Danazol Effet diabétogène Il augmente aussi la Surveillance stricte propre. résistance

à

l'insuline. de la glycémie si

l'association est nécessaire.

Diazoxide Antagonisme pharma- Association illogique cologique de par son Si l'association ne action hyperglycé- peut être évitée,

ren-mi ante. forcer les

surveillan-ces urinaire et san-guine ; adapter le traitement par bigua-nides

Diurétiques Une thérapeutique Acidose lactique dé- Ne pas utiliser la hypokalié- diurétique trop impor- clenchée par l'éven- metformine lorsque miants tante peut entraîner tuelle insuffisance la créatinémie

dé-une accumulation de rénale en particulier passe 15 mg/I (135 biguanides d'où risque avec les diurétiques µmoles/I ) chez d'augmentation de la de l'anse. l'homme, et 12 mg/I toxicité. D'autre part (11 O µmoles/I ) chez

les diurétiques possè- la femme.

dent de propriétés hyperglycémiantes.

IEC Réduction de l'effet Renforcer la

antihypertenseur par surveillance.

inhibition des prosta-glandines impliquées dans l'excrétion réna-le du sodium.

Octréotide Risque de diminution Adapter la posologie des taux sériques.

Produits de Accumulation de bi- Acidose lactique Le traitement par contraste guanide provoquée metformine doit être

iodés par l'insuffisance suspendu 48 havant

rénale fonctionnelle l'exploration, pour n' créée par les produits être restauré que 2

de contraste. jours après l'examen

radiologique. Progestatifs Effet diabétogène des Renforcer les sur-ou dérivés progestatifs macro- veillances sanguine

dosés. et urinaire. Adapter

éventuellement la posologie du

biguanide.

11.7. Principaux biguanides commercialisés (7):

Le traitement est instauré

à

doses progressives et se prend au cours ou en fin de repas.

D.C.I NOM COMMERCIAL POSOLOGIES

Metformine ou GLUCOPHAGE®, 1 cpr matin et soir voire

diméthylbiguanide 3 cpr en 3 prises/jour

" GLUCINAN®, 2

à

3 cpr /jour en 2

à

3 prises (max 6 cor) " ST AG ID® 1 matin, midi et soir

" GLUCOPHAGE 1 matin et soir

Ill. LE TRAITEMENT INSULINIQUE :

111.1. Historique (3) :

L'insuline est l'hormone

à

action hypoglycémiante sécrétée par le pancréas. Sa présence est suspectée dès la fin du siècle dernier.

La sécrétion d'un principe antidiabétique par le pancréas est établie vers 1916. Mais c'est

à

Banting et Best. qu'en 1922, on doit le travail décisif aboutissant

à

la découverte de l'insuline. Cette date est un tournant décisif pour le traitement du diabète insulinodépendant jusqu'à lors irrémédiablement mortel. En 1926 l'insuline est purifiée par Abel.

Sa structure est élucidée par Sanger en 1944-45.

Entre 1963-65, sa synthèse est réalisée par 3 équipes travaillant indépendamment : Katsoyanis aux Etats Unis (1964), Niu Du Wang en Chine (1964) et, Zahn et Maienhofer en Allemagne (1963-65).

En 1967, Steiner et Oyer établissent l'existence d'une proinsuline qui après hydrolyse, donne naissance à l'insuline elle-même et au peptide C (connective peptide), existence prophétiquement suspectée par Schafer en 1916 dans son traité "the Endocrine organs".

111.2.

Chimie (3. 4) :

111.2.1. Structure : a) Insuline :

Elle est composée de 2 chaînes peptidiques : - une chaîne A de 21 acides aminés et

- une chaîne B de 30 acides aminés

réunies par 2 ponts disulfures entre les chaînes A et B et un pont disulfure entre les acides aminés 6 et 11 de la chaîne

A.

Bien que moins fragile que d'autres hormones peptidiques, l'insuline est sensible aux protéases et la présence de ponts disulfures en accroît la fragilité en milieu alcalin.

Les rapports structure-activité biologique doivent être considérés en fonction de la configuration tridimentionnelle de la molécule.

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Les analyses par rayons X ont montré que la chaîne A était constituée de 2 alpha-hélices unies par un polypeptide linéaire. La chaîne B comporte une alpha -hélice centrale prolongée par 2 chaînons latéraux.

La chaîne A repose dans la cavité ménagée au centre de la chaîne B. Les bras latérauxde celle-ci entourent lachaîne A qui n'apparaît que sur une seule face de lamolécule complète. Le monomère revêt grossièrement une forme triangulaire.

A concentration élevée apparaissent des dimères et héxamères. b) Proinsuline :

Elle est formée du peptide C qui comprend 33 acides aminés (A.A) unis respectivement par I' A.A 30 de lachaîne B et l'A.A1 de lachaîneA.

a) Biosynthèse :

Les îlots de Langerhans sécrètent l'insuline

à

partir d'un gène situé sur le chromosome 11. L'ARN, issu de l'ADN, permet au niveau des ribosomes la synthèse des divers acides aminés

à

l'origine de la molécule d'insuline.

La cellule 13 fabrique

à

partir de la Préproinsuline la Proinsuline. La Proinsuline est coupée en insuline et en un C peptide dans l'appareil de Golgi.

L'insuline est sécrétée dans le sang par un mécanisme d'exocytose. b) Mode de sécrétion :

La sécrétion d'insuline se fait selon 2 modes :

- un mode continu qui détermine un taux basal d'insuline contrôlé par des substrats énergétiques circulants, le système neurovégétatif et le système hormonal ambiant. - un mode discontinu biphasique en réponse

à

un stimulus constitué tout d'abord d'un pic précose d'insuline stoquée puis d'un second pic d'insuline néosynthétisée (en 30

à

50 min).

Le traitement insulinique va viser

à

mimer la sécrétion physiologique. c) Transport :

Le transport de l'insuline s'effectue sous 2 formes, une forme liée aux globulines et une forme libre. La demi-vie de l'insuline est très courte, 4

à

5 min, mais l'effet maximum n'est atteint qu'en 2

à

4 h. Cette différence est due

à

la capacité de liaison des différents tissus, au niveau desquels l'insuline exerce son action.

La demi-vie du peptide C est plus longue, 1 O

à

12 minutes. d) Métabolisme de l'insuline :

La majorité des tissus ont la propriété de détruire l'insuline, soit par réduction des ponts disulfures, en présence de la glutathion-insuline-transhydrogénase, ou par hydrolyse des liaisons peptidiques.

C'est le foie qui est l'organe le plus actif, assuïant

à

lui seul la biotransformation de 20

à

50

%

de l'insuline circulante.

Ceci s'explique par le passage de la totalité de l'insuline sécrétée par le pancréas dans la veine porte et par le phénomène de premier passage hépatique qui en résulte.